心肌梗塞再灌注后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的診治進(jìn)展

1、心肌梗塞再灌注后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的診治進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 心肌梗塞；再灌注；無(wú)復(fù)流現(xiàn)象急性心肌梗塞（AMI）治療的有效措施是及時(shí)、有效地開(kāi)通梗塞相關(guān)動(dòng)脈(infarction relative artery,IRA)，恢復(fù)心肌組織的血流再灌注，目前直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)即刻成功率高達(dá)94%100%，并發(fā)癥少，所以急診PCI已較廣泛地應(yīng)用于臨床。然而，有研究表明1，直接PCI后雖然開(kāi)通了IRA，但還有25%30%的患者存在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(No-reflow Phenomenon，NR)，明顯地影響患者的預(yù)后。NR現(xiàn)象是指先

2、前堵塞的心外膜冠狀動(dòng)脈開(kāi)放性重建后部分心肌組織不能灌注的現(xiàn)象2。隨著PCI技術(shù)的普遍應(yīng)用，PCI后NR現(xiàn)象越來(lái)越引起人們的關(guān)注。作者現(xiàn)將其發(fā)生機(jī)理、診斷及防治措施綜述如下：1 NR發(fā)生的可能機(jī)理 目前提出許多闡明NR現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)理，但還沒(méi)有一種能完全解釋這一現(xiàn)象，可能與下列因素有關(guān)：內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷。NR發(fā)生時(shí)局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)腫脹與突出，導(dǎo)致毛細(xì)血管腔阻塞，直接造成局部灌注損傷，這可能是閉塞的冠脈重新開(kāi)放后即刻發(fā)生NR的重要機(jī)理之一。氧自由基介導(dǎo)的微血管損傷。AMI時(shí)組織缺血再灌注可導(dǎo)致大量氧自由基的產(chǎn)生，氧自由基可直接作用于毛細(xì)血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞膜的通透性引起水腫，也可通過(guò)激活炎性細(xì)胞浸潤(rùn)

3、引起毛細(xì)血管壁和心肌細(xì)胞水腫，使血管內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重，最終造成毛細(xì)血管機(jī)械性的阻塞3。白細(xì)胞和血小板作用。由于血管內(nèi)皮損傷，可通過(guò)粘附分子表達(dá)和釋放可溶性因子來(lái)調(diào)節(jié)白細(xì)胞的功能，大量中性粒細(xì)胞（PMN）可堆積在血管內(nèi)，同時(shí)，血小板被激活，并激活血小板表面的GPb/a受體，由此引發(fā)白細(xì)胞和血小板在血管內(nèi)粘附和聚集，形成微小血栓而阻塞微小血管，導(dǎo)致NR的發(fā)生。我們的研究發(fā)現(xiàn)4，AMI患者血清粘附分子表達(dá)明顯升高。微栓塞作用。Sakuma等5認(rèn)為NR現(xiàn)象是PCI所致的微血栓形成，尤其是從粥樣斑塊處脫落的碎片，壞死的脂質(zhì)可強(qiáng)烈引起血小板激活、聚集，啟動(dòng)一系列生化反應(yīng)，損傷微血管。由于受損血管中存在血

4、栓或不穩(wěn)定斑塊，在球囊擴(kuò)張或放置支架的過(guò)程中就會(huì)被擠碎成為纖維碎片，造成遠(yuǎn)端血管的栓塞甚至完全阻塞微血管，成為NR的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)6，在PCI過(guò)程中應(yīng)用遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置PercuSurge可吸引出中、大量肉眼可見(jiàn)的血栓物質(zhì)，經(jīng)鏡下及組織學(xué)檢查證實(shí)為血栓或粥樣斑塊物質(zhì)，從另一個(gè)角度證實(shí)不穩(wěn)定斑塊破裂所致血栓栓塞是NR現(xiàn)象的主要發(fā)病機(jī)理之一。2 NR的診斷和評(píng)價(jià)方法2.1 冠狀動(dòng)脈造影（CAG） CAG可直接觀察冠脈內(nèi)血流情況，能間接或直接反映心肌組織灌注水平，對(duì)心肌梗塞溶栓試驗(yàn)患者，CAG顯示TIMI分級(jí)的血流是評(píng)價(jià)NR現(xiàn)象的基本方法。在心外膜血管阻塞被去除后，發(fā)生NR的患者可出現(xiàn)開(kāi)通的血

