腸促胰素類藥物在2型糖尿病治療中的應(yīng)用

1、1 腸促胰素類藥物在腸促胰素類藥物在2型型糖尿病治療中的作用糖尿病治療中的作用及評(píng)價(jià)及評(píng)價(jià) 周菁 萊蕪中心醫(yī)院2我國(guó)20歲以上成人2型糖尿病患病率已經(jīng)達(dá)到9.7% ，2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大，并給患者個(gè)人、家庭以及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，由于對(duì)2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制的細(xì)節(jié)尚未充分明了，尚缺乏根治的方法，需要接受長(zhǎng)期治療。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(ID F)提出了2型糖尿病治療的5個(gè)要點(diǎn)：糖尿病教育、飲食控制、體育鍛煉、藥物治療和血糖監(jiān)測(cè) 。藥物治療包括口服抗糖尿病藥物和胰島素治療，其中口服抗糖尿藥物主要有5 大類，即：促進(jìn)胰島素分泌劑(包括磺脲類和非磺脲類兩種) 、雙胍

2、類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥以及腸促胰素類藥物。 3腸促胰素的生理特性及其在調(diào)節(jié)血腸促胰素的生理特性及其在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定中的作用糖穩(wěn)定中的作用 1932年，年，La Barre首次提出了首次提出了“腸促胰素腸促胰素”這一概念，用來描述一種攝食后這一概念，用來描述一種攝食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的激素，這種激素通過刺激胰島由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的激素，這種激素通過刺激胰島細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖。上世紀(jì)胰島素來降低血糖。上世紀(jì)60年代，年代，M eI ntyre和和Elrick等人發(fā)現(xiàn)，與靜脈等人發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更強(qiáng)的胰島素分泌，這種額外的效應(yīng)注

3、射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更強(qiáng)的胰島素分泌，這種額外的效應(yīng)被稱為被稱為“腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)”。腸促胰素可調(diào)節(jié)胰島對(duì)進(jìn)餐的反應(yīng)，進(jìn)一步促。腸促胰素可調(diào)節(jié)胰島對(duì)進(jìn)餐的反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖水平。這種進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖水平。這種“腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占所產(chǎn)生的胰島素占餐后胰島素總量的餐后胰島素總量的50% 以上。上世紀(jì)以上。上世紀(jì)80年代，年代，N auck等人發(fā)現(xiàn)，等人發(fā)現(xiàn)，2型糖尿型糖尿病患者腸促胰素作用減退，提示腸促胰素系統(tǒng)異?？赡軈⑴c病患者腸促胰素作用減退，提示腸促胰素系統(tǒng)異?？赡軈⑴c2型糖尿病的型糖尿病的發(fā)病發(fā)病 。胰素主要由葡萄糖依賴性促胰

4、島素分泌多肽。胰素主要由葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GI P) 和胰升糖素樣肽和胰升糖素樣肽-1( Gl ucagon-l i ke pepti de-1， GLP-1) 組成。組成。GLP-1由位于小腸遠(yuǎn)端的由位于小腸遠(yuǎn)端的L細(xì)胞分泌，細(xì)胞分泌，G I P由胃和小腸的由胃和小腸的K細(xì)胞分泌，以葡萄糖依賴的方式分別調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌，以葡萄糖依賴的方式分別調(diào)節(jié)胰島胰島細(xì)胞的胰高血糖素分泌和細(xì)胞的胰高血糖素分泌和細(xì)胞的胰島素分泌，進(jìn)而控制餐后血糖細(xì)胞的胰島素分泌，進(jìn)而控制餐后血糖 。其中。其中GLP-1在在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。在動(dòng)物和型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。在動(dòng)

5、物和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，臨床研究中發(fā)現(xiàn)，G LP-1可通過改善可通過改善細(xì)胞功能、增加細(xì)胞功能、增加細(xì)胞數(shù)量、抑制胰細(xì)胞數(shù)量、抑制胰高血糖素的分泌等多種機(jī)制參與人體血糖調(diào)節(jié)高血糖素的分泌等多種機(jī)制參與人體血糖調(diào)節(jié) 。為此，以腸促胰素為基。為此，以腸促胰素為基礎(chǔ)的礎(chǔ)的2型糖尿病治療方案得到了廣泛的認(rèn)可和深入的研究，為型糖尿病治療方案得到了廣泛的認(rèn)可和深入的研究，為2型糖尿病的型糖尿病的治療帶來了新的希望。治療帶來了新的希望。 4G LP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)。由胰高血糖素原基因表達(dá)。研究顯示，對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者輸注G LP-1后，其胰島素水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖

6、水平在4h后變?yōu)檎！Ｔ谘钦：?，雖然仍持續(xù)輸注G LP-1，患者的胰島素水平卻不再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進(jìn)一步下降。這說明G LP-1的分泌與葡萄糖水平和胰島素分泌緊密聯(lián)系，其促胰島素分泌作用具有血糖濃度依賴性，僅在血糖濃度升高時(shí)才出現(xiàn)，當(dāng)血糖濃度恢復(fù)正常后消失 。G LP-1的這種血糖濃度依賴性的降糖作用是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障，減輕了患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。 5此外，研究證實(shí)，G LP-1能通過促進(jìn)胰島細(xì)胞增值，抑制細(xì)胞凋亡，增加胰島細(xì)胞數(shù)量以及抑制細(xì)胞分泌胰高血糖素來調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖 。G LP-1還能夠抑制胃腸蠕動(dòng)，延緩胃內(nèi)容物的排空，作用于下丘腦的攝食中樞，增加飽腹感，抑

7、制食欲，減輕體重，增加外周肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝臟糖異生等多種途徑參與調(diào)解血糖穩(wěn)定 。 6腸促胰素類藥物在腸促胰素類藥物在2型糖尿病治療中的應(yīng)用型糖尿病治療中的應(yīng)用2型糖尿病進(jìn)展的主要原因是胰島功能的進(jìn)行性衰退。英國(guó)前瞻性糖尿病研究顯示，5102例2型糖尿病患者在初診糖尿病時(shí)，細(xì)胞功能至少喪失50% ，之后隨病情進(jìn)展細(xì)胞功能以每年4% 5% 的速度下降 。2型糖尿病患者由于胰島細(xì)胞功能障礙，胰島素分泌不足而導(dǎo)致血糖升高。因此，在糖尿病的治療策略中，能夠改善細(xì)胞功能的早期干預(yù)顯得尤為重要。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，G LP-1可以通過促進(jìn)胰島細(xì)胞增值、抑制細(xì)胞凋亡、增加胰島細(xì)胞數(shù)

8、目來促進(jìn)糖尿病小鼠胰島功能的恢復(fù) 。而在臨床治療中，皮下注射G LP-1，療程6周，2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA 1c 顯著下降，細(xì)胞功能也得到了明顯改善 。 7近年來大量對(duì)G LP-1與G IP生物學(xué)活性和臨床應(yīng)用的研究，為以腸促胰素為基礎(chǔ)的2型糖尿病治療打下了基礎(chǔ)。因GI P的直接促胰島素分泌效應(yīng)較低，且2型糖尿病患者的細(xì)胞對(duì)GI P的反應(yīng)性嚴(yán)重降低，從而限制了G I P的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)階段腸促胰素藥物的研究主要基于模擬或加強(qiáng)G LP-1在人體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)。目前基于腸促胰素治療2型糖尿病的藥物有兩種：GLP-1類似物和D PP-4抑制劑。1. GLP-1類似物已有兩種G LP

9、-1類似物應(yīng)用于臨床2型糖尿病 艾塞那肽(Exenati de)和利拉魯肽(l i ragl uti de)。 8 艾塞那肽是首個(gè)應(yīng)用于臨床的G LP-1類似物。艾塞那肽與人體內(nèi)源性G LP-1具有53% 的同源性，與G LP-1受體具有高度的親和力，且不被D PP-4降解，在血液循環(huán)中半衰期為6090m i n，皮下注射一次血藥濃度可維持46h通常在早、晚餐前15m i n內(nèi)皮下注射使用，每次劑量為5g或10g。在隨機(jī)對(duì)照的臨床研究中，于飲食、運(yùn)動(dòng)治療效果欠佳的2型糖尿病患者( HbA 1c 7. 9% ，7. 8% ) ，艾塞那肽5g及10g每日皮下注射2次，治療24周，同時(shí)設(shè)安慰劑組。3

10、組H bA 1c 分別下降0. 7% 、0. 9% 及0. 2% 。艾塞那肽治療組的空腹和餐后血糖也較安慰劑組顯著下降。1. 1 合用二甲雙胍 原用二甲雙胍效果欠佳者(H bA 1c8. 3% ，8. 2% ) ，加用艾塞那肽5g及10g每日皮下注射2次，治療30周后，HbA 1c 較單用二甲雙胍組分別下降0. 5% 及0. 9% 。1. 2 合用磺脲類 原用磺脲類藥H bA 1c 未達(dá)標(biāo)者(8. 5% 、8. 6% 、8. 7% ) ，加用艾塞那肽5g及10g每日皮下注射2次，同時(shí)設(shè)安慰劑組，療程30周。結(jié)果3組H bA 1c 分別為降低0. 5% 、0. 9% 及增加0. 1% 。 91.

