2018年糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用地專家共識

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識（2018年修訂版）吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）是治療氣道急、慢性炎癥的常用藥物。臨床兒 科雜志編輯部組織兒科呼吸領(lǐng)域?qū)＜覍μ瞧べ|(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用 的專家共識（2014年修訂版）進(jìn)行了再次修訂，用以指導(dǎo)廣大兒科醫(yī)務(wù)工作 者和家庭正確選擇和使用霧化吸入糖皮質(zhì)激素，從而規(guī)范和完善糖皮質(zhì)激素霧化 吸入療法在兒科臨床的應(yīng)用。以下為2018年修訂版共識中關(guān)于支氣管哮喘糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的相 關(guān)內(nèi)容。一、糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述1、基本概念吸入療法是目前哮喘治療中首選的給藥方法。采用吸入療法時，藥物以氣溶膠的形式輸出，隨呼吸氣流進(jìn)入體內(nèi)。

2、由于氣溶膠具有很大的接觸面，有利于藥物與氣道表面黏膜上皮細(xì)胞接觸而發(fā)揮藥效。其中，直徑1 5小的藥霧微粒最為適宜，5pm的微粒，則絕大多數(shù)被截留在口咽部，最終經(jīng)吞咽進(jìn) 入體內(nèi)；而 0.5 pm的微粒雖能達(dá)到下呼吸道，但在潮氣呼吸時，90%藥霧微粒又可隨呼氣而排出體外。 吸入藥霧微粒的形態(tài)也影響藥物在氣道內(nèi)的分布。霧化吸入ICS主要用于氣道炎癥性疾病的治療，可有效改善病情，既可作為醫(yī)院內(nèi)緩解急性期發(fā)作的合并治療手段，也適用于家庭的長期控制治療。目前國內(nèi)有三種用于兒童霧化吸入的ICS混懸液，包括布地奈德（BUD）、二丙酸倍氯米松（BDP和丙酸氟替卡松（FP）。布地奈德是世界衛(wèi)生組織（WHO兒童基藥

3、目錄 （適用于12歲以下兒童）中唯一推薦的抗哮喘ICS ;是唯一被 美國食品藥品管理局（FDA定為妊娠安全分級為B類的糖皮質(zhì)激素（包括鼻用和吸入制劑），也是目前批準(zhǔn)的唯一可用于04歲兒童的霧化ICS o丙酸氟替卡松目前僅適用于416歲兒童輕度至中度哮喘急性發(fā)作的治療。ICS經(jīng)吸入裝置后，大部分停留于口咽部，僅有小部分沉積于肺內(nèi)。沉積在口咽部的藥物經(jīng)吞咽進(jìn)入胃腸道從而被吸收，經(jīng)肝臟首過代謝后進(jìn)入血循環(huán)。吸入肺部的藥物沉積在各級支氣管而發(fā)揮其局部抗炎作用，其中直徑 2pm的藥物顆?？蛇M(jìn)入終末肺組織，透過氣液屏障直接吸U進(jìn)入血循環(huán)。故 ICS潛在的全身不良反應(yīng)取決于由消化道及肺組織吸收入血的藥物總量

4、。不同的ICS具有不同的分子結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)（pharmacokinetics , PK）和藥效動力學(xué)（pharmacodynamics , PD 特點(diǎn)。 影響ICS的PK和PD因素主 要包括受體親和力、 生物利用度、 肺部滯留時間、 半衰期、清除率、 顆粒 大小等ICS本身的特性，吸入裝置以及在肺內(nèi)的沉積等因素。由于不同年齡患兒的生理解剖特點(diǎn)和吸藥方式不同，其吸入體內(nèi)的ICS的PK和PD也有所不同。一般而言，兒童年齡越小潮氣量和吸氣流速越低，肺部沉積的絕對藥量也 越少；同時，兒童對ICS的消除率也高于成人。研究表明，兒童和成人吸入相同劑量的ICS后，兩者的藥時曲線下面積相似，因此一般無需按公

5、斤體質(zhì)量計(jì) 算用量。不同ICS的肝臟首過代謝率不同，丙酸氟替卡松、布地奈德和二丙酸倍 氯米松的首過代謝率分別為 99 %、90 %?口 60 % 70 %。對于肝臟首過代謝率 較低的ICS如二丙酸倍氯米松，藥物口咽部沉積量是其潛在全身性不良反應(yīng)的 決定因素；而對于肝臟首過代謝率高的ICS如丙酸氟替卡松和布地奈德，其全身性不良反應(yīng)取決于經(jīng)過終末肺組織進(jìn)入血循環(huán)的ICS量。糖皮質(zhì)激素受體廣泛地分布于肺組織，在氣道上皮細(xì)胞和支氣管血管細(xì)胞均 有豐富的激素受體。ICS與肺部受體結(jié)合產(chǎn)生有益效應(yīng)，而與肺外受體結(jié)合則產(chǎn)生有害效應(yīng)。 通常采用引起等效反應(yīng)的相對劑量（或濃度）評價受體親和力不同的ICS。氣道縮