5、管內(nèi)以造影劑代表的血流緩慢，甚至血流停止的影像學(xué)特點(diǎn)。一般將TIMI 2級(jí)視為心肌NR，但即使TIMI血流3級(jí)的患者，若用心肌對(duì)比造影超聲心動(dòng)圖(MCE)和單光子發(fā)射斷層儀(SPECT)或正電子發(fā)射斷層儀(PET)檢查仍存在NR，即存在低估的限制。近年來(lái)TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)(TIMI frome count，CTFC)作為一種定量評(píng)估血管開(kāi)放程度的方法被廣泛應(yīng)用，其實(shí)質(zhì)是通過(guò)計(jì)算從IRA開(kāi)口處完全顯影到其遠(yuǎn)端分支顯影所需的電影幀數(shù)，即對(duì)比介質(zhì)到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)冠脈末梢界點(diǎn)所用的血管圖像幀數(shù)。與經(jīng)典的TIMI相比，CTFC可從冠脈微循環(huán)水平進(jìn)一步量化以評(píng)價(jià)NR的程度，其在量化遠(yuǎn)端血流及對(duì)溶栓后達(dá)到TIMI 3

6、級(jí)血流患者進(jìn)一步作危險(xiǎn)分層具有十分重要的價(jià)值。2000年，Gibson等7提出了新的灌注分級(jí)，即TIMI心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)，該方法是根據(jù)當(dāng)造影劑通過(guò)微血管進(jìn)入心肌組織后，該處心肌在X線出現(xiàn)毛玻璃樣改變與否及其持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短進(jìn)行分級(jí)，分為03級(jí)，從而判斷心肌灌注的狀況以及微循環(huán)灌注，2級(jí)或3級(jí)血流為心肌灌注良好，0級(jí)和1級(jí)血流為心肌灌注不良。Gibson等7認(rèn)為T(mén)MPG分級(jí)和患者的預(yù)后顯著相關(guān)，即便是在心外膜血流TIMI 3級(jí)患者中，TMPG分級(jí)不正常的30天病死率是正常者的7倍。魏芳晶等認(rèn)為8，聯(lián)合應(yīng)用TMPG和ST段抬高總和

7、回落百分比 (sum-ST-segment resolution，sumSTR)是AMI者PCI術(shù)后心肌灌注的有效評(píng)價(jià)方法。在急診PCI中，冠脈造影不僅可以判斷IRA前向血流的血流變化和血流速度，還可以判斷是否有影響冠脈前向血流的夾層、血栓、栓塞、競(jìng)爭(zhēng)血流和長(zhǎng)時(shí)間痙攣。因此，目前多數(shù)臨床醫(yī)生首選CAG來(lái)判斷AMI再灌注后冠脈NR現(xiàn)象。2.2 MCE MCE以其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、直觀、精確等優(yōu)勢(shì)在NR的診斷中占據(jù)重要地位，它是利用聲學(xué)造影劑能隨血液循環(huán)到達(dá)心肌組織，大小不等的氣體微泡對(duì)聲場(chǎng)非線形傳播的特性，使造影劑背向散射信號(hào)增強(qiáng)、心肌視頻灰度增加，達(dá)到超聲心肌顯影，能直接反映心肌微血管的完整性并直接

