阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機(jī)制與防治策略

1、淺談阿司匹林抵抗及其防治【摘要】 阿司匹林是醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎藥，屬于非甾體類抗炎藥，盡管被廣泛應(yīng)用于臨床已有百余年，但有關(guān)其作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究一直在進(jìn)行，并逐漸研究到它的抗血小板聚集作用，延長出血時間，防止血栓形成。，尤其在心血管事件的二級預(yù)防中應(yīng)用最廣，減少了大約25%的心血管事件的發(fā)生。臨床上有5%60%的患者雖常規(guī)服用阿司匹林，卻不能有效地抑制血小板的活性，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗。聯(lián)合應(yīng)用具有扶正化濁，活血解毒通絡(luò)功效的中藥，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，也許可以解決具有不同群體特征性的阿司匹林抵抗的問題，從而更有效

2、地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。 【關(guān)鍵詞】 阿司匹林 抵抗 防治 阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現(xiàn)象。11 AR產(chǎn)生的可能機(jī)制（1）AR與阿司匹林劑量不足有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)患者可因增加阿司匹林劑量而克服低劑量時的抵抗；(2)與環(huán)氧化酶-2有關(guān)，Weber等發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶-2在血小板中的表達(dá)程度因人而異，因此推測血小板幾乎不被阿司匹林抑制的環(huán)氧化酶-2可能是引起阿司匹林抵抗的主要因素之一；(3)血小板活化旁路途徑，阿司匹林不能阻斷花生四烯酸酯氧化酶代謝途徑的作用。到目前為止，很難用某一種機(jī)制解釋

3、清楚所有的AR現(xiàn)象，但不可否認(rèn)的是AR存在一定的群體特征，也就是在不同的人群當(dāng)中，不同的原因可能導(dǎo)致相同的特征結(jié)果。1.1 與環(huán)氧化酶的關(guān)系 環(huán)氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1（COX-1）和環(huán)氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)，主要是通過使COX-1失活而達(dá)到抑制血栓素A2合成的目的。對于AR的研究，許多學(xué)者將眼光投向COX-224。COX-2主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞

4、、平滑肌細(xì)胞以及血小板中。COX-2為誘導(dǎo)酶，可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活，在多種病理情況下作用增強(qiáng)，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產(chǎn)生的PGH2亦可恢復(fù)血小板生成TXA2的能力，并促進(jìn)TXA2合成，從而誘導(dǎo)血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達(dá)程度不同，而且COX-2也存在于動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細(xì)胞，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。當(dāng)有炎癥刺激時，COX-2在有核細(xì)胞中的表達(dá)可增強(qiáng)10到20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發(fā)揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發(fā)生AR的一個機(jī)

5、制。對于此類患者群，祛除導(dǎo)致COX-2表達(dá)增強(qiáng)的誘因是較為理想的治療措施，單純增加阿司匹林的劑量是不可行的。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔 等，但由于兩藥合用的不良反應(yīng)加大，且選擇性COX-2抑制劑對心腦血管疾病的影響一直存在爭議5，6，故對選擇性COX-2抑制劑還需謹(jǐn)慎使用。鑒于此種情況，可以選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用，以達(dá)到增效的目的，或作為阿司匹林的替代藥，用于心腦血管疾病的二級預(yù)防。已有研究證實(shí)生姜中的提取物 非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考慮作為阿司匹林的替代藥7，但這方面還需要做更多的研究和探索。1.2

6、藥物間的相互作用 在心血管事件的二級預(yù)防中，除服用阿司匹林外，病人常需同時服用其它水楊酸類藥物、口服抗凝血藥(香豆素類)、磺脲類降糖藥(甲磺丁脲、氯磺丙脲)、巴比妥類、苯妥英鈉、甲氨蝶呤等合用時，可增強(qiáng)它們的作用。這可能因本品在體內(nèi)大部水解為水楊酸鹽，而后者可競爭性與血漿蛋白結(jié)合，使上述藥物從血漿蛋白結(jié)合部位游離出來，從而增強(qiáng)了它們的作用和毒性。如易增加甲氨蝶呤的肝損害，骨髓抑制。使香豆素類延長出血，凝血酶原時間更明顯。阿司匹林與堿性藥（如碳酸氫鈉）合用可促進(jìn)排泄而降低療效，與傳統(tǒng)的NSAIDs，如布洛芬合用可使其血濃度明顯降低。這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。891.3 與劑量

