再生障礙性貧血治療前的注意事項(xiàng)

1、再生障礙性貧血治療前的注意事項(xiàng)（一）治療再障應(yīng)視為內(nèi)科急癥，尤其是重型再障，必須立即采取積極的治療措施。造血干細(xì)胞移植和應(yīng)用免疫抑制劑是治療重型再障的兩種有明確療效的治療方法，應(yīng)盡早采用。臨床常見由于醫(yī)師和患者對采用上述兩種措施的猶豫不決而喪失最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者合并嚴(yán)重感染，危及生命。此外，一些輕型再障患者可在病程中逐漸轉(zhuǎn)成重型，因而對于初次發(fā)病的輕型再障要進(jìn)行隨診觀察，輸血和血小板時(shí)要注意去除白細(xì)胞，以減少將來采用造血干細(xì)胞移植時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)。治療方法選擇見圖1.（1）出血：出血是再障最常見并發(fā)癥，嚴(yán)重臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血?？晌＜吧?。再障患者出血除血小板減少是其主要因素外

2、，尚需考慮其他因素，如感染可誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，貧血過重、組織缺氧和酸中毒可致微循環(huán)障礙影響凝血機(jī)制，以及患者本身合并血管病變，如動(dòng)脈硬化等。在重度貧血合并出血患者，糾正貧血?？墒钩鲅獪p輕。預(yù)防性輸注血小板一直有爭議，有人認(rèn)為并不能減少嚴(yán)重出血危險(xiǎn)和提高患者生存期。臨床一直將血小板計(jì)數(shù)<20×109/L作為輸注血小板的指征。最近臨床試驗(yàn)提出新的輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)：血小板<5×109/L，無出血傾向患者。血小板（610）×109/L伴少量出血者。血小板（1120）×109/L有凝血機(jī)制異常者。血小板20×109/L有明顯出血或需要手術(shù)者

3、可相應(yīng)輸注血小板。致命性和嚴(yán)重出血很少發(fā)生在血小板>10×109/L的患者。最近一急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）患者輸注血小板的標(biāo)準(zhǔn)研究報(bào)道，提出選擇血小板計(jì)數(shù)10×109/L或20×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，其嚴(yán)重出血危險(xiǎn)無區(qū)別，但降低至10×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，可減少20%的血小板輸注。再障患者預(yù)防性輸注血小板界限定在5×109/L是適宜的。血小板輸注的主要問題是受者發(fā)生同種異體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生對HLA-A和HLA-B型抗原抗體，常在輸注40單位以上不同供者的血小板后，產(chǎn)生同種異體抗體。選擇HLA配型匹配的供者血小板或采用單

4、一供者血小板可預(yù)防和延緩血小板抗體產(chǎn)生。此外，輸注血小板時(shí)用白細(xì)胞濾器和用射線照射亦可減少血小板抗體的產(chǎn)生。（2）貧血：貧血應(yīng)予積極糾正。患者能適應(yīng)一般日常生活體力活動(dòng)而無貧血癥狀，其血紅蛋白至少要>70g/L，合并心血管疾病患者其血紅蛋白則需維持90g/L以上。輸血是糾正貧血的有效方法，其缺陷是可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)而使將來骨髓移植后發(fā)生移植物抗宿主病的危險(xiǎn)增加，常見于接受10單位以上紅細(xì)胞輸注者。因而及早測定患者和供者組織相容抗原類型，決定是否采用骨髓移植方法治療的患者尤為重要。老年再障患者不應(yīng)限制輸血，因?yàn)榇祟惢颊呙庖咭种苿┲委熓鞘走x方案。（3）感染：感染是再障常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。感染的

5、嚴(yán)重性和死亡率取決于中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間和程度。在一項(xiàng)白血病的經(jīng)典研究報(bào)告中，統(tǒng)計(jì)表明粒細(xì)胞>1.5×109/L時(shí)，僅9%10%患者證明有感染；粒細(xì)胞為（0.51）×109/L，有20%發(fā)生感染；粒細(xì)胞<0.5×109/L時(shí)，36%發(fā)生感染；粒細(xì)胞<0.1×109/L時(shí)，53%合并嚴(yán)重感染并有較高死亡率。因而，當(dāng)再障患者在粒細(xì)胞<0.2×109/L，習(xí)慣稱之為非常嚴(yán)重再障，感染幾乎不可避免。合并感染的處理原則：當(dāng)中粒細(xì)胞絕對值<0.5×109/L，臨床疑有感染，立刻靜滴廣譜抗生素，在血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后再根據(jù)

