中藥抗腫瘤有效成分的藥效基團研究概況_圖文_百度文庫

1、#666#21 Evans J , Cl ark MF , M i nch er L , et a. l Chyl ous effusions co mp lica 2ti ng l y m ph o m a :a seri ous even tw i th octreotide as a treat m en t opti on J.H e m atolOnco, l 2003, 21(2:77-81.22 M i n cher L , Evans J , Jenn er MW, et a. l Th e successful treat m en tof chyl ous eff us i

2、 on s i n m ali gn ant d i sease w it h octreoti deJ .Cli n On co, l 2005, 17(2:118-121.23 Collard J M, Laterre PF , Boe m er F , et a. l Conservati ve treat m en tof postsurg i cal l y m ph atic l eaks with so m at ostati n -14J.Chest , 2000, 117(3:902-905.24 Le P i m pec-Bart hes F , DA ' ttel

3、li s N, Du jon A , et a. l Chyl othoraxco m pli cati ng pu l m onary resectionJ.Ann Thorac Su rg , 2002, 73(6:1714-1719.25 G o m ez-Caro Andres A , M arron Fernandez C , M orad i ell os D ezFJ , et a. l O ctreotide for con servati ve m anage m ent of postoperative chyl othoraxJ.Arch Bronconeum o, l

4、2004, 40(10:473-475.26 M af e JJ , Carava j al J M, Baschw itz B , et a. l Bil ateral chyl othoraxMODERN ONCOLO GY , Apr 12008, VO I 116, NO 14after t hy m ecto m y vi a m ed i an sternot o m y and res o l uti on through con 2servati ve treat m entJ.Eu r J Card i ot h orac Su rg , 2003, 24(3:466-468

5、.27 A l-Seb ei h K, Sadegh i N, A l-Dh ahri S . Bil ateral chylothoraxfoll owing neck d i ssection :a ne w m et hod of treat m en tJ.Ann O t ol Rh i nolLaryngo, l 2001, 110(4:381-384.28 M ak ril ak is K , Pavlatos S , G i ann i kopou l os G , et a. l Su ccessf u l oct 2reoti d e treat m en t of chyl

6、ous p leural effusion and l y m phede m a i n t h e yell o w nail s ynd ro m eJ .Ann In tern M ed , 2004, 141(3:246-247.29 Bu etti ker V , H ug M I , Bu rger R , et a. l So m atostati n:a ne w thera 2peuti c opti on f or t h e treat m ent of chyl othorax J.M ed , 2001, 27(6:1083-1086.30 M i krou li

7、s D , Didili s V , Bitzikas G , et a. l O ctreotide i n the treat 2m en t of chyl othoraxJ.Chest , 2002, 121(6:2079-2080.Inten si ve Care中藥抗腫瘤有效成分的藥效基團研究概況仇鳳梅, 曹巧巧, 張如松Overvi e w ofst ud i e s on t he anti -t u mour pha r macophore of traditi o na lChi nese m edici nesQ I U Feng-me, i C AO Q iao-qia

8、o , Z HANG Ru-songD e par t m ent of P ha r m a c y , Zhejiang Chinese M e d ica l Uni ver sity , Ha ngzho u 310053, China.=Ab stra ct > To su mm a rize the stud i es o n anti-tu mour phar m aco phore of all k i nds of co m po nen ts fro m traditi onal Chi nese m ed i c i nes(TC M s and i ts deri

9、vates i n structure-acti vity re lati onships i n past decade ago , to seek for thesi gn ificance of the research , with a i m i ng at provi d i ng ne w i deas and t ho ughts f or its struct u re opti m izi ng and deve l op 2m ent of ne w antit u m or drug . =K ey w or ds >TC M s ; effec ti ve co

