豬的群體免疫學

1、豬的群體免疫學嘗試揭開中國豬病高發(fā)生率的面紗農業(yè)部種豬質量監(jiān)督檢驗測試中心（廣州）基因分析室 樊福好F1 1、概述2006年與2008年之間，不平靜的養(yǎng)豬業(yè)讓人們心有余悸，日趨復雜的豬病在人們心目中造成的恐慌至今仍然沒有平息。到今天為止，這場災難劇烈燃燒后所產生的余燼絲毫沒有熄滅的跡象，部分地區(qū)甚至出現了愈演愈烈，死灰復燃的征兆。從臨床上觀察，本次豬群的發(fā)病主要表現為：1、2006年6-10月間，以中大豬的發(fā)熱、死亡為主，流行病學特點是高發(fā)病率，高死亡率，以3P綜合征（多殺性巴氏桿菌、豬繁殖與呼吸綜合征病毒、環(huán)狀病毒混合感染）為主要表現形式；2、2006年10月后至2007

2、年年初，以懷孕母豬的流產和保育豬的胸膜炎、腹膜炎以及關節(jié)炎為主，主要病原為豬繁殖與呼吸綜合征病毒和豬副嗜血桿菌；3、2007年春天主要表現為豬的流感癥狀，流行病學特點也與流感的癥狀描述非常吻合，確切病原至今未明；4、2007年4、5月份以后，豬病的癥狀日益復雜化，主要表現為豬的免疫系統(tǒng)功能紊亂，細菌性內毒素等造成機體的廣泛性損傷；在此期間，很多豬場以濫用疫苗造成的損失最大，“疫苗病”成了廣大養(yǎng)豬人心中的一個陰影。5、2007年6月份以后，豬副嗜血桿菌感染日益嚴重，感染的日齡趨向越來越小，造成的損失越來越大，控制難度也越來越大。6、2008年1月份以后，豬的腹瀉病例增多；同時，類似豬口蹄疫的感染

3、亦呈日趨嚴重之勢，由于大多產生心臟的病損，造成中大豬的中度死亡率，以及仔豬的高度死亡率，使得廣大養(yǎng)殖業(yè)者再次陷入無奈的境地。7、2008年春天和初夏主要表現為豬的流感癥狀，流行病學特點也與流感的癥狀描述非常吻合，確切病原至今依然未明；關于豬繁殖與呼吸綜合征的問題，我國部分專家、學者將近兩年的豬病統(tǒng)統(tǒng)嫁禍給了豬繁殖與呼吸綜合征（以下簡稱豬豬繁殖與呼吸綜合征），這個結論似乎并沒有從根本上解決豬病問題，匆匆推出的高致病性豬豬繁殖與呼吸綜合征滅活疫苗對于控制當前的豬病，充其量只是杯水車薪，在一些特殊的情況下（如對于免疫功能紊亂的豬只），甚至成了火上澆油。經過剖檢眾多的發(fā)病豬發(fā)現，幾乎所有的病豬均出現肺

4、臟的損害，絕大多數豬只則以腎臟等內臟的廣泛性出血為主，全身淋巴結的廣泛性腫大為主要表現，而一過性出現的類似口蹄疫的病例則以心臟的損害為主。實驗室檢測發(fā)現：豬瘟抗體滴度、偽狂犬病抗體滴度參差不齊，差異度較大；豬繁殖與呼吸綜合征抗體陽性率在發(fā)病可能性的臨界值上下波動，細菌性感染嚴重亦為另外一個重要現象。針對當前的這些問題，控制豬病不能僅僅從疫苗、藥物上來考慮；豬病控制的系統(tǒng)學知識必須引起人們的高度重視，養(yǎng)豬模式的變革也必須盡快提到議事日程上來。作為畜牧獸醫(yī)主管部門的管理干部和養(yǎng)豬業(yè)的廣大同行必須重新學習和審視系統(tǒng)化的養(yǎng)豬知識。尤其是，政府部門發(fā)出的文件應盡量具備更強的科學性，再也不能閉門造車了，不