6、細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、新的癥狀和體征及臨床進(jìn)展情況做調(diào)整。但是，發(fā)熱患者僅有20%存在菌血癥，而菌血癥患者中僅有40%可培養(yǎng)出細(xì)菌或有局部體征，因而對于再障發(fā)熱患者過早停用抗生素是危險(xiǎn)的，感染易復(fù)發(fā)。當(dāng)用廣譜抗生素后3天患者仍發(fā)熱，尤其是對于第2次發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)考慮可能已合并真菌感染。常見為念珠菌和曲菌感染，應(yīng)及早用氟康唑或兩性霉素B，可減低感染死亡率。輸注粒細(xì)胞：除費(fèi)用較高外，白細(xì)胞輸注本身有一定危險(xiǎn)，如可引起嚴(yán)重發(fā)熱、肺毛細(xì)血管綜合征，增加感染危險(xiǎn)及引起自身免疫反應(yīng)，因而很多人不主張應(yīng)用。然而最近多元分析的報(bào)告顯示對抗生素?zé)o效的感染患者，且骨髓功能經(jīng)治療后無恢復(fù)跡象，如能至少輸入（23）

7、15;1010的白細(xì)胞，并有與患者組織相容性抗原匹配的供者，輸注白細(xì)胞有益。個(gè)別病例報(bào)告致命性真菌感染患者輸注大量粒細(xì)胞可挽救病人生命，但尚需臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。G-CSF和莫拉司亭（GM-CSF）：由于骨髓功能受抑，其療效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明顯提高其外周血粒細(xì)胞的采集量，無疑將能提高輸注的療效。預(yù)防感染：注意環(huán)境和患者個(gè)人衛(wèi)生可在一定程度上預(yù)防和減輕感染，包括：A.病房環(huán)境徹底消毒；B.醫(yī)務(wù)人員注意無菌操作；C.以靜脈血替代針采指血和耳血；D.檢查治療病人時(shí)避免交叉感染；E.患者保持口腔和牙齒、肛門和會陰清潔；F.服用腸道不吸收的抗生素；G.避免食用未經(jīng)煮熟食

8、物。2.分型治療：再障治療首先要確定分型。慢性再障（CAA）一般用補(bǔ)腎中藥、雄激素等治療即可，而急性再障（SAA）及慢性重型再障（SAA）則需采用骨髓移植（BMT）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG）、環(huán)孢素（環(huán)孢素A）等方法方能奏效。（1）早期治療：大量資料表明，慢性再障治療前病程短者療效較好，治療前病程>2年者，有效率為57.9%；<2年者為74%；<半年者高達(dá)90%.三者間有顯著差異，說明早期治療是提高再障療效的關(guān)鍵。（2）堅(jiān)持治療：有兩層含義：治療方案確定后應(yīng)堅(jiān)持治療半年以上，切忌療程不足而頻頻換藥；作者觀察到一組（20例）久治不愈的慢性再障，經(jīng)刺激

9、造血藥物序貫治療510年，均取得療效。（3）維持治療：文獻(xiàn)報(bào)道雄激素治療有效的病例停藥后的近期復(fù)發(fā)率高達(dá)20%以上。作者觀察24例慢性再障用司坦唑（康力龍）維持治療2年后僅1例復(fù)發(fā)，可見維持治療對降低再障復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期療效有重要意義。（4）聯(lián)合治療：無論慢性再障或重型再障，聯(lián)合治療均比單一用藥好，如司坦唑（康力龍）加一葉萩堿治療慢性再障的有效率為79.8%，明顯高于兩者單用的療效（分別為59.5%及47.1%）。最近作者觀察到抗淋巴細(xì)胞球蛋白/環(huán)孢素+雄激素+造血生長因子（紅細(xì)胞生成素及莫拉司亭）治療重型再障的有效率明顯高于單用抗淋巴細(xì)胞球蛋白/環(huán)孢素的療效。3.造血干細(xì)胞移植 骨髓移植，自