7、的關(guān)系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異10，11，現(xiàn)在尚無充分證據(jù)說明阿司匹林抗血栓效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。在對心梗、中風(fēng)等疾病的二級預(yù)防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75160 mg/d，對于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能12。由于個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對于那些對阿司匹林敏感的群體，只需小劑量（5075 mg/d）就可以達(dá)到防治目的，對于不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由于其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發(fā)現(xiàn)，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，

8、這也可能是導(dǎo)致個體之間有效劑量不一致的原因之一13。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發(fā)現(xiàn)AR患者的血小板對腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）極為敏感，并可被其激活，這可能是對AR的另一種解釋14。1.4 其他因素 除上述導(dǎo)致AR的因素之外，還存在著許多其他因素。如在疾病過程中，機(jī)體對藥物反應(yīng)性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心病人群中，22%的患者在休息狀態(tài)時對阿司匹林敏感，而運(yùn)動試驗(yàn)后立即變?yōu)锳R15。復(fù)發(fā)中風(fēng)與只發(fā)生過單次中風(fēng)的患者相比，其由ADP誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)明顯增強(qiáng)16。心血管手術(shù)期間，阿司匹林的抗血

9、小板效應(yīng)明顯降低17。吸煙患者中，AR的發(fā)生率明顯增高18。血小板膜上糖蛋白的多態(tài)性與血小板對阿司匹林的敏感性有一定的相關(guān)性，其中血小板純合P1（A1）等位基因與其關(guān)系最為密切19。在發(fā)生AR和對阿司匹林不甚敏感的人群中，年齡有增加的趨勢20。有外周血管病或糖尿病的患者血液循環(huán)中的5-羥色胺水平增高，可以誘導(dǎo)血小板形狀的改變（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表現(xiàn)，發(fā)生于血小板聚集之前21。這些因素所導(dǎo)致的AR，可能都有其群體特征性的存在。 2 如何正確看待AR阿司匹林作為一種抗血小板藥物，被長期用于心血管等疾病的防治，擁有大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，且

10、價格低廉，小劑量服用副作用較小，特別適合長期服用。但是，隨著阿司匹林抵抗的出現(xiàn)，我們必須認(rèn)識并注意以下幾個問題:（1）血栓形成途徑復(fù)雜，單靠阿司匹林一種藥物預(yù)防所有與血栓形成相關(guān)的心腦血管疾病，本身就是不現(xiàn)實(shí)的。而且，由上文的分析已知阿司匹林的藥效還受到劑量的個體差異、藥物間的相互作用以及吸煙等諸多因素的影響，所以不可避免地導(dǎo)致臨床上AR的存在;（2）已經(jīng)服用阿司匹林預(yù)防心腦血管疾病的人群，不可過分依賴阿司匹林的抗血小板作用，在服藥的同時，應(yīng)定期檢測血小板功能，密切觀察臨床癥狀，警惕AR的存在。3 AR的防治策略由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地預(yù)防和控制而反復(fù)發(fā)作，且多病程較長。

11、(1)阿司匹林抵抗的患者應(yīng)考慮給予補(bǔ)充或替代的抗血栓治療。血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷是一個合理的選擇22。(2)服用阿司匹林的患者應(yīng)避免同時使用布洛芬等非甾體類抗炎藥23。4 對AR未知因素的分析 對于AR，還存在很多未知因素，其復(fù)雜性和群體特征性是并存的，需進(jìn)一步深入研究。在研究AR及臨床防治AR時，應(yīng)在考慮其復(fù)雜性的基礎(chǔ)上，兼顧群體差別性，區(qū)別地辨證地對待這種現(xiàn)象，針對不同的群體制定不同的研究方案，為不同的個體制定更有效的治療策略，使個體化治療得到更高層次的體現(xiàn)。比如，我們可根據(jù)挾雜危險因素的不同來劃分不同的群體，通過研究這些不同群體中AR產(chǎn)生的機(jī)理，相應(yīng)地揭示其可能的群體特征。目前，

