抗凝血與外科手術(shù)及麻醉

1、抗凝血與外科手術(shù)及麻醉中南大學(xué)麻醉科 鄢建勤一，近年來臨床上常用的抗凝血藥物n（一）抗血小板聚集藥物：抗血小板聚集藥物：n (1)阿司匹林; n (2)磷酸二酯酶磷酸二酯酶(ADP) 抑制劑抑制劑n (3)噻吩吡啶類藥; n (4)血小板膜糖蛋白(GPb /a)受體拮抗劑;n ( 5)選擇性的增加血小板內(nèi)cAMP的藥物; n (6) P2 Y12拮抗劑n（1） 阿司匹林(ASA) n 阿司匹林是最早被應(yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物,主要用于無ASA 過敏或未接受溶栓、抗凝治療的心、腦血管動(dòng)脈血栓疾病的一、二級(jí)預(yù)防。治療急性心肌梗死(AMI) 、不穩(wěn)定心絞痛及心肌梗死(MI) 二級(jí)預(yù)防的經(jīng)典用藥n

2、ASA使環(huán)氧化酶失活而抑制血小板激活劑血栓素A2 的合成。體內(nèi)有兩種環(huán)氧化酶,即環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2。血小板中只有環(huán)氧化酶1,由于血小板是無核細(xì)胞,沒有重新合成還氧化酶的能力,一旦酶的活性被抑制,其作用可持續(xù)至血小板的整個(gè)壽命。n阿司匹林口服后吸收迅速,大約3040 min血漿濃度達(dá)到高峰,但腸溶制劑需3 4 h血漿濃度方可達(dá)到高峰。阿司匹林的血漿半衰期只有20分鐘盡管阿司匹林迅速從血液循環(huán)中消失,但一旦作用于血小板,其對環(huán)氧化酶的抑制是持久的,除非有新的血小板合成。(40-50mg/d的阿司匹林就足以完全抑制血小板環(huán)氧化酶功能), 在循環(huán)的血小板每日更新約10% ,因此停用阿司匹林后需56

3、 d才能使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。n（2 ）磷酸二酯酶）磷酸二酯酶(ADP) 抑制劑抑制劑n血小板內(nèi)的ATP 在腺苷酸環(huán)化酶的催化下生成cAMP ,cAMP 在磷酸二酯酶的作用下代謝成5 AMP ,cAMP 通過cAMP 依賴蛋白激酶調(diào)節(jié)血小板功能n雙嘧達(dá)莫(dipyridamole) 又名潘生丁n主要的作用機(jī)制是：抑制磷酸二酯酶,使cAMP 增高,也能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝, 進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP 濃度增高, 還可以刺激前列腺素的釋放以及抑制TXA2 的形成。n 該類藥物的缺點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性差,半衰期短,必須加倍劑量或者使用緩釋劑才能在24 h 內(nèi)起到抑制

4、血小板功能的作用。n 臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其在抗冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦卒中復(fù)發(fā)方面有重要作用。n(3)噻吩吡啶類藥n它們具有相似的結(jié)構(gòu)和功能,主要通過拮抗血小板ADP受體而抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活,作用持續(xù)時(shí)間與血小板的壽命時(shí)間一致。n1） 噻氯吡定噻氯吡定是一強(qiáng)效的血小板抑制劑, 口服吸收良好, 2448 h出現(xiàn)作用,35 天達(dá)高峰, t 1/ 2為2433 h。血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用強(qiáng)而持久,通常停藥后仍持續(xù)710 d。用于預(yù)防急性心肌再梗死、一過性腦缺血及中風(fēng),治療間歇性跛行等n2）氯吡格雷氯吡格雷是第二代ADP 受體拮抗劑n不可逆阻斷ADP 與其受體的結(jié)合,進(jìn)而阻斷ADP 激

5、活血小板聚集的整個(gè)過程,抑制血小板聚集 。每日1 次口服75 mg 在腸道迅速吸收,從第1 天開始明顯抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集,抑制作用逐漸增強(qiáng)并在37 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。一般中止治療5 天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平 。n(4)血小板膜糖蛋白GPb /a受體拮抗劑它是纖維蛋白原受體在激活劑作用下,血小板活化并導(dǎo)致GP b/ a 受體的空間構(gòu)象發(fā)生變化,以便與纖維蛋白原或Von Wllebrand 因子等結(jié)合,從而誘導(dǎo)血小板發(fā)生聚集n 目前已獲美國FDA 批準(zhǔn)的主要有3 種經(jīng)靜脈的血小板GP b/ a 受體拮抗劑,即阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。n（5） 抗血小板聚集作用的中藥抗血小板