10、從用單卵雙胎子骨髓移植治愈了再障患者后，骨髓移植治療再障已成為國內(nèi)外移植中心的一個(gè)重要研究課題，已有大量的研究結(jié)果報(bào)告。近年來用細(xì)胞因子動(dòng)員后采集外周血干細(xì)胞移植代替骨髓移植的報(bào)告逐漸增多，有取代骨髓移植趨勢。（1）HLA匹配異基因骨髓移植：國際再障研究小組報(bào)告，重型再障早期移植其真實(shí)生存者>60%，而接受雄激素和輸血的對照組只有20%.近年來，由于骨髓移植技術(shù)日益成熟，包括：預(yù)處理方案改進(jìn)、降低移植中早期死亡率、輸血支持治療及抗生素應(yīng)用的改進(jìn)，CsA預(yù)防GVHD等，骨髓移植療效明顯提高。據(jù)國際骨髓移植中心注冊資料，5年生存率已從19761980年的48%提高至19881992年的66%

11、.西雅圖移植中心報(bào)道5年生存率89%，巴爾的摩移植中心報(bào)道79%，歐洲骨髓移植組報(bào)道19901994年其患者35年生存率為72%，上述報(bào)道之間差異不太明顯，差別可能與病人選擇、預(yù)處理方案及移植技術(shù)有關(guān)。預(yù)后最好組，即年輕、移植前未輸或很少輸血和血小板、無感染的移植患者，生存率可達(dá)80%90%.移植排斥是異基因骨髓移植治療再障的主要并發(fā)癥，也是主要致死原因。其發(fā)生與再障的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在未接受適宜準(zhǔn)備的異基因骨髓移植中，移植失敗率很高，移植排斥達(dá)10%.其發(fā)生與輸血次數(shù)有關(guān)，提示再障患者對自身免疫反應(yīng)極敏感。用增強(qiáng)免疫抑制程度的預(yù)處理方案，如全身照射或淋巴結(jié)區(qū)照射，加用CsA或ATG可明顯減少移

12、植排斥反應(yīng)。其機(jī)制可能與清除受者的淋巴細(xì)胞及將可能產(chǎn)生嵌合體的造血細(xì)胞有關(guān)。慢性移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生率隨病人選擇標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)處理方案不同而不同。年齡是GVHD發(fā)生的一個(gè)主要因素。據(jù)西雅圖中心資料統(tǒng)計(jì)：慢性GVHD在O10歲接受移植的再障患者中發(fā)生率為19%，在1130歲年齡組為46%，在31歲年齡組為90%.隨著移植方案改進(jìn)，發(fā)生率有下降，但直至最近資料仍證明在年齡較大患者GVHD發(fā)生率較高，其程度亦較嚴(yán)重。據(jù)歐洲骨髓移植組分析證明，不同年齡移植組生存期有顯著不同，20歲以下組為65%，20歲以上組為56%，年輕再障患者接受移植預(yù)后較年長者佳。移植的極晚期并發(fā)癥包括對生長發(fā)育影響，如內(nèi)分

13、泌、神經(jīng)和其他器官組織。繼發(fā)性惡性腫瘤是移植后的一個(gè)重要并發(fā)癥，據(jù)NCI對2萬例移植患者統(tǒng)計(jì)其惡性腫瘤發(fā)生率在第10年為正常人群8倍，在年輕人群中更高，可達(dá)40倍。以下幾種腫瘤危險(xiǎn)度增高更為顯著：惡性黑色素瘤、鼻竇腫瘤、肝、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺、骨和結(jié)締組織腫瘤。多元分析表明大劑量放射治療是移植后發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。此外，免疫抑制劑ATG、CsA以亦與其發(fā)生有關(guān)。發(fā)生繼發(fā)性腫瘤患者預(yù)后差?？傊?，青少年再障患者，異基因骨髓移植療效好，長期存活率高，死亡率低。>40歲的再障患者，移植預(yù)后較差。（2）無關(guān)供者及HLA抗原不匹配的親屬供者移植：絕大部分再障患者的骨髓造血干細(xì)胞需由HLA匹