6、血管實(shí)驗(yàn)顯示， 在健康受試者中，引起等效縮血管作用 的強(qiáng)度為：內(nèi)酸氟替卡松 布地奈德 二丙酸倍氯米松；而在哮喘患者中，則 為布地奈德 內(nèi)酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松，表明布地奈德有更強(qiáng)的抗炎作用 和肺組織靶向性。藥物的親脂性和脂質(zhì)結(jié)合能力是影響ICS通過肺組織及肺內(nèi)滯留時間的兩 個特殊的PK參數(shù)。高親脂性的ICS能夠有效地穿過靶細(xì)胞膜，與胞漿內(nèi)受體 結(jié)合。但是，親脂性過大，不利于ICS在水/脂相間的組織轉(zhuǎn)運(yùn)，使得藥物平 均吸收時間延長。因此要求ICS既有適度脂溶性又有適當(dāng)水溶性。 布地奈德在保 留較高親脂性的同時，具有高親水性，更易透過氣道黏液層，發(fā)揮快速抗炎作用。部分ICS的C21位羥基，如布

7、地奈德可與肺組織中的脂肪酸發(fā)生可逆性的 酯化反應(yīng)。具有酯化作用的ICS肺內(nèi)滯留時間延長，不但產(chǎn)生持久的肺部抗炎 作用，而且還增強(qiáng)了 ICS的肺部/系統(tǒng)作用比值，使抗炎效果更具肺部特異性。ICS主要在肝臟清除，清除率高的ICS其系統(tǒng)性風(fēng)險發(fā)生率相對亦低。布 地奈德和丙酸氟替卡松的消除率分別是 84 L/h和66 L/h。二丙酸倍氯米松及其 活性代謝物17 -單丙酸倍氯米松 （17 -BMP）的消除率分別是150 L/h和120 L/h ,高于肝臟的血流量，表明存在肝外活化與代謝。藥物的半衰期依賴于藥物的消除率，也與分布容積和機(jī)體器官（肝、腎）的消除功能有關(guān)。就安全性而言，半衰期長的藥物在體循環(huán)中

8、的滯留時間也長，潛在的風(fēng)險也大。高分布容積的ICS,肺內(nèi)的消除減慢，有利于ICS在肺內(nèi)發(fā)揮其藥理作用。 但從安全性方面看，高容積分布的ICS從體內(nèi)清除的速度也慢，有可能產(chǎn)生更強(qiáng)的全身性作用。丙酸氟替卡松是高親脂性ICS,其表觀分布容積大、半衰期長，在相同劑量和相同吸入裝置條件下其全身性不良反應(yīng)的潛在危險較布地奈德 和二丙酸倍氯米松大。表1常用C3的理化，PK及PD特點(diǎn)比較項(xiàng)目二丙酸倍氯米松/ 17-單丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松受體親和力40/1 3459401 800親脂性4.403.244.20親水性WugmL013160.14蛋白結(jié)合/%S78890生物利用度口服13/2611<

9、;1肺20/362826清除率也5150/1208469分布容積/L20/42428031s清除半衰期Zh0.5/2.72.87.8注. I ）親水性決定1匚§透過氣道黏液層的速度,故僅比較原藥分子，未涉及代謝產(chǎn)物2）二丙酸倍氯米松的活性代謝物2、安全性霧化吸入ICS的不良反應(yīng)發(fā)生率低， 安全性好。不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物的 PK/PR吸入裝置及患兒的依從性等因素有關(guān)。 個別患兒使用不當(dāng)可出現(xiàn)口腔 真菌感染，通過吸藥后漱口或暫時停藥 （1 2 d）和局部抗真菌治療即可緩解。其他還有聲音嘶啞等，但停藥后可自行消失。吸藥后清水漱口也可減少局部不良反應(yīng)的發(fā)生。ICS的劑量因病情需要可以增加（尤

10、其是急性期的治療）， 但即使增加數(shù)倍，相對于全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用量而言也是小而安全的，在病情緩解后，推薦以中、 小劑量維持治療。 長期霧化吸入ICS時，應(yīng)及時調(diào)整 藥物至最小有效維持劑量以進(jìn)一步提高安全性，減少全身不良反應(yīng)。2017 GINA指出，長期低劑量ICS對兒童生長發(fā)育和骨骼代謝無顯著影響。研究表明，與安慰劑相比，ICS長期維持治療所致全身不良反應(yīng)（生長遲緩、腎上腺抑制、白內(nèi)障、骨密度下降和骨折）的風(fēng)險未見升高，即使采用ICS治療711年后，哮喘兒童仍可達(dá)到正常的成人身高。3、注意事項(xiàng)霧化吸入過程中要防止藥物進(jìn)入眼睛， 使用面罩吸藥時，在吸藥前不能涂抹 油性面膏， 吸藥后立即清洗臉部，