5、能再次發(fā)生讓廣大養(yǎng)豬業(yè)者啼笑皆非的事情（如防控高熱病規(guī)范中缺少肺部病變的描述、推薦的免疫程序缺乏足夠強的理論依據支持，等等）。故此，特提出流行病學中的一個重要的、不可忽視的內容群體免疫學知識，供大家參考。2、群體免疫學基礎理論知識為了進一步控制復雜的豬病，我們對自己所管理的豬群必須做到知己知彼，必須了解豬群本身的真實狀況，尤其是豬群健康狀況的背景情況必須足夠清晰。所以，我們必須學習和領悟豬群群體免疫學（Herd Immunology）的相關知識。研究豬群群體免疫學知識的意義和原因如下：     首先，在現代醫(yī)學中，個體免疫學已經逐漸顯現出它在控

6、制群發(fā)病上的局限性，為了進一步摸清疾病發(fā)生發(fā)展的一般規(guī)律，我們必須進一步研究豬群群體免疫學的相關內容。     研究群體免疫學，可以幫助我們研究疫苗接種與疾病凈化的策略制定。比如，豬瘟問題，我國接種該疫苗已經有一段相當長的時間了，但為什么豬瘟的問題依然沒有解決？是否與國家有關部門至今沒有一個明晰的思路有關？因為“思路決定出路”，我們必須有一個明確的思路。     研究群體免疫學，可以幫助我們研究疫苗接種日齡與疾病控制的關系。在2007年的養(yǎng)豬業(yè)中，出現了一個有趣并可怕的現象，在第二次接種豬瘟疫苗

7、時，豬群往往會發(fā)生嚴重的問題？其中的規(guī)律是什么？這些現象非常值得廣大學者去深入探討。     研究群體免疫學，可以幫助我們研究疫苗接種季節(jié)與疾病控制的關系：為什么我國傳統(tǒng)疫苗在春秋兩季接種的效果要好得多？而隨胎次接種往往暴露出一些弊端。     研究群體免疫學，可以幫助我們研究疫苗接種所產生的免疫覆蓋率與疾病控制的關系：為什么豬繁殖與呼吸綜合征的免疫覆蓋率在90%以上，則可以保護豬群不發(fā)生豬繁殖與呼吸綜合征的問題？為什么豬繁殖與呼吸綜合征的免疫覆蓋率在60%以下時，即使接種弱毒疫苗，都會引起生產

8、成績上的高度動蕩？     研究群體免疫學，可以幫助我們探討疫苗接種的有害性。我們必須徹底改變人們頭腦中認為疫苗接種可以完全控制豬病的固有思路。呼吁廣大科研工作者進一步研究疫苗接種的有害性，高度重視“疫苗病”對豬群的危害。     研究群體免疫，可以幫助我們研究機體與環(huán)境適應的關系。研究環(huán)境免疫學與動物群體免疫力的關系。這一點對指導人們改變當前的養(yǎng)殖模式意義非常重大，歐洲發(fā)達國家已經對此做出了卓有成效的探索和實踐，而美國則依然在原地無可奈何首先，讓我們看看免疫的群體狀態(tài)的分類：在通常的免疫狀態(tài)下

9、，往往是，病原從易感群開始，經歷感染群，到免疫群結束。即，易感群感染群免疫群，在這個過程中，感染群通常會發(fā)現較多的臨床病例出現，給生產造成較大的損失。這是疾病發(fā)生的通常模式。但在某些理想的免疫狀態(tài)下，往往從易感群直接到達免疫群。即，易感群（免疫旁路）免疫群，在這個過程中，基本上沒有典型的臨床病例出現，是一種較為理想的疾病發(fā)生發(fā)展模式。在這種情況下，豬群可以獲得較好的免疫力。這也是養(yǎng)殖行業(yè)所追求的最佳疾病控制模式。可惜，在當前的養(yǎng)豬業(yè)中，人為的過度干預使目前的豬群很少經歷免疫旁路得到理想的免疫狀態(tài)。據此，我們可以將豬群分為三個狀態(tài)，并可以分析各種狀態(tài)豬群的模型變化：易感群：該群動物的數量可能由于