14、配的親屬和無關(guān)供者提供。盡管目前有用半相合親屬骨髓移植成功報(bào)告，但只要供者有一個(gè)HLA抗原主要位點(diǎn)不合，患者移植生存期即低于接受HLA主要位點(diǎn)匹配的親屬供者骨髓移植患者。據(jù)歐洲大宗移植病例統(tǒng)計(jì)，接受HLA主要位點(diǎn)相同親屬供者的再障患者移植的真實(shí)生存者為45%，有一個(gè)位點(diǎn)不合為25%，有2個(gè)或3個(gè)位點(diǎn)不合的僅為11%.最近美國西雅圖的報(bào)道顯示再障患者接受一個(gè)或多個(gè)HLA位點(diǎn)不合的親屬供髓，預(yù)后比全部位點(diǎn)匹配者差。大多數(shù)無關(guān)供者骨髓移植治療再障的研究報(bào)告顯示，長生存期低而并發(fā)癥高，如GVHD、移植排斥、免疫重建延遲等。有報(bào)道2年生存率29%，1994年歐洲骨髓移植組報(bào)道用無關(guān)供者供髓的再障生存率僅

15、為標(biāo)準(zhǔn)的匹配親屬供髓者的一半。總之，在熟練的移植中心，由于親屬供者移植準(zhǔn)備時(shí)間短，并發(fā)癥少，尤其是年輕的有嚴(yán)重血細(xì)胞減少的再障患者，推薦采用HLA相匹配親屬供者移植，成功率及治愈率均較高。但HLA位點(diǎn)不全匹配的移植，風(fēng)險(xiǎn)大，死亡率高，無關(guān)供者移植效果也并不理想，均應(yīng)慎重。4.免疫抑制劑（1）抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）：抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白由被免疫的動(dòng)物馬和兔的血清提取制備。在歐洲，用人胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞做抗原制備抗胸腺細(xì)胞球蛋白。在美國，用手術(shù)中切除的兒童胸腺細(xì)胞制備抗胸腺細(xì)胞球蛋白?？沽馨图?xì)胞球蛋白活性用體外溶解淋巴細(xì)胞的溶解單位表示，抗胸腺細(xì)胞球蛋白用

16、毫克（mg）表示。20世紀(jì)60年代以來發(fā)現(xiàn)抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療再障有效后，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很多，綜合北美和歐洲報(bào)告，約半數(shù)再障患者應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白后有血液學(xué)改善，多為不依賴輸血和中性粒細(xì)胞增加而減少了感染。有效率依判斷標(biāo)準(zhǔn)不同在20%55%不等。病毒感染相關(guān)及藥物相關(guān)的再障對抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白同樣有效，并用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素或雄激素并不能提高療效?？剐叵偌?xì)胞球蛋白應(yīng)用的療效在幾個(gè)月后出現(xiàn)，可能全面改善血象，有時(shí)血小板、紅細(xì)胞改善較白細(xì)胞晚。通常粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)在治療12個(gè)月后出現(xiàn)，多在23個(gè)月內(nèi)患者不需再輸血，在3個(gè)月后仍可能有繼續(xù)改善?；颊?/p>

17、應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白后長生存期與治療后3個(gè)月患者的好轉(zhuǎn)程度明顯相關(guān)?？沽馨图?xì)胞球蛋白療效可能與疾病程度特別是白細(xì)胞減少程度呈負(fù)相關(guān)。抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白有3個(gè)主要毒性反應(yīng)：即刻過敏反應(yīng)、血清病和一過性血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹樣皮疹在應(yīng)用第12天常見，應(yīng)用抗組胺藥物和退熱藥可控制。嚴(yán)重過敏反應(yīng)罕見，但可致命。應(yīng)用原液50g/ml 抗胸腺細(xì)胞球蛋白做皮試，如立即出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和紅斑常預(yù)示全身應(yīng)用時(shí)有可能出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)。過敏患者應(yīng)采用脫敏療法注射抗胸腺細(xì)胞球蛋白，先從皮內(nèi)、皮下然后再靜脈注射并同時(shí)逐漸提高劑量。一般在應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白的最初2周內(nèi)加用中等劑量腎上腺

18、皮質(zhì)激素，常為潑尼松（強(qiáng)的松）1mg/（kg d），以減輕血清病發(fā)生。抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白使用劑量據(jù)兔和馬血清種類不同為550 mg/kg，療程為428天。歐洲常用劑量為40mg/（kg d），連用4天，這樣在血循環(huán)中的ALG水平在宿主產(chǎn)生抗體時(shí)已降到很低水平，故短療程易于應(yīng)用，血清病發(fā)生少，而療效與長療程方案相等。抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白為一種對淋巴細(xì)胞特異的混合抗體，其抗體可針對抗原CD2、CD3 、CD5、CD8 、CD25（IL-2受體）和HLA-DR陽性的T淋巴細(xì)胞，有直接毒害作用。體外ALG可抑制T細(xì)胞增生，阻滯IL-2和IFN-產(chǎn)生及降低IL-2受體表達(dá)。