6、聚集作用的中藥n活血化瘀中藥在臨床應(yīng)用廣泛,研究表明中藥有效成分及單體對抗血小板功能異常,在抑制或延緩血栓形成過程中發(fā)揮重要作用n（二）抗凝劑n 長期服用此類藥物的患者多見于靜脈血栓栓塞、遺傳性高凝狀態(tài)、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后以及房顫的患者。常用藥物n1 . 低分子量肝素：n 低分子量肝素( L M W H ) 抗血栓活性高，而出血副作用低， 其分子量在2 0 0 0 1 2 0 0 0 Dal之間，一般 瑞替普酶（rPA） 替奈普酶（TNKtPA），尤其是nPA 的出血發(fā)生率（1.13%）難以接受1。圍手術(shù)期補(bǔ)液對凝血機(jī)制的影響n圍手術(shù)期液體治療對凝血機(jī)制的影響除了與液體的理化性質(zhì)有關(guān)外，還與輸液

7、后血液稀釋的程度密切相關(guān)。n1. 液體理化性質(zhì)對凝血機(jī)制的影響以往認(rèn)為晶體液對凝血機(jī)制的影響是由于稀釋血液降低了血液中凝血因子的濃度，使凝血機(jī)制受損，而晶體液本身對凝血機(jī)制無直接影響。但近年有報(bào)道顯示晶體液會(huì)增加凝血傾向，使機(jī)體處于“高凝狀態(tài)”。因此，有增加術(shù)后深靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。n晶體液增加血凝狀態(tài)的原因還不是十分明確，可能與血液稀釋本身促進(jìn)凝血酶的形成，導(dǎo)致纖維蛋白原和抗凝血酶的消耗，使抗凝物與促凝之間失衡有關(guān)，也可能是凝血酶原激活增加導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。n王卓強(qiáng)等認(rèn)為用晶體液低濃度血液稀釋時(shí)可加快血液凝固過程，中等量稀釋對凝血機(jī)制無明顯影響，高濃度稀釋則抑制凝血機(jī)制。n通常認(rèn)

8、為人血白蛋白對凝血機(jī)制沒有直接影響，n但Palanzo 等認(rèn)為白蛋白可以抑制血小板激活，通過抗凝血酶加強(qiáng)對凝血酶Xa 的抑制，抑制了血小板聚集，但其作用n有限。n一般認(rèn)為明膠對交叉配血及凝血機(jī)制沒有影響，甚至大劑量 亦未見明顯副反應(yīng)。但近年發(fā)現(xiàn)明膠可明顯減弱血小板聚集，減慢血小板栓子的形成，血小板黏附功能下降，可能由于明膠使血管性假血友病因子（vWF 因子）和因子穩(wěn)定性下降，vWF 因子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起血小板功能不協(xié)同的結(jié)果。在血液稀釋時(shí)，明膠束縛了纖維蛋白的連結(jié)使其交叉連鎖減弱，導(dǎo)致纖維蛋白原濃度降低，有增加出血的可能。n羅富榮等研究也顯示4%琥珀酰明膠能抑制血小板聚集強(qiáng)度和速度，且抑制血

9、小板聚集能力大于羥乙基淀粉。所以臨床大量應(yīng)用時(shí)仍需慎重，特別是有嚴(yán)重心功能不全及嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙的病人更應(yīng)注意。n右旋糖苷對凝血機(jī)制的影響已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，其分子質(zhì)質(zhì)量越大，用量越多，凝血狀態(tài)受到的影響也就越大。n右旋糖苷主要通過以下途徑影響凝血機(jī)制。n（1）縮短凝血酶時(shí)間。右旋糖苷可以通過“變形球蛋白效應(yīng)”加速由凝血酶介導(dǎo)的纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化。n（2）導(dǎo)致血小板功能障礙。右旋糖苷可以導(dǎo)致vWF 下降，這是因?yàn)橛倚擒辗肿涌梢晕絭WF ，引起這個(gè)因子的結(jié)構(gòu)變化,導(dǎo)致其亞型的多聚化減少。n（3）改變纖維蛋白單體的多聚化，促進(jìn)血凝塊纖維溶解。n（4）對內(nèi)皮細(xì)胞和血小板有包被作用。nMark