10、感染被歸于感染群，數量逐漸減少，也可以被重新歸類到免疫群或直接死亡。該群動物主要來自新出生的動物或新購進的未免疫的動物。感染群：該群動物直接由易感群轉入，或自然死亡，或病死，或康復。有時候，也可能直接購買處在潛伏狀態(tài)的感染群。免疫群（康復群）：該豬群直接從感染群轉入。在其生長過程中，也可能逐漸失去免疫力，重新成為易感者。免疫丟失（Immunity loss）是人們不可忽視的嚴重現實。根據流行病學的質量作用定律（Mass action principle），可以得出如下結論：  Ct+1/Ct = f (St),  C為感染數

11、， S 為易感數， t為時間間隔， t+1 為下一個時間間隔。  或者：  Ct+1 = St Ct r, 這里，r 為轉化參數。即，感染群的動物數變化是易感群變化的時間函數。根據病原感染的強度，可以設定疾病重現率這樣的重要概念?；A重現率（Basic Reproduction rate，以R0表示）：在全群動物均為易感的情況下，一頭豬發(fā)病能夠感染其它豬只并使其發(fā)病的概率。若一頭豬發(fā)病后（第一時間段t1），感染其它三頭豬（第二時間段，t2），再次感染九頭豬

12、（第三時間段，t3），依此類推。此時，R0為3。有效重現率（Effective” or “actual” reproductive rate，以R表示）：在實際的情況下，并不是所有的豬只都是易感豬，其中，總有一部分豬群有一定的免疫力。這樣，并不是所有有潛在感染可能性的豬都會被感染或發(fā)病。假定每3頭豬中有1頭具備免疫力，則，若一頭豬發(fā)病后（第一時間段t1），感染其它兩頭豬（第二時間段，t2），再次感染四頭豬（第三時間段，t3），依此類推。此時，R為2。我們可以按照重現率來對感染模式進行分類：假設，R=R0*S/N（易感數/動物數，例如，這里S/N= 2/3，S即感染的動物數，the number

13、 of susceptibles，N即總的動物數，the total population，I即免疫的動物數，number of immunes。）當R1時，疾病會出現爆發(fā)流行（Epidemic）的趨勢，感染或發(fā)病動物數會迅速增加。當R1時，感染或發(fā)病動物數會趨于減少，疾病會逐漸平息，凈化（Eradication）或消失成為可能。當R=1時，豬群中會不斷出現新的病例，表現為持續(xù)感染或平衡狀態(tài)（Equilibrium）或地方流行性（Endemic）。 根據上述結論，豬群免疫陽性率必須達到一定的數值，才能阻止該病的流行。公式推導的過程如下：R=R0*S/NI+S=NR=R0*S/N=R0

14、*（1-I/N） |  Ct+1 = St Ct r在引種、新動物出生、動物免疫力減退（免疫丟失）的情況下，都會導致“S”值的升高，當“S”值升高的時候，R值亦隨之升高，一旦R值接近“1”，則疾病會出現持續(xù)感染狀態(tài)；一旦R值大于“1”，則疾病會出現爆發(fā)流行的狀態(tài)。3、群體免疫理論的實際應用在當前的飼養(yǎng)管理模式下，引種頻繁、新動物出生后不能適應環(huán)境（過度采用高床飼養(yǎng)、過度消毒）、大量抗生素的使用和劣質霉變飼料的使用所導致的豬群免疫力的減退。這些狀況都會導致“S”值的升高。雖然滅活疫苗（Killed vaccine）和弱毒疫苗（Modified live vaccin