10、 m ponent ; anti -t umour ; phar m acophore ; structure-acti vity re l a ti onsh i pM odern Oncol ogy 2008, 16(4 :0666-0671=指示性摘要> 歸納總結近10年來在構效關系研究中, 中藥各類抗腫瘤有效成分及其衍生物的抗腫瘤作用藥效基團, 并探討其研究意義, 為中藥抗腫瘤成分的結構優(yōu)化和抗腫瘤新藥開發(fā)提供參考思路。=關鍵詞>中藥; 有效成分; 抗腫瘤; 藥效基團; 構效關系=中圖分類號>R 730. 59 =文獻標識碼>A =文章編號>1672-49

11、92-(2008 04-0666-06腫瘤防治仍然是當今國內外醫(yī)藥研究工作的重點, 中藥在防治腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了較大的作用。近年來, 從中藥中提取分離得到的抗腫瘤成分, 包括三尖杉堿、紫杉醇、羥基喜樹堿和長春堿類等, 已經(jīng)成為腫瘤治療的常用藥物。隨著=收稿日期> 2007-12-05=基金項目> 浙江省自然科學基金重點資助項目(項目編號:Z D0016=作者單位> 浙江中醫(yī)藥大學藥學院, 浙江 杭州從事抗腫瘤新藥研究。=通訊作者> 張如松(1948-, 男, 杭州人, 教授, 博士生導師, 主要從事中藥、天然藥物藥效物質與創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)。310053=作者簡介&g

12、t; 仇鳳梅(1984-, 女, 浙江衢州人, 碩士研究生, 主要中藥現(xiàn)代化研究和中藥化學研究的不斷深入, 越來越多的中藥抗腫瘤成分及其衍生物被發(fā)現(xiàn), 掀起了中藥抗腫瘤研究的熱潮。其中, 對中藥抗腫瘤有效成分進行系統(tǒng)的結構改造和修飾, 并通過定性構效關系(S AR 和定量構效關系(QSAR 研究, 闡明其活性的藥效基團, 在此基礎上合成活性更高的衍生物, 這是目前研究開發(fā)高效的抗腫瘤新藥的主要方向。本文對中藥各類抗腫瘤有效成分及其衍生物的藥效基團進行歸類和綜述。1 生物堿1. 1 喜樹堿類Da llava lle 等1-7通過構效關系研究發(fā)現(xiàn)A 、B 、C 和D 環(huán)的共平面結構是喜樹堿類化合物

13、抗腫瘤活性必需結構, C-7、9, C -9、10, C -10、11間增加一個環(huán)活性增加, C -7、9位引入基團可增加活性; 在C-5、12、14位取代則活性降低或 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學 2008年4月 第16卷第4期#667# #668#MODERN ONCOLO GY , Apr 12008, VO I 116, NO 14 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學 2008年4月 第16卷第4期#669# #670#MODERN ONCOLO GY , Apr 12008, VO I 116, NO 14量構效關系J.物理化學學報, 2005, 21(1:28-32. 13 吳文娟, 司徒傳藝, 鄭康成. 抗腫瘤喹唑啉

14、衍生物的定量構效關系J.中山大學學報, 2005, 44(2:49-52.14 Pan XD , Fang W S . Recen t progress i n struct ure-acti vity rela 2tionsh i p st ud ies on t he anti can cer d rug colch i nci n e and its ana 2loguesJ.Acta Phar m Si n, 2002, 37(10:821-827.王玉玲等38體外抗腫瘤實驗表明, 羥基、甲氧基的存在可大大提高姜黃素類化合物的抗腫瘤活性。9 展望在世界經(jīng)濟進一步融合的今天, 開發(fā)具有自

15、主知識產(chǎn)權的療效確切的創(chuàng)新藥物已成為國內醫(yī)藥企業(yè)參與國際競爭, 立足國際醫(yī)藥行業(yè)的關鍵。在美國等發(fā)達國家, 研制成功一15 D a m en E W P , W i egeri nck PHG , Bra m er L , et a. l Paclit axel es 2ters of m alic aci d as pro -drugs w i th i m p roved water sol ub ilit y J.Bi oorgM ed Che m , 2000, 8(2:427.16 Sri vastava V , NegiAS , Kum ar J K, et a. l Plant-