19、ATG可誘導(dǎo)Fas介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。再障患者靜注ATG和淋巴細(xì)胞球蛋白后，血循環(huán)中淋巴細(xì)胞降至用前10%以下，淋巴細(xì)胞減少可持續(xù)至停藥后幾天。雖然至停藥3個(gè)月時(shí)淋巴細(xì)胞可恢復(fù)至用藥前水平，但出現(xiàn)療效患者激活的淋巴細(xì)胞可持續(xù)維持在低水平，提示抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白持續(xù)抑制T細(xì)胞是再障患者產(chǎn)生療效的原因?？剐叵偌?xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白還可促進(jìn)外周血單個(gè)核細(xì)胞生成IL-2和造血因子，如GM-CSF和IL-3.同時(shí)抗胸腺細(xì)胞球蛋白可與骨髓中造血前體細(xì)胞結(jié)合，有一定刺激造血作用。目前，尚無可信方法來預(yù)測再障患者對抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白的療效。（2） 環(huán)孢素（環(huán)孢素A）：環(huán)孢素

20、治療再障與抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白療效相當(dāng)，其最適劑量尚無定論。美國常用大劑量環(huán)孢素，成人12mg/（kg d），兒童15mg/（kg d），同時(shí)其劑量按血漿CsA和血肌酐濃度調(diào)整。歐洲采用小劑量，成人37mg/（kg d），報(bào)道療效與大劑量相等，血液學(xué)改善常在用藥數(shù)周和數(shù)月后出現(xiàn)，療程為6個(gè)月，一些患者需用維持治療。緩解常為持續(xù)性，但部分患者停藥后可復(fù)發(fā)，但再度應(yīng)用環(huán)孢素大多數(shù)仍有效。環(huán)孢素的主要毒性反應(yīng)為高血壓和氮質(zhì)血癥，其次為多毛和牙齦增生。環(huán)孢素可引起慢性腎病，常在年齡大患者出現(xiàn)，其特點(diǎn)為腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，因而血清肌酐水平上升是減少劑量的指征。環(huán)孢素引起腎臟病變大多為

21、可逆性，停藥后可恢復(fù)。環(huán)孢素特別是與腎上腺皮質(zhì)激素并用時(shí)可使患者處于一過性免疫缺陷狀態(tài)，易發(fā)生條件致病菌感染，臨床應(yīng)予以注意。（3）聯(lián)合或加強(qiáng)免疫抑制治療：聯(lián)合應(yīng)用溶解淋巴細(xì)胞藥物（如抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白）：與阻斷淋巴細(xì)胞功能的藥物（如環(huán)孢素）是合理的方案。德國最早進(jìn)行環(huán)孢素合并ALG與抗淋巴細(xì)胞球蛋白單獨(dú)應(yīng)用的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果36個(gè)月后，血液學(xué)改善率和完全緩解率分別為65%對39%，70%對46%.歐洲多中心聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素與抗淋巴細(xì)胞球蛋白，結(jié)果1年血液學(xué)改善率為80%，有效患者5年生存率為80%90%.加強(qiáng)的免疫抑制治療證明對于白細(xì)胞<0.2×109/L者及

22、兒童是有益的。其他加強(qiáng)的免疫抑制方案有重復(fù)應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白。美國多中心臨床試驗(yàn)，延長抗胸腺細(xì)胞球蛋白療程至28天，完全緩解率較10天療程組增加。此外，一些臨床試驗(yàn)證明抗淋巴細(xì)胞球蛋白并用大劑量甲潑尼龍（甲基強(qiáng)的松龍）有效率明顯增加。最近亦有人報(bào)告用大劑量環(huán)磷酰胺45mg/（kg d），4天一療程，不用造血干細(xì)胞支持，其療效與環(huán)孢素相當(dāng)，有效者血象正常，無復(fù)發(fā)，亦不伴有抗淋巴細(xì)胞球蛋白的晚期并發(fā)癥。但用環(huán)磷酰胺其全血細(xì)胞減少時(shí)間及中性粒減少時(shí)間明顯延長。大劑量環(huán)磷酰胺治療再障值得進(jìn)一步研究。腎上腺皮質(zhì)激素：小劑量可的松治療再障無效。中等劑量潑尼松（強(qiáng)的松）1 mg/（kg