8、顯示心肌組織的灌注。IRA再通前超聲所示造影劑缺損區(qū)為危險(xiǎn)心肌區(qū)域，而成功再通后的缺損區(qū)則為NR區(qū)域。MCE提供了惟一的機(jī)會(huì)去確定AMI血管開(kāi)通前的危險(xiǎn)區(qū)域和開(kāi)通后的梗塞區(qū)域，從而對(duì)比明確是否仍存在灌注缺損。利用該檢查得到的幾個(gè)指標(biāo)如影像計(jì)分指數(shù)、危險(xiǎn)區(qū)面積比率(介入后NR區(qū)面積與介入前危險(xiǎn)區(qū)面積)等，可更加客觀地反映NR的嚴(yán)重程度。Lepper等9利用靜脈法微泡造影劑顯示充盈缺損，以危險(xiǎn)區(qū)面積比率(介入后無(wú)復(fù)流區(qū)面積/介入前危險(xiǎn)區(qū)面積)50%作為心肌灌注或NR的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并認(rèn)為MCE是判斷NR的較好方法之一。2.3 放射性核素心肌顯像 放射性核素心肌顯像是一種顯示生理、病理和生化功能與代謝過(guò)

9、程的無(wú)創(chuàng)檢查方法，根據(jù)其原理的不同分為心肌灌注顯像、心肌代謝顯像和放射性核素心臟功能顯像三大類，其儀器有-相機(jī)、SPECT、PET等。心肌灌注顯像：是利用正常心肌細(xì)胞能選擇性攝取某些放射性顯像劑，從而使正常心肌清晰顯像，而壞死心肌表現(xiàn)為放射性缺損，因顯像劑在心肌內(nèi)的濃聚量與局部血流量成正比，故能直接反映心肌組織灌注，評(píng)價(jià)PCI療效及術(shù)后心肌微循環(huán)狀況，靜息顯像結(jié)合運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或藥物負(fù)荷試驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)一步提高診斷率。心肌代謝顯像：心肌具有利用多種能量底物的能力，葡萄糖和脂肪酸是心肌細(xì)胞代謝的重要能量底物。將這些底物應(yīng)用放射性核素進(jìn)行標(biāo)記，給患者靜脈注射后將被有活力的心肌細(xì)胞迅速攝取，從而使心肌顯像，前者主

10、要用于PET檢查，后者主要用于SPECT檢查。放射性核素心臟功能顯像：應(yīng)用核素心血池顯像測(cè)量心室功能，不僅能測(cè)定靜息狀態(tài)下的左、右心室功能，也可測(cè)定運(yùn)動(dòng)或藥物負(fù)荷下的心室功能狀態(tài)，并可獲得整體與局部功能、收縮與舒張功能的指標(biāo)，臨床應(yīng)用最多的是-相機(jī)平衡多門(mén)電路心血池顯像法和首次通過(guò)法。2.4 冠脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲 冠脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲是直接檢測(cè)冠脈微循環(huán)的有創(chuàng)方法。該方法利用IRA血流速度和形態(tài)的變化,判斷NR，由于微血管受損，NR患者微循環(huán)前向血流阻力增大、壁內(nèi)貯血池容量減少，從而使IRA收縮期前向血流減少以及異常早期反流，舒張期血流速度迅速下降等。用該方法診斷NR與心肌超聲顯像的結(jié)果有良好

11、的一致性，但心率及前、后負(fù)荷均可能影響多普勒血流測(cè)定的準(zhǔn)確性，且該方法也是間接反映微血管的狀態(tài)，故其判定NR的準(zhǔn)確性也需進(jìn)一步研究。2.5 心肌呈色分級(jí)(MBG) MBG是評(píng)價(jià)心肌灌注的一種新方法10，其理論依據(jù)為冠脈造影劑從動(dòng)脈回流入靜脈時(shí)，NR者不是經(jīng)NR區(qū)心肌微循環(huán)，而是經(jīng)NR周圍區(qū)側(cè)支回流，故通過(guò)造影劑回流時(shí)的分布及密度可了解心肌再灌注情況。同TIMI分級(jí)一樣，MBG亦分為03級(jí)，從心肌再灌注水平評(píng)價(jià)NR的程度，是對(duì)經(jīng)典TIMI分級(jí)的細(xì)化分類及補(bǔ)充。2.6 心電圖 體表心電圖是臨床中評(píng)價(jià)心肌再灌注常用、簡(jiǎn)單但相對(duì)較粗略的方法。Feldman LJ 等11研究認(rèn)為，ST段抬高總和回落百分