11、以減少經(jīng)皮膚吸收的藥量。止匕外，在采用射 流霧化時，應(yīng)盡可能使用口器吸入 （年幼者應(yīng)使用面罩吸入器），如使用面罩 則以密閉式面罩優(yōu)于開放式面罩，遠(yuǎn)離面部的開放式面罩會減少吸入肺內(nèi)的藥霧 微粒量。呼吸節(jié)律對吸入藥霧微粒量亦有影響，兒童哭吵時吸氣短促，藥霧微粒主要以慣性運(yùn)動方式留存在口咽部，而且煩躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安靜狀態(tài)下吸入。二、糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用1支氣管哮喘支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的 異質(zhì)性疾病。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，常在夜間 及凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解，同

12、時伴有可逆性呼氣氣流受限。支氣管哮喘的治療分為急性發(fā)作期的快速緩解治療和非急性發(fā)作期 的長期控制治療。1.1 急性發(fā)作期的快速緩解治療哮喘急性發(fā)作可危及生命。哮喘急性發(fā)作的治療取決于患兒病情的嚴(yán)重程度 以及對治療的反應(yīng)。哮喘急性發(fā)作時，必須盡快緩解氣流受限，首選吸入速效B 2受體激動劑（B2RA,同時可使用ICS緩解氣道炎癥。早期應(yīng)用大劑量ICS不 僅有助于哮喘急性發(fā)作的緩解，同時有助于防止進(jìn)行性加重。在非危及生命的哮喘急性發(fā)作時，速效支氣管舒張劑與高劑量ICS霧化吸入 聯(lián)用可作為急性發(fā)作起始治療選擇，能替代或部分替代全身糖皮質(zhì)激素以減少不 良反應(yīng)。如起始治療后癥狀未得到明顯緩解或病情加重危及

13、生命，應(yīng)盡早應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素治療。哮喘急性發(fā)作時，氣道炎癥加劇的同時肺功能明顯惡化，需至少 10天左右 才能初步恢復(fù)；少數(shù)患兒經(jīng)急診治療 7天后癥狀仍有反復(fù)，建議急性期治療的 總療程需至少維持710天。急性發(fā)作期治療中，應(yīng)密切觀察并連續(xù)評估治療反應(yīng)，及時根據(jù)患兒的病情 變化調(diào)整用藥，必要時及時加用全身激素和其他緩解類治療用藥（包括硫酸鎂以 及茶堿類藥物）或輔助通氣。1.1.1 霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘急性發(fā)作的劑量和療程有明顯呼吸困難和血氧飽和度92%勺急性發(fā)作期患兒，首先應(yīng)及時吸氧或以 氧氣作為驅(qū)動力做霧化吸入治療。輕中度哮喘急性發(fā)作時，在吸入速效B 2RA的基礎(chǔ)上聯(lián)用霧化吸入高劑量

14、布 地奈德混懸液（1 mg/次）作為起始治療，2次/d ,或必要時可46h重復(fù)給藥1 次，根據(jù)病情恢復(fù)情況酌情延長給藥間隔時間，維持710天。對于部分中度急性發(fā)作患兒起始治療后反應(yīng)不佳者和重度哮喘急性發(fā)作，在第12小時起始治療中，在吸入速效支氣管舒張劑同時聯(lián)用高劑量霧化吸入布地 奈德（1 mg/次，每30分鐘霧化吸入1次，連用3次）能顯著減少住院治療 率和口服激素的使用，并有效改善肺功能。對于危及生命的重度哮喘急性發(fā)作，在使用速效支氣管舒張劑和全身用糖皮 質(zhì)激素的初始治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合高劑量霧化吸入布地奈彳惠（1 mg/次，2次/d）, 可縮短患兒的住院時間，若患兒喘息狀態(tài)持續(xù)，可適當(dāng)縮短霧化給

15、藥的間隔時間 并增加頻次（表2）。精彩文檔露霎入布地藁愜泡易潮臺情睹息性發(fā)作的用漆及療程項(xiàng)目皴發(fā)作中贛韓直度耀雄善化股RA疑合布胺德1喇初始箭博化畋人部女臂麻 歆嚴(yán)殿憶或近期口腿頻激 瞄 上漱也可間瓢6睡解藥此劑臉布地箍I叫欣誨煙隔素簫越腎管林郴金身 利褊殍前面，可隹用瞅R后維削嘲用糖皮質(zhì)激素匍時盡早聯(lián)合布地奈虢后螳嬲耕隹螂夠療敗,及時摩胤曲病情交懶I整用藥滂黑J懈息狀態(tài)持氮可單 皿“皤嚙藥麗并觸魅襦性孵跚轆療總療程又10天1.2 非急性發(fā)作期的長期控制治療哮喘管理是一個長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化的過程。哮喘長期管理不僅包括 哮喘癥狀的控制、維持正常活動能力，同時需要盡可能減少或避免未來風(fēng)險的發(fā)