23、d）常用于預(yù)防抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療中的血清病反應(yīng)。大劑量甲潑尼龍（甲基強(qiáng)的松龍）方案20mg/（kg d）第13天，10mg/（kg d）第47天，5mg/（kg d）第821天，1mg（/kg d）第2130天，然后用維持治療可能對部分再障患者，尤其是剛確診的患者有效，但療效不如抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。免疫抑制治療的遠(yuǎn)期療效和晚期并發(fā)癥免疫抑制治療后再障復(fù)發(fā)相當(dāng)常見：歐洲一組719例患者，358例治療有效，14年實(shí)際復(fù)發(fā)率為35%，且往往是免疫抑制劑療效出現(xiàn)早者復(fù)發(fā)率高，但僅一半復(fù)發(fā)者再用免疫抑制劑治療仍有效，可能反映再障作為一種慢性免疫性疾病不可能僅用一個(gè)療程

24、即治愈。免疫抑制劑適用于年齡大于40歲或無合適供髓者的嚴(yán)重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白（ATG）和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）。其機(jī)理主要可能通過去除抑制性T淋巴細(xì)胞對骨髓造血的抑制，也有認(rèn)為尚有免疫刺激作用，通過產(chǎn)生較多造血調(diào)節(jié)因子促進(jìn)干細(xì)胞增殖，此外可能對造血干細(xì)胞本身還有直接刺激作用。劑量因來源不同而異，馬ALG1015mg/（kg.d），兔ATG2.54.0mg/（kg.D），共5天，用生理鹽水稀釋后，先皮試，然后緩慢從大靜脈內(nèi)滴注，如無反應(yīng)，則全量在812小時(shí)內(nèi)滴完；同時(shí)靜滴氫化考的松，1/2劑量在ALG/ATG滴注前，另1/2在滴注后用?；颊咦詈媒o予保護(hù)性隔離。為預(yù)防血清病，宜在第

25、5天后口服強(qiáng)的松1mg/（kg.d），第15天后減半，到第30天停用。不宜應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，以免引起股骨頭無菌性壞死。療效要1個(gè)月以后，有的要3個(gè)月以后才開始出現(xiàn)。嚴(yán)重型再障的有效率可達(dá)40%70%，有效者50%可獲長期生存。不良反應(yīng)有發(fā)熱、寒顫、皮疹等過敏反應(yīng)，以及中性粒細(xì)胞和血小板減少引起感染和出血，滴注靜脈可發(fā)生靜脈炎，血清病在治療后710天出現(xiàn)。環(huán)孢菌素A（CSA）也是治療嚴(yán)重型再障的常用藥物，由于應(yīng)用方便、安全，因此比ALG/ATG更常用，其機(jī)理可能選擇性作用于T淋巴細(xì)胞亞群，抑制T抑制細(xì)胞的激活和增殖，抑制產(chǎn)生IL-2和干擾素。劑量為1012mg/（kg.d），多數(shù)病例需要

26、長期維持治療，維持量25mg/（kg.d）。對嚴(yán)重再障有效率也可達(dá)50%60%，出現(xiàn)療效時(shí)間也需要12月以上。不良反應(yīng)有肝腎毒性作用、多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫，為安全用藥宜采用血藥濃度監(jiān)測，安全有效血濃度范圍為300500ng/ml.現(xiàn)代免疫抑制劑治療嚴(yán)重型再障療效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如出現(xiàn)克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。最嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥為血液系統(tǒng)克隆性疾病，包括PNH、MDS和AML.常在免疫抑制治療后幾年內(nèi)發(fā)生，很可能這些克隆性疾病不是單純由免疫抑制引起，部分可能歸因于再障本身自然病程的結(jié)果。在一組用免疫抑制劑治療，223例獲長生存期患者，19例