15、e）是控制豬病的良好辦法，通過應用這些疫苗，雖然可以增加免疫群的動物數。但在目前的飼養(yǎng)條件下，其所起的作用卻是非常有限的。因為環(huán)境中存在著大量的未知的病原，這些病原尚沒有疫苗可用。針對這種情況，風土馴化（Acclimatization）不失為一種提高豬群群體免疫力的方法，馴化的本質其實就是自然接種市場上暫時買不到的多種疫苗。根據R=R0*S/N=R0*（1-I/N），馴化的目的就是讓豬群適應環(huán)境，減小“S”值，提高“I”值，最終降低R值。馴化的基本原則如下：1、烈性?。ㄘi瘟、口蹄疫、流感）不宜作馴化（R01的情況下），但接種完疫苗后（尤其是弱毒疫苗），當R01，則可以考慮馴化，但必須考慮其風險

16、性；2、從理論上看，馴化的時間越長越好，但實際以1-2周為宜。時間短，起不到馴化的效果；時間長，實際操作上有一定的困難；3、斷奶前仔豬的馴化是基礎（承前）：斷奶的仔豬斷奶前大多生活在高床之上，有一定的母源抗體保護，但這些抗體下降的速度較快。一旦抗體下降到保護閾值以下，病原體進入，則斷奶仔豬出現臨床問題的可能性非常大。4、后備豬的馴化是重點（啟后）：后備母豬從斷奶仔豬而來，在當前的養(yǎng)殖模式下，對環(huán)境的免疫力極差，其后代（第1胎）對環(huán)境的抵抗力也差。所以，斷奶豬和后備豬在整個養(yǎng)殖業(yè)鏈條中起著承前啟后的作用。5、馴化的方式以密切接觸環(huán)境為主：為了使豬和環(huán)境保持高度的和諧一致，減少病原譜差異性的產生，

17、必須預先使豬接觸環(huán)境，而不是與環(huán)境隔離。與環(huán)境接觸的目的，首先是使豬被環(huán)境的病原體刺激，產生免疫力；其次是使豬吸收環(huán)境中的有益物質（物質的，甚至是精神的）。6、馴化的材料以健康豬的材料為佳：必須澄清的是，采用病豬的病變產物馴化豬只的風險較高。而表面健康的豬只亦含有較多的病原體，但其數量卻在疾病爆發(fā)的閾值之下，不會引起臨床和生產上的問題。7、馴化時必須嚴格控制假想病原體的數量：保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生實際上就是控制那些假想病原體的數量，既能刺激豬群機體產生免疫力，又不至于引起機體發(fā)生問題。8、非注射式接種（點眼、滴鼻、噴霧）也是一種良好的馴化方式：非常接近自然感染途徑的免疫接種方式是獲得免疫力的良好方

18、法。9、馴化期間：不得使用任何消毒類藥物和抗生素類藥物，目的是保證假想病原體的數量。樣品編號原編號PRRS Ab/藍耳抗體樣品編號原編號PRRS Ab/藍耳抗體S/P滴度滴度分組結果S/P滴度滴度分組結果            20070828-1469201.94947413+20071210-29202.48561794+20070828-1363302.22154674+20071210-33301.42533702+20070828-2452110.87519811+

19、20071210-42111.79543343+20070828-2042021.09725342+20071210-52021.13326252+20070828-1693410.2334680-20071210-63412.19954084+20070828-1803330.72216061+20071210-73331.02223462+20070828-1799360.1152170-20071210-89361.60238293+20070828-2479081.59538113+20071210-99082.45160874+20070828-1532292.00348854+20

20、071210-102291.74041903+20070828-1482041.20027952+20071210-112042.17953544+20070828-1552261.63839233+20071210-122261.28930212+20070828-1573381.06124442+20071210-133382.31557204+20070828-2149091.71341193+20071210-149091.47234922+20070828-1839340.0671200-20071210-159342.73468575+20070828-1472002.523628

21、25+20071210-162002.06750554+20070828-2379210.008120-20071210-179211.42833782+20070828-2423480.039670-20071210-183481.23328782+20070828-1603430.4509591+20071210-193431.89846063+20070828-2269330.055970-20071210-209331.55537073+20070828-1919240.1021900-20071210-219241.70941093+20070828-2279370.1542980-