16、 生，包括預(yù)防哮喘急性發(fā)作、不可逆肺功能損害及藥物相關(guān)不良反應(yīng)。兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）指出：哮喘控制治療應(yīng)盡早開始，這對 于取得最佳療效至關(guān)重要。國外研究顯示，哮喘急性發(fā)作緩解出院時常規(guī)處方 ICS長期控制治療較傳統(tǒng)方案（門診復(fù)診時再開始長期ICS治療）可降低出院30天內(nèi)急診及再入院率，降低治療花費(fèi)。1.2.1 霧化吸入布地奈德混懸液作為哮喘長期控制治療的用法哮喘長期控制治療應(yīng)根據(jù)患兒目前哮喘控制水平評估情況選擇相應(yīng)級別的 控制治療方案。ICS是目前首選的哮喘長期控制藥物。霧化吸入要求患兒主動配 合程度最低，尤其適合年幼兒及無法良好掌握其他吸入裝置的患兒。可選用霧化吸入布

17、地奈德混懸液作為長期控制治療，可用0.51.0 mg/次，2次/d作為起始治療。13個月后進(jìn)行評估，如控制不良應(yīng)考慮升級治療，如起 始劑量為0.5 mg/次，2次/d的患兒可將劑量上調(diào)至1 mg/次，2次/d ;而起 始劑量為1 mg/次，2次/d的患兒建議加用其他控制藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，必要 時可根據(jù)患兒的年齡增長以及吸入裝置的配合度的改善選用其他適宜的吸入裝 置和劑型。調(diào)整劑量后每46周應(yīng)再次評估以指導(dǎo)方案的調(diào)整直至達(dá)到哮喘控制，并維持每3個月1次評估。哮喘達(dá)到控制并維持至少3個月可考慮降級治療，每次下調(diào)ICS劑量25%50%至最低維持劑量(霧化吸入布地奈德的最低維持劑量為0.25 mg/d

18、)。有相當(dāng)比例的6歲哮喘患兒的癥狀會自然緩解，因此對此年齡兒童的控制 治療方案，每年至少要進(jìn)行 2次評估以決定是否需要繼續(xù)治療，ICS下調(diào)至最 低維持劑量哮喘癥狀仍能維持良好控制，并且6個月1年內(nèi)無癥狀反復(fù)，可考慮停藥。但是要重視停藥后的管理和隨訪。1.2.2 兒童哮喘長期控制的治療和管理方案2017年，中國首版兒童哮喘行動計(jì)劃(China Children AsthmaAction Plan) 正式發(fā)表。醫(yī)生與患兒家長一起制定個性化的、行之有效的哮喘行動計(jì)劃對預(yù)防哮喘急性發(fā)作惡化、實(shí)現(xiàn)哮喘良好控制、提升預(yù)后十分關(guān)鍵。哮喘行動計(jì)劃以交通信號燈“紅黃綠區(qū)”形象、清晰地描述癥狀嚴(yán)重程度， 綠區(qū)表示

19、哮喘控制良好，黃區(qū)表示患兒出現(xiàn)哮喘加重的先兆， 紅區(qū)表示患兒出現(xiàn) 嚴(yán)重的哮喘發(fā)作?！凹t黃綠區(qū)”均列出了緩解用藥的劑型和劑量(包括霧化給藥方式)，具體劑量需要醫(yī)生結(jié)合患兒病情，與家長一起共同制定，便于患兒及其家長早期識別 哮喘急性發(fā)作的先兆并及時給藥處理，提高哮喘患兒的哮喘控制水平和自我管理 水平。1.2.3 支氣管哮喘急性發(fā)作先兆的預(yù)先干預(yù)治療呼吸道病毒感染是兒童支氣管哮喘急性發(fā)作的主要誘發(fā)因素之一。急性喘息發(fā)作前常先有噴嚏、流涕等鼻部癥狀和明顯咳嗽等先兆征象，盡早給予吸入高劑 量ICS進(jìn)行預(yù)先干預(yù)， 可有效預(yù)防后續(xù)可能發(fā)生的哮喘急性發(fā)作。研究顯示， 高劑量布地奈德霧化吸入作為預(yù)先干預(yù)治療可明