12、關(guān)于AR的研究還不夠全面，不夠系統(tǒng)，也存在很多爭議，結(jié)合中醫(yī)中藥，針對不同的群體進(jìn)行AR的產(chǎn)生機(jī)理及防治方面的研究是一條值得探索之路?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Sztriha LK， Sas K， Vecsei L. Aspirin resistance in stroke： 2004. J Neurol Sci. 2005； （229-230）： 163-169.2 Weber ZZ， Zimmermann KC， Meyer-Kirchrath J， et al. Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin

13、resistance. Lancet. 1999； 353： 900.3 Weber AA， Przytulski B， Schumacher M， et al. Flow cytometry analysis of platelet cyclooxygenase-2 expression： induction of platelet cyclooxygenase-2 in patients under-going coronary artery bypass grafting. Br J Haematol. 2002； 117（2）： 424-426.4 Rocca B， Secchiero

14、 P， Ciabattoni G， et al. Cyclooxyge-nase-2 expression is induced during human megakaryo-poiesis and characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA. 2002； 99： 7634-7639.5 Kimmel SE， Berlin JA， Reilly M， et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal m

15、yocardial infarction. Ann Intern Med. 2005； 142（3）： 157-164.6 Johnsen SP， Larsson H， Tarone RE， et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib， celecoxib， and other NSAIDs： a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2005； 165（9）： 978-984.7 Nurtjahja-Tj

16、endraputra E， Ammit AJ， Roufogalis BD， et al. Effective anti-platelet and COX-1 enzyme inhibi-tors from pungent constituents of ginger. Thromb Res. 2003； 111（4-5）： 259-265.8 Catella-Lawson F， Reilly MP， Kapoor SC， et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med

17、. 2001； 345（25）： 1809-1817.9 Cryer B， Berlin RG， Cooper SA， et al. Double-blind， randomized， parallel， placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrations in aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther. 2005； 27（2）： 185-191.10 Kong DF. Aspirin in cardiovascular dis

18、orders. What is the optimum dose？ Am J Cardiovasc Drugs. 2004； 4（3）： 151-158.11 Helgason CM， Tortorice KL， Winkler SR， et al. Aspi-rin response and failure in cerebral infarction. Stroke. 1993； 24（3）： 345-350.12 Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials

19、 of antiplatelet therapy for prevention of death， myocardial infarction， and stroke in high risk patients. BMJ. 2002； 324（7329）： 71-86.13 Cox D， Maree AO， Dooley M， et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin inhealthy volunteers. Stroke. 2006； 37（8）： 2153-215814 Ma

20、cchi L， Christiaens L， Brabant S， et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res. 2002； 107（1-2）： 45-49.15 Christiaens L， Macchi L， Herpin D， et al. Resistance to aspirin in vitro at rest and during exercise in patients wi

21、th angiographically proven coronary artery disease. Thromb Res. 2002； 108（2-3）： 115-119.16 Mattiasson I， Lethagen S， Hillarp A. Increased sensi-tivity to ADP-aggregation in aspirin treated patients with recurrent ischemic stroke？ Int Angiol. 2003； 22（3）： 239-242.17 Payne DA， Jones CI， Hayes PD， et a

22、l. Platelet inhibi-tion by aspirin is diminished in patients during carotid surgery： a form of transient aspirin resistance？ Thromb Haemost. 2004； 92（1）： 89-96.18 Mirkhel A， Peyster E， Sundeen J， et al. Frequency of aspirin resistance in a community hospital. Am J Cardi-ol. 2006； 98（5）： 577-579.19 Macchi L， Christiaens L， Brabant S， et al. Resistance in vitro to low-dose aspirin is associated with platelet PlA1 （GP IIIa） polymorphism but not with