16、based an tican 2cer m olecu l es :A che m ical and b i ological profil e of so m e i m por 2t ant lead sJ .BioorgM ed Che m , 2005, 13:5892-5908.17 H u K, H e Y , Zhu SQ , et a. l Progress of taxol b i os ynthes i s i n cell種新藥, 平均花費10年-12年的時間, 耗費2. 0-3. 5億美元, 并且這一費用正以每年20%的速度遞增39。因此, 基于我國國情, 如何快速開發(fā)

17、高效的自主知識產(chǎn)權抗腫瘤藥物是中藥研發(fā)的一個重點。多數(shù)中藥成分為抗腫瘤藥物的前體化合物, 必須經(jīng)過適當?shù)慕Y構修飾和改造才能表現(xiàn)較強的抗腫瘤作用。發(fā)現(xiàn)和引入活性關鍵藥效基團, 是目前中藥抗腫瘤有效成分的結構修飾和改造的主要途徑, 也是開發(fā)高效抗腫瘤中藥研發(fā)的重點。對現(xiàn)有各類抗腫瘤中藥成分的藥效基團進行分類歸納總結, 進一步提出可能的抗腫瘤結構, 就可為指導更有效的抗腫瘤藥物的合成和開發(fā)提供參考。結合QSAR 研究方法, 探索中藥抗腫瘤藥物的構效規(guī)律, 為開發(fā)藥效、藥物動力學性質更優(yōu)良的藥物提供了一條高效率的研發(fā)途徑, 可減少研究的盲目性, 節(jié)省人力、物力和財力, 提高中藥新藥研究水平。=參考文獻

18、>1 Ste wart I , R ed i nbo MR, Q i u X, et a. l A m odel for the m echa 2n i s m s ofhum an topois om entaseJ.Sci ence , 1998, 279:1534-1541.2 Dall avalle S , FerrariA , Biadotti B , et a. l N ovel 7-oxyi m i no m 2et hy l derivati ves of ca m ptot heci n w it h poten t i n v i tro and i n vi vo

19、an ti-tum or acti v i tyJ.JM ed Ch e m , 2001, 44:2364-3274.3 冷志, 聶麗娟. 喜樹堿類衍生物的構效關系及其活性的研究進展J.江西化工, 2005, 3:34-39.4 Lorence A , Nessler CL . Molec u les of i n terest ca mp totheci n overf ou r d ecades of s u rprisi ng fi nd i ngsJ.Phyt oche m i stry , 2004, 65(20:2735-2749.5 L erchen HG, Baum gart

20、 en J , Bruch K, et a. l Desi gn and op ti m i 2zation of 20-O -li nk ed ca mp t othecin gl ycocon j ugates as an ti-cancer agentsJ.JM ed Che m , 2001, 44(24:4186-4195.6 Tho m as CJ , R ah i erN J , H echt S M. Ca m ptot h eci n curren t pers pec 2ti vesJ.B i oorg M ed Che m , 2004, 12(7:1585-1604.7

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22、哚衍生物構效關系的研究J.精細化工, 2006, 23(5:473-479.11 許旋, 羅一帆, 陳子超, 等. 抗癌藥物靛玉紅及其衍生物定量構效關系的研究J.數(shù)理醫(yī)藥學雜志, 1999, 12(1:43-44.12 吳文娟, 賴瑢, 鄭康成, 等. 抗癌性吲哚喹唑啉衍生物的定s u s pen si on cu l ture of t axusJ.NatProR es Dev , 2003, 15(5:471-475.18 王磊. 紫杉醇C-2位結構改造及構效關系研究D.吉林大學博士學位論文, 2006.19 牟宜坤. 73種天然產(chǎn)物的體外抗腫瘤活性研究及其構效關系分析D.昆明醫(yī)學院碩士學