20、顯改善哮喘急性期癥狀，尤其是哮喘預(yù)測指數(shù)(asthma prediction index , API)陽性患兒?？蛇x用 MIST (Maintenance 對 Intermittent Inhaled Steroids in Wheezing Toddlers)研究中所采用的布地奈彳惠混懸液1 mg/次，2次/d ,連用7天的治療方案。2喘息相關(guān)性呼吸道疾病兒童呼吸道喘息相關(guān)性疾病是一組以“喘息”為特征的呼吸道綜合征。兒童喘息原因諸多，主要包括支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、哮喘性肺炎等。廣義的概念包含了引起喘息的所有疾病。三分之一的嬰幼兒在3歲前會經(jīng)歷喘息發(fā)作的情況，其中一半將會持

21、續(xù)到56歲。本文章節(jié)所指主要是毛細(xì)支氣管炎和以哮喘性支氣管炎為代表的反復(fù)喘息。具有哮喘家族史，過敏原、煙霧、PM 2 .5高暴露等危險因素的喘息患兒，其喘息可能會持續(xù)反復(fù)發(fā)作，發(fā)展 為哮喘的風(fēng)險更局。2.1 毛細(xì)支氣管炎毛細(xì)支氣管炎即急性感染性細(xì)支氣管炎，主要發(fā)生于2歲以下的嬰幼兒，峰值發(fā)病年齡為26月齡。1歲以內(nèi)第1次主要由病毒感染引起的喘息最易 被診斷為毛細(xì)支氣管炎。感染累及直徑75 300 m的毛細(xì)支氣管，病理改變包括上皮細(xì)胞壞死、黏膜水月中、黏液分泌增多、細(xì)支氣管狹窄與阻塞。發(fā)作 以流涕、咳嗽、陣發(fā)性喘息、 氣促、胸壁吸氣性凹陷（三凹征）、聽診呼氣相 延長、可聞及哮鳴音及細(xì)濕啰音為主要

22、臨床表現(xiàn)。最常見的病因是病毒感染，尤 其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus , RSV）感染。 6 月齡以及有先天性心臟病、免疫缺陷、營養(yǎng)不良等因素的高危嬰兒有較高的病死 率。氣道上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及其相關(guān)炎癥因子分泌是引起氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)的主要機(jī)制。治療原則以支持、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善通氣，抗氣道炎癥反應(yīng)， 防治并發(fā)癥及合并癥為主。因此，在使用 B2RA及抗膽堿能藥物解 除痙攣、舒張支氣管的同時，吸入布地奈德混懸液以消除非特異性氣道炎癥、改善通氣、恢復(fù)肺功能是重要的治療措施。布地奈德混懸液霧化吸入遵循足劑量、 足療程和規(guī)范用藥的原則。2.1.1

23、毛細(xì)支氣管炎急性期霧化吸入治療布地奈德混懸液（1mg/次）和支氣管舒張劑短效B 2受體激動劑（SABA 或/和短效抗膽堿能藥物（SAMA聯(lián)合霧化吸入，霧化吸入對于特應(yīng)性體質(zhì)患 兒效果可能更好。對于輕度喘息患兒，一般每日23次，可以有效緩解喘息癥狀。對于中-重度喘息患兒，如病情需要，聯(lián)合霧化吸入可每30分鐘1次，連 續(xù)3次，以有效減輕喘息癥狀，同時可給予全身使用糖皮質(zhì)激素。隨病情緩解， 霧化吸入藥物與劑量不變，但霧化吸入的間隔時間可逐漸延長，可按需48小時再重復(fù)。喘息進(jìn)一步緩解可2次/d,建議門診治療繼續(xù)維持35天，住院治 療可以繼續(xù)維持57天。2.1.2 毛細(xì)支氣管炎緩解期霧化吸入治療毛細(xì)支氣

24、管炎臨床癥狀明顯緩解，則可進(jìn)一步減量治療，尤其是對于過敏體質(zhì)及具有家族過敏性疾病的患兒。布地奈德混懸液0.5 mg/次，2次/d。以后視病情逐漸減量，整個霧化吸入治療時間建議不少于3周。2.2 哮喘性肺炎哮喘性肺炎或支氣管肺炎（喘息型）在病因、病原、病理生理、臨床 表現(xiàn)等方面與毛細(xì)支氣管炎非常相似，臨床也難以鑒別。有可能不同的是毛細(xì)支氣管炎更多以間質(zhì)性炎癥為主，而哮喘性肺炎伴有更嚴(yán)重的肺泡性滲出。霧化吸入治療方法在急性期與緩解期基本與毛細(xì)支氣管炎治療方法相同。2.3 哮喘性支氣管炎哮喘性支氣管炎指急性氣管-支氣管炎伴有喘息發(fā)作，具有與毛細(xì)支氣管炎 相似的炎癥性病理改變，主要累及氣管、支氣管及細(xì)