10、us 等也發(fā)現(xiàn)單次大量輸注低分子右旋糖苷可造成凝血酶時(shí)間縮短、纖維蛋白原濃度降低，且可抑制血小板聚集，增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。一次用量1000mL 即可致紅細(xì)胞緡錢狀聚集，使血型鑒定及交叉配血試驗(yàn)發(fā)生困難。因n此，目前多數(shù)作者主張中分子右旋糖苷日用量1000mL，低分子右旋糖苷1500rnL，且不宜反復(fù)應(yīng)用，輸注速度也不宜過快?？鼓幬镌趪中g(shù)期的應(yīng)用n圍手術(shù)期抗凝治療涉及兩種人群：n一種是長期接受抗凝治療的病人，n另一種是圍手術(shù)期具有血栓形成高危傾向的病人。n圍手術(shù)期制定抗凝治療方案通常要權(quán)衡以下問題：n（1）抗凝的出血危險(xiǎn)和不抗凝的血栓栓塞危險(xiǎn)。n（2）血栓以靜脈血栓栓塞為主還是動(dòng)脈血栓栓塞為主

11、。n（3）需確定術(shù)前一直口服抗凝藥物病人圍手術(shù)期的最佳抗凝方案。由于血栓栓塞和出血常受手術(shù)過程的影響，應(yīng)按術(shù)前和術(shù)后分別考慮抗凝方案。n血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:n手術(shù)病人血栓栓塞事件的影響因素包括并存的基礎(chǔ)疾病、手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)間、圍手術(shù)期的長短、術(shù)后制動(dòng)以及抗凝藥物中斷時(shí)間等。特別是術(shù)前具有抗凝適應(yīng)證的病人，術(shù)前暫?？鼓幬?，當(dāng)手術(shù)或其他侵入性操作激活凝血系統(tǒng)時(shí)可能導(dǎo)致反彈的循環(huán)系統(tǒng)高凝狀態(tài)，進(jìn)一步增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。n圍手術(shù)期抗凝預(yù)防與治療的主要適應(yīng)證包括：n靜脈血栓栓（venousthromboembolismVTE）、心臟機(jī)械瓣膜置換者、慢性心房纖顫病人預(yù)防腦血管意外和體循環(huán)栓塞、外周血管以

12、及心臟介入干預(yù)后血栓的預(yù)防和治療。n次要指征包括:n肺動(dòng)脈高壓、冠心病和擴(kuò)張性心肌病等。n出血的危險(xiǎn)n圍手術(shù)期使用抗凝藥物無疑會(huì)增加岀血的風(fēng)險(xiǎn)n目前普遍承認(rèn)圍手術(shù)期抗凝替代治療有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。nKovacs 等報(bào)告圍手術(shù)期使用速效抗凝劑增加術(shù)后出血率高達(dá)6.7%。n有人認(rèn)為術(shù)后出血沒有術(shù)后栓塞事件嚴(yán)重，這種觀點(diǎn)并不準(zhǔn)確。n長期接受抗凝治療的病人因大出血導(dǎo)致死亡的發(fā)生率高達(dá)8%；n另一方面，術(shù)后出血可能導(dǎo)致傷口感染、輸血或臨時(shí)再手術(shù)，最終導(dǎo)致術(shù)后抗凝治療時(shí)間延遲，增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)。n手術(shù)術(shù)式按照其可能導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分層，以此制定中斷抗凝治療或行圍手術(shù)期抗凝替代治療時(shí)機(jī)和方法可以相應(yīng)的降低出