22、20071210-229373.00876096+20070828-2203611.04223962+20071210-233612.86072025+20070828-1842272.68267155+20071210-242273.10478746+20070828-2253590.055970-20071210-253592.89973095+尤其必須強調指出的是，豬繁殖與呼吸綜合征弱毒疫苗接種后，也應該做好馴化工作。豬繁殖與呼吸綜合征弱毒疫苗接種后，疫苗毒會存在很長的時間，讓疫苗毒在豬場豬群間存在一段時間，可以保證疫苗免疫的均衡性。實驗豬數量為120頭，選擇五分之一豬只于20日齡接種豬

23、繁殖與呼吸綜合征弱毒疫苗，接種時間為2007年7月10日，其余五分之四未作任何處理，僅混合在一棟豬舍內飼養(yǎng)。表中所示為隨機選擇其中24頭于2007年8月28日首次檢測，2007年12月10日二次檢測的結果。兩次檢測中間經過了長達100多天的馴化過程，期間未接種任何豬繁殖與呼吸綜合征弱毒疫苗。第二次檢測結果展示了抗體水平的驚奇一致性，陽性率由62.8%升高至100%，平均S/P值由0.98升高至1.98，差異度由87.38下降至31.26，豬群的整體生長性能良好，健康狀況俱佳。這充分揭示弱毒疫苗接種后馴化的極其重要性。4、剖析豬獸醫(yī)界的“六大騙局”：在當前的養(yǎng)豬生產中，人們往往把一些習以為常的做

24、法當成規(guī)律，當成成果去推廣，甚至夸大其辭，卻并不了解這些做法的潛在危害。這里，作者簡要羅列了幾條，供同行參考。為了引起大家的重視，姑且稱這些技術為“騙局”，雖然有些言過其辭，但類似的情況并不少見，懇請涉及其中者原諒。騙局一：口蹄疫滅活疫苗可以較好地預防口蹄疫。由于口蹄疫毒株類型較多，血清型復雜，口蹄疫問題仍然是個世界性的難題，除了通過生物安全的手段外，尚沒有一個穩(wěn)妥的方法可以將該病從豬場的豬群中驅除出去。但是鋪天蓋地的口蹄疫滅活疫苗接種不但造成豬群的免疫應激，還帶來了潛在的口蹄疫爆發(fā)的風險。根據R=R0*S/N=R0*（1-I/N），滅活疫苗并沒有提高“I”值，也沒有徹底改變“S”值。作者認為

25、，無論是發(fā)達國家，還是發(fā)展中國家，控制口蹄疫只能采取強制撲殺和嚴格生物隔離的措施，滅活疫苗的作用往往是滯后的，或者是無效的。騙局二：高致病性豬藍耳病是“豬高熱病”的元兇。由于從2006年發(fā)生豬高熱病的豬身上分離到了“變異的豬藍耳病病毒”，所以，變異的豬藍耳病病毒就被鎖定為“豬高熱病”的罪魁禍首。匆匆推出的所謂“高致病性豬藍耳病滅活疫苗”似乎也并沒有解決目前高發(fā)的豬病問題。所以，改變思路應該是促進當前養(yǎng)豬業(yè)發(fā)展的頭等大事。根據研究，接種任何類型的豬繁殖與呼吸綜合征滅活疫苗，提高“I”值的可能性非常低。從這個疫苗一上市，我們就表達了高度的懷疑，但有關管理部門沒有人去理會這件事情。我當時寫了一篇文章