25、支氣管。臨床以咳嗽、喘息、 氣促、兩肺哮鳴音為主要表現(xiàn)，?？煞磸?fù)發(fā)作。臨床出現(xiàn)3次及以上喘息癥狀則可稱為反復(fù)喘息。非哮喘兒童也可能會發(fā)生反復(fù)喘息。早期起病的持續(xù)性喘息 （指3歲前起?。?，主要表現(xiàn)為與急性呼吸道病毒感染相關(guān)的反復(fù)喘息；患兒無 明顯特應(yīng)質(zhì)表現(xiàn)，也無家族過敏性疾病史；喘息癥狀一般持續(xù)至學(xué)齡期，部分患兒在12歲時仍有癥狀。此類與病毒感染相關(guān)的急性喘息有可能發(fā)展為哮喘。 以哮喘性支氣管炎為代表的反復(fù)喘息患兒存在程度不同的氣道炎癥反應(yīng)和氣道 高反應(yīng)性，因此，糖皮質(zhì)激素霧化吸入是最為重要的治療方法之一。2.3.1 毛細(xì)支氣管炎急性期霧化吸入治療其治療方法與哮喘急性發(fā)作期霧化吸入治療相似。2.

26、3.2 毛細(xì)支氣管炎急性期霧化吸入治療不考慮年齡因素，兒童API陰性患兒， 霧化吸入布地奈德混懸液劑量從0.51.0 mg/d開始，逐漸減量，直至最小有效維持量（布地奈德劑量0.25 mg/d）, 建議療程為48周。對于API陽性的高危兒，需較長時間的布地奈德混懸液霧化 吸入，劑量從1 mg/d開始，逐漸減量，每13個月調(diào)整一次治療方案，直至最 小有效維持量（布地奈德劑量0.25 mg/d）。療程個體化，酌情給予3、6、9或12 個月吸入。如懷疑哮喘診斷，可盡早參照哮喘治療方案開始診斷性治療，并定期評估治療的反應(yīng)。2.4 閉塞性細(xì)支氣管炎（BOBO是指小氣道損傷后炎癥及纖維化引起的慢性氣流阻塞

27、的臨床綜合征，可由多種原因所致，兒童多發(fā)生在重癥呼吸道感染后，表現(xiàn)為反復(fù)持續(xù)咳嗽、氣促、 喘息、呼吸困難及活動不耐受。目前尚沒有公認(rèn)的 BO治療準(zhǔn)則。 多數(shù)采取持 續(xù)使用糖皮質(zhì)激素，同時聯(lián)合其他支持治療，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)同治療。早期階段是臨床治療的關(guān)鍵時期。早期治療可阻斷疾病的進(jìn)程。糖皮質(zhì)激素治療可抑制氣道炎癥和纖維化形成，阻止BO的發(fā)展，同時能減少繼發(fā)病毒感染和過敏原觸發(fā)的氣道高反應(yīng)性。目前糖皮質(zhì)激素在BO中的應(yīng)用包括口服和靜脈用藥以及吸入治療。病情較重及病程早期常使用全身型糖皮質(zhì)激 素，有研究顯示采用靜脈激素沖擊治療，后期病情穩(wěn)定時予ICS,可以減少長期口服激素的不良反應(yīng)。少數(shù)文獻(xiàn)指出對于臨床

28、癥狀輕微、 病情穩(wěn)定的患兒可直接 采用ICS療法。嚴(yán)重BO患兒呼吸道阻塞明顯，氣溶膠吸入困難，則需要加大ICS 的吸入劑量，同時加用全身型糖皮質(zhì)激素。ICS的參考用法：布地奈德混懸液（0.51.0 mg/次，2次/d）霧化吸入，或采用其他吸入劑型，如定量壓力氣霧劑、干粉吸入劑等?？膳c全身型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，或同時結(jié)合其他治療手段。 具體療程需依據(jù)病情變化、定期評估結(jié)果而定。3咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病咳嗽是兒童就診的最常見癥狀之一， 根據(jù)咳嗽持續(xù)的時間，可以分為急性咳 嗽（2周）、遷延性咳嗽（持續(xù)2 4周），慢性咳嗽（持續(xù) 4周）。急 性咳嗽主要為感染因素引起，遷延性咳嗽的病因也多為感染或異物吸