27、轉(zhuǎn)為PNH，11例轉(zhuǎn)為MDS，其中5例以后轉(zhuǎn)為AML.5.免疫抑制治療與骨髓移植比較 免疫抑制治療與骨髓移植均能有效治療再障，二者比較各有利弊。骨髓移植優(yōu)點(diǎn)是有治愈的可能，但其不利之處為費(fèi)用昂貴，移植中有嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡危險(xiǎn)，特別在年齡較大者并發(fā)嚴(yán)重GVHD可致命，遠(yuǎn)期有并發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)。此外，患者如無同胞兄弟，尋找HLA配型相合供者需耗費(fèi)時(shí)間，且常難以成功。免疫抑制治療優(yōu)點(diǎn)為簡便易行，初治費(fèi)用較低，但其缺點(diǎn)是許多病人血象達(dá)不到正常值，且有較高的復(fù)發(fā)率及晚期并發(fā)克隆性疾病危險(xiǎn)。歐洲大宗病例回顧性分析：5年生存率免疫抑制治療為75%，而骨髓移植為77%，年輕且中粒<0.4×109/

28、L，及小于10歲兒童的再障患者，移植療效較好，而>40歲的患者，免疫抑制療效較好，中間年齡段患者，如其中粒<0.3×109/L者，移植療效優(yōu)于免疫抑制治療。6.雄激素 雄激素治療中度獲得性再障和體質(zhì)性再障有效，雄激素在體內(nèi)還原為5和5雙氧睪酮，可分別起到促進(jìn)腎臟紅細(xì)胞生成素分泌增加和增加紅系祖細(xì)胞對EPO反應(yīng)作用，從而促進(jìn)造血。但重度再障的對照試驗(yàn)表明雄激素?zé)o效。雄激素與免疫抑制劑合用并不能增加有效率。歐洲試驗(yàn)表明伴有重度中粒減少的女性再障患者應(yīng)用雄激素生存期有一定延長；亞洲和墨西哥及國內(nèi)，雄激素治療再障十分普遍，不同劑量方案報(bào)告有效率為35%60%，療程為6個(gè)月，血紅蛋

29、白增加較白細(xì)胞和血小板明顯。膽汁淤積和轉(zhuǎn)氨酶增高是其常見并發(fā)癥，大多為可逆。見表3.7.中醫(yī)中藥 中醫(yī)研究重型再障多辨證為陰虛，普通型再障分陽虛、陰陽兩虛、陰虛三型。治療多以補(bǔ)腎為主，補(bǔ)氣為輔。常用補(bǔ)腎陰藥為生地元參、知田、黃柏、黃芪、山桅、枸杞子、女貞子、首烏、阿膠等。補(bǔ)腎陽藥為熟地、附子、肉桂、蓯蓉、當(dāng)歸、仙矛、仙靈脾等。中醫(yī)對普通型、慢性再障有較好療效。近年提出清熱解毒涼血法對重癥再障有一定療效。8.造血生長因子 造血生長因子通過直接刺激殘余造血干/祖細(xì)胞促進(jìn)骨髓恢復(fù)或者通過提高造血細(xì)胞功能，使患者延長生存期以等待其他治療藥物出現(xiàn)療效。G-CSF和莫拉司亭（GM-CSF）可刺激髓系造血前

30、體細(xì)胞增生而使中性粒細(xì)胞增加，減少再障患者嚴(yán)重致命感染的發(fā)生率，但常需維持注射。最常見的即刻副作用為細(xì)胞因子流感樣綜合征和骨痛。日本一回顧性用G-CSF和莫拉司亭（GM-CSF）治療再障報(bào)告，長期應(yīng)用可導(dǎo)致晚期并發(fā)單體7染色體綜合征，但這一結(jié)果未得到歐洲和美國研究證實(shí)。IL-1、IL-3、IL-6和干細(xì)胞因子治療難治性再障的試驗(yàn)性報(bào)告，顯示IL-1對于再障無效，且臨床應(yīng)用毒性大；IL-3可以增加中性粒細(xì)胞，部分患者血小板亦增高，但有明顯副作用；IL-6因其引起嚴(yán)重出血和加重貧血而中途試驗(yàn)終止。大劑量EPO可提高部分再障患者的血紅蛋白。免疫抑制劑與G-CSF和莫拉司亭（GM-CSF）合用，在疾病