12、比(sumSTR%)可以評(píng)價(jià)AMI患者PCI術(shù)后心肌組織再灌注水平，即選取術(shù)前以及術(shù)后90min心電圖分析，以相關(guān)導(dǎo)聯(lián)術(shù)前與術(shù)后ST段抬高總和(ST)差值除以術(shù)前ST段抬高總和，sumSTR30%者為心肌灌注良好，sumSTR30%者為心肌灌注不良。魏芳晶等8認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用TMPG和sumSTR能有效評(píng)價(jià)AMI者PCI術(shù)后心肌灌注水平。我們的研究12也發(fā)現(xiàn)，急性前壁心肌梗塞溶栓后3個(gè)月sumSTR30%者較sumSTR30%者心功能下降更明顯，這與NR現(xiàn)象的發(fā)生有密切關(guān)系。2.7 其他方法 超聲心動(dòng)圖多巴酚丁胺負(fù)荷實(shí)驗(yàn)、對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振顯像(MRI)等檢測(cè)手段對(duì)NR的診斷均有較大幫助。3 NR

13、的防治措施3.1 腺苷 腺苷是一種嘌呤核苷，由糖苷鍵連接腺嘌呤和核糖而成。在心臟，主要由經(jīng)5，-核苷酸酶催化生成，具有廣泛心血管效應(yīng)。腺苷可以作用于微血管內(nèi)皮的A2受體，使cAMP生成增多，鈣內(nèi)流減少，引起平滑肌松弛，微血管擴(kuò)張；另一方面，通過(guò)抑制內(nèi)皮素和去甲腎上腺素釋放，擴(kuò)張微血管。腺苷通過(guò)對(duì)微循環(huán)損傷進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)式的保護(hù)，減輕心肌損傷程度，防止NR現(xiàn)象的可能機(jī)理為：擴(kuò)張微血管，增加微循環(huán)血流；抑制PMN的聚集、粘附；保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制局部炎癥反應(yīng)，減小梗塞面積。劉思泰等13研究顯示，腺苷對(duì)心肌梗塞再灌注NR現(xiàn)象具有明顯的保護(hù)作用，可能是腺苷通過(guò)升高一氧化氮（NO）和降低內(nèi)皮素（ET）對(duì)心肌梗塞

14、再灌注NR現(xiàn)象起保護(hù)作用。因此，腺苷被列為治療NR的一線藥物。 3.2 血小板GPb/a受體拮抗劑（GPI） GPI是一種特異性高的可逆性非肽類抗血小板藥物，可以作用于血小板聚集的最終共同通路，它通過(guò)選擇性地與血小板膜上GPb/a受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)，使血小板GPb/a受體不能與凝血因子結(jié)合，從而抑制血小板的活化、粘附和聚集，阻止動(dòng)脈血栓形成。GPI能有效地減少PCI術(shù)后短期和長(zhǎng)期的缺血并發(fā)癥。張利華等14對(duì)于PCI術(shù)后NR的患者，應(yīng)用GPI可以明顯改善其心電圖的缺血損傷，降低血小板聚集率，減少主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，用藥48h后復(fù)查CAG靶血管前向血流明顯好轉(zhuǎn)，NR得到緩解，臨床療效顯

15、著。我們的研究15也顯示GPI能明顯改善ST段抬高心肌梗塞（STEMI）者急診PCI后心肌組織的再灌注水平，減少NR現(xiàn)象的發(fā)生。因此，GPI在AMI再灌注治療中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。3.3 鈣通道阻滯劑 在缺血再灌注損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載起著重要的作用。因此，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌保護(hù)面臨的重要問(wèn)題。鈣通道阻滯劑在AMI時(shí)的應(yīng)用因其對(duì)心肌收縮力的抑制而受到限制，但由于維拉帕米可以減低缺血心肌的酸性化,改善心肌細(xì)胞的代謝以及耐受能力，臨床上用于AMI再灌注時(shí)發(fā)生NR的治療。德國(guó)Werner等16報(bào)告，NR患者冠脈內(nèi)緩慢推注維拉帕米(110mg加入10ml生理鹽水中，推注時(shí)間2min)后，65%血流恢