29、入等，慢性咳嗽病因復(fù)雜。慢性咳嗽根據(jù)原因可分為特異性咳嗽（咳嗽為特定疾病的癥狀， 如百日咳、肺結(jié)核、呼吸道感染等）和非特異性咳嗽（通常所指的慢性咳嗽）。 引起兒童慢性咳嗽的原因復(fù)雜多樣， 不同年齡兒童慢性咳嗽的原因也有差異。 兒 童非特異性慢性咳嗽的病因主要包括：咳嗽變異性哮喘（ CVA、上氣道咳嗽綜 合征（UAC$、感染后咳嗽（PIC）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）及變應(yīng)性咳嗽 （AQ等。不同病因慢性咳嗽的病理機(jī)制不同，其中氣道炎癥是CVA, EB和AC共同的病理機(jī)制， 三種疾病均對糖皮質(zhì)激素治療有效，被統(tǒng)稱為激素敏感性 咳嗽（CSC?？人愿呙舾行院蜌獾栏叻磻?yīng)性是兒童感染后咳嗽的病理生理機(jī)制

30、。 ICS治療慢性咳嗽主要機(jī)制是抑制氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，減少氣道上皮受體中 TRPV 1 （ transient receptor potentialcation channel subfamily V member 1）過度表達(dá)，以及咳嗽中樞的易化有關(guān)。兒童慢性咳嗽的處理原則是明確病因，針對病因進(jìn)行治療。 病因不明或沒 有條件做檢查或不愿接受檢查者，可進(jìn)行診斷性治療；按CVA、UACSPIC進(jìn)行診斷性治療。干性咳嗽初始可給予ICS （霧化布地奈德1 mg/次，2次/d）, 治療2 3周后再次評估，如果反應(yīng)良好考慮為 CSC 可繼續(xù)予ICS治療（如 霧化布地奈德，0.5 1.0 mg欣

31、，2次/d , 4 8周）。對抗生素及止咳治療無 效的濕性咳嗽，如果對SABA有反應(yīng)或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，可考慮ICS診斷性 治療（如霧化布地奈德，1mg/次，2次/d, 2周）。3.1 咳嗽變異性哮喘 （CVA）CVA引起我國兒童慢性咳嗽的最常見病因， 是哮喘的一種不典型類型。 其 以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，不伴喘息和氣促等典型哮喘的癥狀和體征，具有氣道高反應(yīng)性，抗哮喘藥物治療有效。具治療原則和典型哮喘相同。 咳嗽時間越長，進(jìn)展為典型哮喘的可能性就越大，且若不及時干預(yù)，54%的患兒會進(jìn)展為典型哮喘。未接受ICS治療的CVA患兒即使咳嗽緩解，其支氣管高反應(yīng)性并未 得到根本改變。因此，CVA患兒及

32、早規(guī)范治療尤為重要。CVA的患兒治療以吸入糖皮質(zhì)激素或口服白三烯受體調(diào)節(jié)劑或兩者聯(lián)合治 療為主，療程至少8周。臨床針對不同年齡組患兒可以選擇不同劑型，如05歲CVA患兒可采用布地奈德混懸液霧化吸入治療。一項(xiàng)納入了 914例0 5歲CVA患兒的開放性、多中心、非干預(yù)性的國內(nèi)臨床研究結(jié)果顯示， 霧化吸入布地奈德 混懸液7周，能顯著改善CVA患兒的癥狀評分，減少支氣管舒張劑的應(yīng)用， 患 兒依從性和安全性良好， 值得臨床借鑒。布地奈德混懸液按其咳嗽的嚴(yán)重程度， 分別給予0.51.0mg/次,2次/d,不少于8周。3.2 感染后咳嗽 （PIC）PIC是兒童慢性咳嗽的常見原因之一，尤其多見于0 5歲的學(xué)齡

33、前兒童。急性呼吸道感染、咳嗽持續(xù)時間 4周，排除其他慢性咳嗽疾病可考慮 PIC oPIC的發(fā)生可能與氣道炎癥和氣道上皮完整性受到破壞有關(guān)，導(dǎo)致氣道黏液分泌 過多、氣道和（或）咳嗽受體高反應(yīng)性。PIC通常有自限性，如果咳嗽 8周需考慮其他病因。 有近3/4的PIC患者初期出現(xiàn)氣道高反應(yīng)，因此臨床上咳嗽癥 狀嚴(yán)重或頑固性咳嗽建議采取糖皮質(zhì)激素吸入治療。長期ICS治療有助于氣道上皮細(xì)胞功能恢復(fù)。霧化吸入布地奈德混懸液治療 PIC的推薦劑量為0.5 1.0 mg/次，使用頻次 依病情而定，療程23周。可顯著改善咳嗽癥狀，減少急性復(fù)發(fā)，改善肺功能 和氣道高反應(yīng)性。3.3 嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）E