11、 3 合用噻唑烷二酮 原用噻唑烷二酮類藥物效果欠佳者(H bA 1c 7.89% ，7. 91% )，加用艾塞那肽10每日皮下注射2次，治療16周后，加用艾塞那肽組H bA 1c 下降0. 9% ，而安慰劑組升高0. 1%，在上述3組聯(lián)合用藥研究中，加用艾塞那肽組的患者，其空腹血糖和體重分別較對(duì)照組顯著下降。艾塞那肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐)，單獨(dú)應(yīng)用較少發(fā)生低血糖。單獨(dú)給藥24周的患者惡心發(fā)生率為8% ，輕中度低血糖發(fā)生率10% 。在療程達(dá)3年的臨床研究中，5%的患者因惡心退出研究，因低血糖退出者1%。 10利拉魯肽是一種含有谷氨酸側(cè)鏈的G LP -1類似物，與人G LP-

12、1高度同源，達(dá)到97% ，免疫原性低。入血后半衰期約13h，每日皮下注射一次。起始劑量為每日0. 6m g，至少一周后，劑量增加至1. 21. 8m g。2010年的AD A年會(huì)報(bào)道的臨床研究顯示，分別給予平均H bA 1c 為8. 3% 的2型糖尿病的患者利拉魯肽每日1. 2m g、1. 8m g及格列美脲每日8m g，治療52周后，HbA 1c 變化分別為下降0. 84% 、1. 14% 及0. 51% ，空腹血糖分別下降0. 84m m ol /L、1. 42m m ol /L及0. 29m m ol/L，餐后血糖分別下降1. 71m m ol/L、2. 08m m ol/L及1. 36

13、m m ol/L，體重變化分別是下降2. 05kg、2. 45kg及升高1. 0kg 。與格列美脲相比，利拉魯肽在降低H bA 1c 及血糖水平的同時(shí)顯著減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 。聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或磺脲類藥物時(shí)，患者H bA 1c 與空腹血糖的下降值均超過單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍或磺脲類藥物，顯示了利拉魯肽良好的降糖作用。 11 在藥品不良反應(yīng)方面，應(yīng)用利拉魯肽會(huì)出 現(xiàn)與艾塞那肽相似的胃腸道反應(yīng)。此外，在使用艾 塞那肽與利拉魯肽對(duì)2型糖尿病的治療中，有發(fā)生急 性胰腺炎的病例，因而需要臨床工作者在使用此類 藥物時(shí)密切注意患者病情的變化，警惕發(fā)生急性胰 腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。12 D PP-4抑制劑生理狀態(tài)下內(nèi)源性G

14、 LP-1的半衰期很短，進(jìn)入血液循環(huán)后迅速被D PP-4裂解而失活。因此，選擇性抑制D PP-4的活性，阻止內(nèi)源性活性G LP-1裂解，延長(zhǎng)其半衰期，成為利用G LP-1治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)?，F(xiàn)已應(yīng)用于臨床的D PP-4抑制劑主要有西格列汀(Si tagl i pti n)和維格列汀(Vi l dagl i pti n)。西格列汀口服后達(dá)藥峰值時(shí)間14h，半衰期12. 4h。對(duì)2型糖尿病患者，單藥口服100m g治療24周后，空腹血糖下降3. 0m m ol /L，H bA 1c 下降0. 79% ，且不增加體重。維格列汀口服后達(dá)藥峰值約2h，50m g日服2次治療52周后，2型糖尿病患者的

15、空腹血糖下降0. 89m m ol /L，HbA 1c 較基準(zhǔn)線值降低1% 。體重?zé)o明顯變化 。13 D PP-4抑制劑在臨床應(yīng)用較為安全，胃腸不良反應(yīng)及低血糖少見，患者耐受度良好。值得一提的是，2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦D PP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合使用。D PP-4抑制劑與二甲雙胍作用機(jī)制具有協(xié)同性，這是由于二甲雙胍不僅能降低肝臟葡萄糖輸出、改善胰島素敏感性，還可增加活性G LP-1的濃度且不依賴于D PP-4酶。聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍(每日1500m g)與西格列汀(每日100m g)的患者，H bA 1c 較單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍(每日1500m g)的患者下降0. 7% ，空腹血糖下降1. 39m m ol /L，且體重減少0. 60. 7kg。而聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍(每日1500m g)與維格列汀( 每日50m g或100m g) 較單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍( 每日1500m g)，