23、位論文, 2003.20 易平, 邱明華, 孫漢董. 旱生香茶菜二萜化合物細胞毒活性的三維構效研究J.云南植物研究, 2006, 28(1:95-99. 21 李金華, 梁念慈, 莫麗兒, 等. 半邊旗5種成分體外細胞毒活性比較及構效關系分析J.藥學學報, 1998, 33(9:641-644.22 孟艷秋, 趙臨襄, 呂明心, 等. 五環(huán)三萜類化合物的構效關系J.中國新藥雜志, 2004, 13(12:1098-1102. 23 鄭璐. 合歡皮化學成分和抗癌活性結構關系及其作用機制的研究D.沈陽藥科大學博士學位論文, 2004.24 Yu TX , M a RD , Yu L J . Str

24、u cture-acti vity relati ons h i p of tube 2m i os i des i n an ti-i n fla m m atory , an ti-t um or and an ti-tumor-pro m oti ng effectsJ.Act a Phar m Si n , 2001, 22(5:463-468.25 馬成俊. 半合成稀有人參皂苷及抗腫瘤構效關系的研究D .中國科學院海洋研究所博士畢業(yè)論文, 2005.26 崔建國, 曾隴梅, 蘇鏡娛, 等. 多羥基甾醇的合成及其結構與抗腫瘤細胞活性關系研究J.高等學?；瘜W學報, 2000, 21(9:

25、1399-1404.27 蔣柳云, 劉玉明. 黃酮類化合物抗腫瘤活性的構效關系研究J.計算機與應用化學, 2005, 22(4:265-268.28 T ei ch L , D aub KS , K rugelV, et a. l Synthes i s and b i ological e 2val uation of new deri vati ves of e m od i n J .Bi oorg M ed Che m , 2004, 12(22:5961-5971.29 趙蔡斌, 閔鎖田, 葛紅光. 大黃素衍生物抗腫瘤活性的定量構效關系J.華西藥學雜志, 2007, 22(2:152

26、-154. 30 Luan F , Y ao XJ , Zh angHX, et a. l 3D -QS AR st udy on a seriesof acri d i ne deri vati ves as DNA -b i nd i ng poten tial an ti-t um or a 2gen ts us i ng Co M F A and Co MSI A J .J of Lanz h ou Un i versit y(Natura lSci en ces, 2006, 42(4:71-78.31 E li ane S , Naka m u ra , Fum i ya Kuro

27、sak, i et a. l Cancer che m opre 2venti ve effects of consti tuen ts of Caesal p i n i a ferrea and rel ated co m poundsJ.Cancer L etters , 2002, 3:119-124.32 王延亮, 張慶林. Epot h ilone 類構效關系及生物合成轉化的研究進展J.國外醫(yī)學藥學分冊, 2007, 34(1:31-34. 33 何峰, 劉宗潮, 羅一帆, 等. 抗腫瘤藥鬼臼毒素衍生物構效關系的研究J.癌癥, 2001, 20(4:368-372.34 Toru

28、A s ano , H iroyuk iNakamu ra , Yosh i m asa Uehara , et al. De 2si gn , s ynthes i s and b i ol ogical eval uati on of a m i nob oron i c aci ds as growt h -factor recep t or i nh i b i tors of EGF R and VEGFR -1tyro 2現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學 2008年 4月 第 16卷第 4期 # 671# 三維定量構效關系 研究 J. 結 構化 學, 2004, 23 ( 6 : 571 576 .

29、38 王玉玲, 吳 振. 姜黃素類化合物的合成 及抗腫瘤活性 J. 廣 東藥學院學報, 2007, 23( 1 : 33- 36. 39 陳凱先, 蔣華良, 嵇汝運. 計算機輔助藥物設計原理、 方法及 應用 M . 上海: 上?？茖W技術出版社, 2000 141- 149. : sine k in ases J. Chem B io Ch em, 2004 5( 4: 483- 490. , 35 林克江, 張 磊, 尤啟冬. Lavendust in A 類似物抗腫瘤活性的二維 定量構效關系研究 J. 中國藥科大 學學報, 2004 35 ( 6: 483 , - 486 . 36 陳虹,