31、早期可提高中性粒細(xì)胞，減少嚴(yán)重感染發(fā)生率。在歐洲加強(qiáng)免疫抑制及G-CSF和莫拉司亭（GM-CSF）并用，報(bào)告可提高療效，延長生存期。但細(xì)胞因子的明確作用尚需較大病例數(shù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。9.支持療法 凡有可能引起骨髓損害的物質(zhì)均應(yīng)設(shè)法去除，禁用一切對骨髓有抑制作用的藥物。積極做好個(gè)人衛(wèi)生和護(hù)理工作。對粒細(xì)胞缺乏者宜保護(hù)性隔離，積極預(yù)防感染。輸血要掌握指征，準(zhǔn)備做骨髓移植者，移植前輸血會直接影響其成功率，尤其不能輸家族成員的血。一般以輸入濃縮紅細(xì)胞為妥。嚴(yán)重出血者宜輸入濃縮血小板，采用單產(chǎn)或HLA相合的血小板輸注可提高療效。反復(fù)輸血者宜應(yīng)用去鐵胺排鐵治療。10.雄激素 為治療慢性再障首選藥物。常

32、用雄激素有四類：17-烷基雄激素類：如司坦唑（康力龍，Stanozolone）、甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍（oxymetholonE）、氟甲睪酮（fluoxymetholonE）、大力補(bǔ)（Dianabol）等；睪丸素酯類：如丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、十一酸睪酮（安雄）和混合睪酮酯（丙酸睪酮、戊酸睪酮和十一烷酸睪酮）又稱“巧理寶”；非17-烷基雄激素類：如苯丙酸諾龍和葵酸諾龍等；中間活性代謝產(chǎn)物：如本膽脘醇酮和達(dá)那唑（Danazol）等。睪酮進(jìn)入體內(nèi)，在腎組織和巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過5-降解酶的作用，形成活力更強(qiáng)的5-雙氫睪酮，促使腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子；在肝臟和

33、腎髓質(zhì)內(nèi)存在5-降解酶，使睪酮降解為5-雙氫睪酮和本膽烷醇酮，后兩者對造血干細(xì)胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必須在一定量殘存的造血干細(xì)胞基礎(chǔ)上，才能發(fā)揮作用，急性、嚴(yán)重再障常無效。慢性再障有一定的療效，但用藥劑量要大，持續(xù)時(shí)間要長。丙酸睪丸酮50100Mg/d肌肉注射，康力龍612mg/D口服，安雄120160mg/d口服，巧理寶250mG每周二次肌肉注射，療程至少6個(gè)月以上。國內(nèi)報(bào)告的有效率為34.9%81%，緩解率19%54%.紅系療效較好，一般治后一個(gè)月網(wǎng)織紅細(xì)胞開始上升，隨后血紅蛋白上升，2個(gè)月后白細(xì)胞開始上升，但血小板多難以恢復(fù)。部分患者對雄激素有依賴性，停藥后復(fù)發(fā)

34、率達(dá)25%50%.復(fù)發(fā)后再用藥，仍可有效。丙酸睪酮的男性化副作用較大，出現(xiàn)痤瘡、毛發(fā)增多、聲音變粗、女性閉經(jīng)、兒童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水鈉潴留。丙睪肌注多次后局部常發(fā)生硬塊，宜多處輪換注射。17烷基類雄激素男性化副反應(yīng)較丙睪為輕，但肝臟毒性反應(yīng)顯著大于丙睪，多數(shù)病人服藥后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者發(fā)生肝內(nèi)膽汁瘀積性黃疸，少數(shù)甚至出現(xiàn)肝血管肉瘤和肝癌，但停藥后可消散。11.造血細(xì)胞因子和聯(lián)合治療 再障是造血干細(xì)胞疾病引起的貧血，內(nèi)源性血漿EPO水平均在500u/L以上，采用重組人EPO治療再障必需大劑量才可能有效，一般劑量是不會取得任何效果。重組人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治療再障對提高中性粒細(xì)胞，減少感染可能有一定效果，但對改善貧血和血小板減少效果不佳，除非大劑量應(yīng)用。但造血細(xì)胞因子價(jià)格昂貴，因此目前僅限于重型再障免疫抑制劑治療時(shí)的輔助用藥，如應(yīng)用ALG/ATG治療重型再障，常因出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏而并發(fā)感染，導(dǎo)致早期死亡。若該時(shí)合并應(yīng)用rHG-CSF可改