34、B主要表現(xiàn)為慢性刺激性咳嗽，干咳或咳少許白色黏液痰，多為白天咳嗽， 少數(shù)伴有夜間咳嗽。EB以慢性氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥為特征，痰嗜酸性粒細(xì) 胞3%無氣道高反應(yīng)，炎癥范圍較局限，炎癥程度、氧化應(yīng)激水平均不同程度 低于CVA患兒。EB對口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療有效， 而對支氣管舒張劑治療無效。 EB 患兒吸入布地奈德1 mg/次，2次/d,治療4周后，咳嗽癥狀明顯減輕， 痰 嗜酸粒細(xì)胞水平大幅下降。 建議首選ICS治療，如布地奈德霧化溶液0.51.0 mg/ 次，2次/d,持續(xù)時間不少于8周。3.4 變應(yīng)性咳嗽 （AC）臨床上某些慢性咳嗽患兒，具有特應(yīng)質(zhì)，無氣道高反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素和抗 組胺治療能有

35、效緩解癥狀，但又非哮喘、CVA或EB等，將此類咳嗽定義為AGAC常為刺激性干咳，無氣道高反應(yīng)性，無氣道嗜酸性細(xì)胞浸潤，咳嗽感受器敏 感性明顯升高。AC的治療主要應(yīng)用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。初期可短期口服糖 皮質(zhì)激素35天。有研究使用布地奈德混懸液霧化吸入治療，1 mg/次，2次/d, 5天為一個療程，共治療12個療程，可顯著改善咳嗽癥狀。如ICS治療有效， 推薦布地奈德治療，0.51.0 mg/次，2次/d,持續(xù)4周以上。3.5 百日咳/類百日咳樣綜合征百日咳（pertussis ）是主要由百日咳鮑特菌感染引起的一種具有高度傳 染性的急性呼吸道疾病，其特征性臨床癥狀為陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴吸氣“雞鳴

36、”樣回聲，病程可遷延數(shù)月。類百日咳綜合征指由支原體、衣原體、 腺病毒等其他病原引起，臨床難以與百日咳區(qū)別的癥候群。近年來，國內(nèi)外百日咳感染都呈上升趨勢，出現(xiàn)了 “百日咳再現(xiàn)”。目前，百日咳或類百日咳綜合征的治療仍然以早期（尤其卡他期）采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療和對癥治療等為主。痙咳期最大的困擾是頻繁劇烈的咳嗽與黏液痰，目前尚無特別有效的治療措施。治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素 （全身使用）、支氣管舒張劑、抗組胺藥等，由于缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究證據(jù)，目前沒有公認(rèn)的推薦意見。國外一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療百日咳的基礎(chǔ)上霧化吸入布地奈德 （0 2歲0.5 mg/次，2次/d ; > 2歲1 mg/次，

37、2次/d）, 可明顯改善咳嗽癥狀。國內(nèi)也有臨床觀察性研究報告，在給予抗感染和其他一般 治療的基礎(chǔ)上，使用布地奈德霧化吸入對于緩解痙攣性咳嗽癥狀效果明顯，可避免或減少使用全身型糖皮質(zhì)激素，尤其適用于小年齡兒童。對于百日咳或類百日咳綜合征， 建議在痙咳期（26周）霧化吸入布地奈 德 （0.51.0mg/次,2次/d）。同時，可與SAMAE/和SABA®合霧化吸入，以 減輕氣道炎性滲出、黏膜水月中與黏液分泌，達(dá)到緩解臨床癥狀的目的。4肺炎支原體肺炎肺炎支原體肺炎（MPP是由肺炎支原體（MP感染引起的肺部炎癥。多見于年長兒，咳嗽劇烈，疾病早期肺部體征少，僅少數(shù)肺部可聞及細(xì)濕啰音及喘鳴 音，肺

38、部X線病變明顯，部分患兒合并胸腔積液或出現(xiàn)肺外并發(fā)癥。多數(shù)MPPt兒預(yù)后良好， 部分在急性期后可出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、慢性咳嗽及哮喘。MP感染引起哮喘發(fā)病及發(fā)作的機(jī)制主要與氣道上皮損傷、固有免疫作用活化、Th 2細(xì)胞過度活化有關(guān)，同時伴有氣道高反應(yīng)性及氣道重塑。在應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療 MP感染的同時，給予ICS霧化吸入輔助治療， 可減輕氣道炎癥反應(yīng)。促進(jìn)纖毛上皮細(xì)胞功能的恢復(fù)，對減輕氣道高反應(yīng)和非 特異性炎癥有較好的療效。同時，ICS還有助于MP的消除。對處于MPP1性期 患兒，如有明顯咳嗽、喘息，X線胸片肺部有明顯炎癥反應(yīng)及肺不張，應(yīng)用布地奈德混懸液0.51.0 mg/次，同時聯(lián)合使用支氣管舒張劑霧化吸入，2次/d ,用 13周。對處于MP感染后恢復(fù)期患兒，如有氣道高反應(yīng)性或小氣道病變，或肺 不張未完全恢復(fù)，可以用布地奈德混懸