30、雷志勇, 呼文亮, 等. 哥納香 醇甲類似 物對 KB 瘤株 的抑制 作用的構效關系研究 J. 武警醫(yī)學, 2003 14 ( 5: 280 - 284 , . 37 閆冬, 陳虹, 徐鑫, 等. 哥納三醇類似物抗 A2780腫 瘤細胞活性及 基質金屬蛋白酶 - 2與大腸癌關系的研究進展 李 杰, 許慶文, 陳金元 =指示性摘要 > 惡性腫瘤侵襲和轉移是當今世界腫瘤分子生 物學的研究熱點之一, 侵襲轉 移是惡性腫 瘤 的主要生物學行為, 也是大腸癌患者致死和制約治愈率的主要原因。研究表明, 基質金屬蛋白酶 - 2 (MMP - 2在許多惡性腫瘤中均有過度表達, 并且在大腸癌的侵襲和轉 移

31、過程中起 著重要作用。 通過對 MMP 2在大腸癌中的過度表達及其活性調節(jié)的研究, 有助于對大 腸癌患者進 行有計劃 的個體化 綜合治 療, 并 尋 求大腸癌的有效監(jiān)測指標, 以便治療后及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)。本文就 M P2與大腸癌關系的研究作一綜述。 M =關鍵詞 > MMP2; 侵襲性; 多態(tài)性; 大腸癌 =中圖分類號 >R 730. 3 =文獻標識碼 > A =文章編號 > 1672- 4992- ( 2008 04- 0671- 03 一般含有三個結構 域, 即 ¹信號肽 結構 域, 指導 該酶從 細胞 分泌后的定位; º前肽結構域, 維持 酶蛋白穩(wěn)

32、 定, 在激 活過程 中, 會水解掉此結構域; »催化結構 域, 對 酶的催化活 性起調 節(jié)作用。與 MMPS家 族其他成 員所不同, MMP - 2 5c端旁側 序列促進子含有兩個 GC盒而 不是 TATA盒 5 。MMP - 2蛋 白中含有三個重要 的片 段, 即氨基 末端 片段, 金 屬結合 片段 及羧基末 端片 段。其 中帶 有高 度保 守序 列 PRCGV /NPD 的 氨基酸末端具有一個不配對的半 胱氨酸殘基, 該殘基 與位于 激活位點的鋅原子相互作用介導 著 MMP - 2 前體的激活; 金 屬結合片段是公認的鋅結合部位 , 其旁側 含有 2個組 氨酸的 保守序列 HE

33、 - GH; 羧基 末端具 有類 似凝 血酶 結構 的片 段, 該片段的具體功能尚未明確。此外, MMP - 2還具 有一個 58 個氨基酸殘基組成的明膠結合片 段, 此片 段與纖維連 接素的 明膠結合 Ò型基元相似 6。 2 MM P - 2基 因多態(tài)性 大量研究表明, MMP - 2不僅由 腫瘤細胞產(chǎn)生, 正常的 間質細胞也可 產(chǎn)生, 這就 預示 著 MM P - 2的 過度 表達 可能 是由于轉錄水平的改變, 而不是 由于基因 的擴增 或者突 變。 在對人類 MMP - 2基因 排列順 序的變 化和 MMP - 2啟 動子 區(qū)域的一些功能 性單核苷 酸多態(tài) 性 ( SNP s的研 究中, Vasku A 等 7發(fā)現(xiàn), 在 MMP - 2啟 動子 區(qū)有 2 個基 因多態(tài) 性位 點: T790G 和 C735T。人類 MM P - 2啟 動子 區(qū) 域的 很多 順 式作 用元件和一些包括 p53 、Sp 、 Sp3和 AP - 2在內 的轉錄 因子 l 一起參加了對此蛋白酶表達的 調控 8- 9。 P rice等 10 的研究 發(fā)現(xiàn), MMP - 2啟 動子區(qū) 域 - l306C /T 的 改變 破壞 了轉 錄因 子 Spl的結合位點,