13、血發(fā)生率。n其中有出血高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)包括：冠脈搭橋術(shù)、心臟瓣膜置換、顱內(nèi)或脊柱手術(shù)、主動(dòng)脈瘤間置修復(fù)術(shù)、外周動(dòng)脈搭橋術(shù)和其他大動(dòng)脈手術(shù)、矯形外科手術(shù)、大型腫瘤切除手術(shù)以及前列腺膀胱手術(shù)、結(jié)腸息肉切除術(shù)等。抗凝藥物術(shù)前術(shù)后管理n目前ACCP 指南推薦可以在圍手術(shù)期繼續(xù)使用口服抗凝劑的手術(shù)：小型齒科手術(shù)術(shù)前予止血性（氨甲環(huán)酸）漱口劑，皮膚手術(shù)和白內(nèi)障手術(shù)，關(guān)節(jié)和軟組織抽吸術(shù)，部分胃腸內(nèi)鏡檢查。n手術(shù)前長期口服華法林抗凝的病人需調(diào)整抗凝強(qiáng)度，使INR 降低至安全范圍。停用華法林后，INR 自然回落到1.5 以下一般不會(huì)增加術(shù)中出血。n術(shù)前調(diào)整INR 有兩種方式:n一種為單純停用華法林，n一種為換用半衰

14、期較短的肝素抗凝。VKAs抗凝替代治療n術(shù)前5d 暫停VKAs 治療，栓塞中、高危病人需要另行圍手術(shù)期抗凝替代治療。n臨床上常用的替代治療藥物是低分子肝素。n建議栓塞高危病人或手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)較低者給予治療劑量：n 1mg/kg 皮下注射，12h 1 次或1.5 mg/（kgd）皮下注射；n 栓塞中危病人或手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)較高給予預(yù)防劑量：30 mg 皮下注射，12h 1次或40 mg 皮下注射，每天1 次。n 終末劑量應(yīng)在術(shù)前24h給予。每隔12d 需監(jiān)測INR，當(dāng)INR1.5 時(shí)，給予 維生素K1 口服。n 需要注意的是這些策略都可能增加暫時(shí)性抗凝不足或抗凝過度的風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致操作后短暫性華法林

15、抵抗。n口服和皮下注射相比，靜脈給予維生素K1 能更迅速降低INR，12h 內(nèi)的急診手術(shù)，以輸入新鮮冰凍血漿為宜；24h 后的急診手術(shù)，可靜脈注射或口服小劑量維生素K1（2.55.0mg）同時(shí)檢測INR，使之24h 維持在1.52.0。如果INR 接近于2.0，在術(shù)前給予2U 的新鮮冰凍血漿。靜脈給予維生素K1 的病人可能發(fā)生低血壓或者過敏反應(yīng)，發(fā)生率在1% 2%左右。n恢復(fù)抗凝治療需要同時(shí)考慮手術(shù)導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)和止血程度：n在沒有大出血的情況下，術(shù)后1224h 可以恢復(fù)VKAs 治療，因?yàn)槭讋┓萌A法林后至少48h 內(nèi)不會(huì)對其凝血機(jī)制產(chǎn)生影響。n小型手術(shù)病人在適當(dāng)止血的情況下，術(shù)后24 h

16、可恢復(fù)LMWH 或UFH 治療n接受出血風(fēng)險(xiǎn)較高的手術(shù)病人，恢復(fù)抗凝治療至少延遲至手術(shù)4872h 以后或INR 達(dá)到2.0。n3 骨科大手術(shù)的抗凝管理在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折手術(shù)后深靜脈血栓形成（DVT）的發(fā)生率達(dá)40%以上。專家建議，現(xiàn)階段應(yīng)對所有下肢大型骨科手術(shù)病人進(jìn)行積極預(yù)防n目前臨床上最常使用的預(yù)防n藥物為LMWH、戌聚糖鈉和維生素K 拮抗劑等：術(shù)前12h 或術(shù)后1224h（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后24h 開始皮下給予常規(guī)劑量低分子肝素；或術(shù)后46 h 開始給予常規(guī)劑量的一半，次日增加至常規(guī)劑量。術(shù)前或術(shù)后當(dāng)晚開始應(yīng)用VKA，用藥劑量需要監(jiān)測，維持INR 在2.02.5 左右，

17、勿超過3.0 ；戌聚糖鈉：2.5mg，術(shù)后68h 開始應(yīng)用（國內(nèi)尚未上市）。上述任一抗凝方法的用藥時(shí)間一般不少于710dn上述藥物的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加出血并發(fā)癥的可能性，故不推薦聯(lián)合用藥。需要注意的是，決定LMWH、VKAs、戊聚糖鈉等藥物劑量時(shí)，應(yīng)考慮病人的肝、腎功能和血小板計(jì)數(shù)情況。使用抗血小板藥物的圍手術(shù)期管理n阿司匹林在抗栓治療中具有十分重要的地位。ACCP 指南將阿司匹林列為抗血小板治療的基礎(chǔ)用藥。對于因手術(shù)需暫停阿司匹林或氯吡格雷的病人，建議術(shù)前710d 停用此類藥物，而通常繼續(xù)使用抗血小板藥的前提是恢復(fù)止血功能，于術(shù)后24h 繼續(xù)應(yīng)用。抗凝劑與椎管內(nèi)麻醉n對于圍術(shù)期抗凝治療的病人能否