26、警惕豬的疫苗性疾病，目的就是想提醒廣大行業(yè)內的人士關注這件事。時間過去一年多了，關于這個疫苗的效果，大家心里都非常清楚，我不理解為什么有關部門為了面子，還在“頑固”地推薦這個疫苗。根據現行的研究結論，目前全世界還沒有任何一個豬繁殖與呼吸綜合征的滅活疫苗有好的保護效果。我個人希望從事疫苗研究的科學家要深入了解疫苗的保護機理，不要從表面上簡單地，暫時性地對一個疫苗做出判斷，我也希望獸醫(yī)科學家們多從行業(yè)的整體利益出發(fā)，從群體免疫的角度去研究、試驗和推廣一個新的疫苗。騙局三：豬附紅細胞體病是普遍存在的。該病在上世紀末一直被眾多家獸藥生產廠家和實驗室鬧得沸沸揚揚，使人們一度相信只要豬發(fā)熱，只要豬皮膚發(fā)紅

27、，都是由豬附紅細胞體引起。但該病到目前為止，仍然是個未揭之迷。騙局四：“零時免疫”是控制豬瘟的法寶。人們一度相信“零時免疫”或“超前免疫”是控制豬瘟的最大法寶，殊不知，“超免”是對豬機體免疫系統(tǒng)的極大刺激和危害，其所造成的免疫耐受雖然不會造成豬只發(fā)病，有時甚至還可能暫時解決生產上的問題。但從整個行業(yè)的發(fā)展來看，病毒的攜帶狀態(tài)或疫苗毒的攜帶狀態(tài)卻高度擾亂了豬群的免疫系統(tǒng)。從此，相關疾病的發(fā)生就變成了不可避免的事實。“零時免疫”的濫用在當前復雜的豬病發(fā)生發(fā)展中，可以說是“功不可沒”。“零時免疫”的本質在于破壞正常機體的免疫反應，雖然降低了“S”值，但也同時降低了“I”值，導致其他豬只“S”值的升高

28、。騙局五：“自家苗”的神話。無獨有偶，在“零時免疫”尚沒有壽終正寢的時候，“自家苗”卻甚囂塵上，甚至被高度神話化，仿佛成了對付復雜豬病的靈丹妙藥。殊不知，其對養(yǎng)殖業(yè)造成的風險卻在與日俱增?！白约颐纭钡淖畲笪：υ谟跉p了豬機體的免疫系統(tǒng)，導致“I”值的逐年降低，“S”值的逐年升高。騙局六：加藥保健。在生產廠家的推波助瀾之下，“加藥保健”的概念似乎已經深入人心，已經成為一種常規(guī)的養(yǎng)豬生產程序。養(yǎng)豬生產企業(yè)在使用“加藥保健”方案后獲得了短暫的經濟效益，卻也為此付出了沉重的代價。藥物的真正作用越來越微弱，細菌的抗藥性卻越來越強，豬群的群體免疫力越來越低?？股乇举|上是霉菌毒素（如同青霉素、金霉素等），

29、長期添加抗生素、化學類藥物、重金屬與飼料霉菌毒素污染有著“異曲同工之妙”?！凹铀幈＝　钡氖⑿袑е仑i群的“S”值升高，“I”值降低。5、針對當前的問題，提請廣大養(yǎng)豬業(yè)者注意以下問題：某些品牌的偽狂犬病疫苗的效果值得商榷。經過較長時間的跟蹤檢測發(fā)現，某些毒株的疫苗對控制豬群的gI抗體陽性率效果較差，希望引起廣大養(yǎng)豬業(yè)者的高度重視；不建議在同一個豬群中接種不同來源的基因缺失疫苗。也不推薦在同一個豬群中前后不同的時間段接種不同來源的豬偽狂犬病活疫苗。在豬群gI抗體陰性率逐漸升高的情況下，我們也必須注意gB抗體陽性率逐年降低的現象。不能忽視基因缺失疫苗的有效性問題。偽狂犬病疫苗對豬瘟疫苗效果的影響。根據我們的檢測結果，偽狂犬病基因缺失疫苗也會導致豬瘟免疫的失敗現象的出現。在豬群中gI抗體全部轉因后，是否應該停止該疫苗的接種，應當借鑒國外的成功經驗，有關政府部門也應該重新審視豬群中偽狂犬病的凈化策略。豬繁殖與呼吸綜合征疫苗和豬瘟