16、復(fù)至TIMI 3級(jí)，可有效逆轉(zhuǎn)AMI介入治療過(guò)程中發(fā)生的NR現(xiàn)象。3.4 遠(yuǎn)端保護(hù)裝置 在PCI操作過(guò)程中，在靶病變遠(yuǎn)端放置一個(gè)額外的機(jī)械性保護(hù)裝置，以防止介入過(guò)程中栓子栓塞下游血管，為防治遠(yuǎn)端血栓栓塞提供了一種有效的方法。且Percusurge(PS)、Guardwire(GW)和Filterwire(FW) 在大隱靜脈橋血管病變患者接受PCI治療的安全性與有效性已得到了認(rèn)可，并應(yīng)用于臨床。黃錚等17研究結(jié)果顯示，GuardWire裝置可安全地應(yīng)用于自身冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，操作容易，在AMI急診PCI時(shí)對(duì)防止靶病變遠(yuǎn)端小血管的栓塞極為有效，可顯著減少術(shù)中可能出現(xiàn)的微栓塞血癥和NR。李浪等研究18表

17、明，無(wú)論高危自身冠狀動(dòng)脈或靜脈旁路的病變，無(wú)論擇期或急診PCI，聯(lián)合應(yīng)用PercuSurge Guardwire遠(yuǎn)端保護(hù)裝置進(jìn)行PCI，可使術(shù)后TIMI 3級(jí)血流比例顯著提高，“無(wú)血流”事件發(fā)生率顯著降低，住院內(nèi)及30天主要心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)發(fā)生率也隨之顯著降低。合理地聯(lián)合應(yīng)用PCI和PS、GW遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置安全有效。3.5 斑塊旋切和抽吸裝置及近端保護(hù)裝置 微血栓的形成及粥樣斑塊的破裂是導(dǎo)致NR現(xiàn)象的一個(gè)重要因素，因此，清除梗塞相管內(nèi)的血栓有望預(yù)防NR現(xiàn)象、改善心肌灌注、改善介療效果。斑塊旋切和抽吸裝置本身是一種介入治療導(dǎo)管，目前

18、主要有Angiojet導(dǎo)管(破碎和吸出血栓)和X-size導(dǎo)管(兼有斑塊切除和抽吸功能)，這些裝置能夠有效減輕PCI前的血栓負(fù)荷，減少遠(yuǎn)端栓塞和NR的發(fā)生率。近端保護(hù)裝置，在閉塞近端血流的同時(shí)允許進(jìn)行遠(yuǎn)端操作，其后吸除各種碎片而防止微栓塞或者NR現(xiàn)象發(fā)生，但其安全性與有效性還沒(méi)有得到充分的證實(shí)。4 結(jié)語(yǔ) 目前，PCI技術(shù)已成為AMI有效的治療手段，而PCI后NR現(xiàn)象的發(fā)生率較高，嚴(yán)重地影響著AMI患者的預(yù)后，因此，充分認(rèn)識(shí)AMI后NR的發(fā)生機(jī)理、不斷完善和提高對(duì)NR現(xiàn)象的診斷與評(píng)價(jià)方法，改善AMI后心肌的再灌注、減少NR現(xiàn)象的發(fā)生已成為當(dāng)今治療AMI的重要課題。一些新型裝置和技術(shù)在PCI術(shù)中的

19、應(yīng)用以及術(shù)前、術(shù)后輔以藥物治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中雖然已取得了一些令人滿意的結(jié)果，但各種藥物的優(yōu)劣、使用時(shí)機(jī)、劑量及各種PCI中新型裝置和技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用等問(wèn)題的解決，仍需要進(jìn)一步探討。所以，探討AMI后NR的發(fā)生機(jī)理及評(píng)價(jià)方法，進(jìn)一步改進(jìn)NR現(xiàn)象的防治措施，對(duì)AMI患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后有著重要的現(xiàn)實(shí)意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Yang XC, Guo J, Wang LF, et al. Relative factors for angiographic no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary intervention w

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