18、進(jìn)行硬膜外穿刺及置管一直有爭議。主要原因可能為硬膜外血腫導(dǎo)致截癱。鑒于目前的醫(yī)療責(zé)任及糾紛問題，北京協(xié)和醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)值得借鑒，即要求擇期手術(shù)病人在術(shù)前停用阿司匹林至少1 周，氯吡格雷應(yīng)停用7d 以上，這些藥物在硬膜外導(dǎo)管拔出后均可恢復(fù)使用。nVandermeulen 等回顧了19061994 年發(fā)生n的61 例與硬膜外麻醉或脊麻有關(guān)的脊髓血腫的病例報(bào)道,46例為硬膜外麻醉,15 例為腰麻,其中42 例(68 %) 存在多種原因引起的凝血功能紊亂,如使用肝素、血小板減少、肝功能障礙、腎功能不全、使用其他的抗凝藥或抗血小板藥物等。25 %的患者有穿刺或置管困難,25 %硬膜外導(dǎo)管有血跡。n美國區(qū)域麻

19、醉協(xié)會(huì)(ASRA) 認(rèn)為皮下使用預(yù)防劑量(術(shù)前2 h 用5 000 U) 肝素的病人行椎管內(nèi)麻醉沒有禁忌證,他們推薦在阻滯后12 h 再給予肝素,可以減少出血的危險(xiǎn)性,對于任何接受肝素治療超過4 d 的病人,在麻醉或拔除硬膜外導(dǎo)管前應(yīng)檢查血小板記數(shù),以排除肝素導(dǎo)致的血小板減少(HIT) 的可能性n由于使用普通肝素充分抗凝的患者,可能會(huì)增加椎管內(nèi)血腫形成的危險(xiǎn)性,尤其在聯(lián)合使用其他抗凝血藥或溶栓藥的時(shí)候,因此,上述情況應(yīng)避免選擇椎管內(nèi)麻醉n拔除硬膜外導(dǎo)管的時(shí)機(jī)為肝素使用前1 h 或最后的肝素使用后24 h。拔管后1 h 以上,才能恢復(fù)肝素的使用。術(shù)后注意監(jiān)測,及早發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)血腫。有關(guān)LMWHn1

20、998 年,Horlocker15和Tryba16報(bào)道n了52 例與LMWH 有關(guān)的脊麻或硬膜外麻醉后出現(xiàn)的椎管內(nèi)血腫,其中歐洲12 例,美國40 例。在美國的40 例中,26 例是硬膜外麻醉,其中12 例與其他的抗凝劑有關(guān),10 例在拔除硬膜外導(dǎo)管后12 h 出現(xiàn),10 例脊麻患者,3 例接受了抗血小板藥物治療,1 例使用LMWH 靜脈肝素化,6 例在手術(shù)當(dāng)天使用LMWH。n由于患者術(shù)前接受LMWH 治療可能改變凝血功能,n因此,ASRA 推薦在使用LMWH 后,至少1012 h 后,方可行n椎管內(nèi)穿刺硬膜外置管。在穿刺置管時(shí)出血,不必延期手術(shù),n但應(yīng)在手術(shù)后推遲24 h 開始使用LMWH 治療。術(shù)前使用nLMWH的病人,單次脊麻是最安全的。在術(shù)前2 h 使用LMnWH 的患者,應(yīng)避免椎管內(nèi)麻醉。n接受大劑量LMWH 的患者,至少在停藥24 h 后,待患者凝血功能正常,才能進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉。應(yīng)在最近的LMWH 給藥后1012 h 拔除硬膜外導(dǎo)管,并且在拔除導(dǎo)管2 h 后,方可重新使用LMWH。LMWH 與其他抗血小板藥物聯(lián)合使用,會(huì)增加硬膜外血腫的危險(xiǎn)性。有關(guān)華法林n一般口服2