合理應用 RAS抑制劑治療慢性腎臟病

1、合理應用RAS抑制劑治療慢性腎臟病一、ACEI 與 ARB 的作用與副作用（一） ACEI 與 ARB 的降血壓作用ACEI 能阻斷 Ang 生成， ARB能阻斷 Ang 與 AT1R 結合，從而阻斷 Ang 致病作用（包括 Ang 的縮血管、增高血管阻力作用，及 Ang 和醛固酮的促腎小管鈉重吸收，擴張血容量作用），降低血壓。盡管它們的某些作用機制存在差異，如 ARB 阻斷 Ang 與 AT1R 結合后，將促使 Ang 更多地與 AT2R 結合，導致血管舒張血壓降低；而 ACEI 能抑制激肽酶 2 降解緩激肽（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶又稱激肽酶 2 ，一酶兩功效），使體內(nèi)緩激肽及前列腺素增多，也導致

2、血管舒張血壓下降。不過， ARB 與 ACEI 的上述作用差異，在臨床上似未造成兩者降壓療效不同。 （二） ACEI 與 ARB 的腎臟保護作用血液動力學效應是指改善腎小球內(nèi)“三高”（高壓、高灌注及高濾過）發(fā)揮的效應： CKD 時腎小球入球小動脈常處于擴張狀態(tài)， 系統(tǒng)高血壓易于傳入腎小球，導致球內(nèi)“三高”， ACEI 與 ARB 能降低系統(tǒng)高血壓，故能間接改善腎小球“三高”狀態(tài)。 ACEI 與 ARB 還能擴張腎小球入、出球小動脈，且擴張出球小動脈作用強于擴張入球小動脈（與出球小動脈壁上 AT1R 密度顯著高于入球小動脈相關），故又能直接使腎小球內(nèi)“三高” 降低。早在上世紀 80 年代初即已證

3、實，腎小球內(nèi)“三高”能加速殘存腎單位的腎小球硬化，所以降低球內(nèi)“三高”即能有效延緩腎損害進展。 非血液動力學效應主要包括： 改善腎小球濾過膜選擇通透性： Ang 能使腎小球濾過膜上小孔變大，導致濾過膜選擇通透性變差， ACEI 與 ARB 阻斷了 Ang 作用，故能改善腎小球濾過膜選擇通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄減少。 保護腎小球足細胞： Ang 能使足突隔膜上 Nephrin 丟失，使足細胞從基底膜上剝脫，損傷足細胞功能， ACEI 與 ARB 阻斷了 Ang 作用，故能保護足細胞。 減少腎小球內(nèi)細胞外基質(zhì)（ ECM ）蓄積： Ang 能刺激腎小球細胞增加 ECM 合成，并減

4、少 ECM 降解（Ang 及 Ang 能與血管內(nèi)皮細胞上 AT4R 結合，刺激纖溶酶原激活劑抑制物 -1 合成，而使纖溶酶及金屬基質(zhì)蛋白酶生成減少，進而抑制 ECM 降解）， ACEI 與 ARB 阻斷了 Ang 作用，故能拮抗上述效應，減少 ECM 蓄積，延緩腎小球硬化進展。 有作者把降低系統(tǒng)高血壓進而改善腎小球內(nèi)“三高”延緩腎損害進展的機制稱為“血壓依賴性效應”，而把與降低系統(tǒng)高血壓無關的其它保護機制（如直接擴張出球小動脈作用、改善腎小球濾過膜選擇通透性作用、保護足細胞作用及減少 ECM 蓄積作用）統(tǒng)稱做“非血壓依賴性效應”。雖然全部降壓藥均具有血壓依賴性腎臟保護效應，但是除 ACEI 及

5、 ARB 外，其它藥物均無此非血壓依賴性保護效應，因此 ACEI 及 ARB 的腎臟保護作用最強，且血壓正常的 CKD 病人也能應用其保護腎臟。（三） ACEI 與 ARB 的副作用 在副作用上， ACEI 可引起咳嗽、血鉀增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要見于腎功能不全病人，而 ARB 不會引起咳嗽，血鉀增高及 SCr 上升副作用，從理論上講，也比 ACEI 輕。 咳嗽： ACEI 系抑制緩激肽降解，導致血中緩激肽、前列腺素及 P 物質(zhì)增多而引發(fā)咳嗽， ARB 無此副作用。 血鉀增高： ACEI 是通過兩個機制導致血鉀增高，即減少醛固酮生成（醛固酮作用于腎小管能貯鈉排鉀）及增加前列腺素

6、濃度（前列腺素能影響遠端腎小管鈉鉀交換，減少鉀離子排泌），有報道 ARB 抑制醛固酮作用弱于 ACEI ，而且對前列腺素無影響，故其致血鉀升高副作用較輕。 SCr 上升： ACEI 能通過兩個機制來擴張出球小動脈，即阻斷 Ang 縮血管效應及增強緩激肽擴血管作用（緩激肽擴張出球小動脈作用強于擴張入球小動脈），而 ARB 無后一作用，故其擴張出球小動脈效應較 ACEI 輕，不易導致腎小球濾過率顯著下降， SCr 上升。 二、ACEI 與 ARB 在腎臟病中的臨床應用 臨床上 CKD 病人經(jīng)常應用 ACEI 或（和） ARB 治療，不但合并高血壓的病人用其降壓，沒有高血壓的病人也常用其減少蛋白尿及

7、延緩腎損害進展。在 CKD 病人中應用 ACEI 或（和） ARB ，應明確以下問題： （一） 在治療腎實質(zhì)性高血壓時，如何應用 ACEI 或 ARB？治療腎實質(zhì)性高血壓有如下用藥原則： 首先需將血壓降達目標值（據(jù)上世紀 90 年代完成的 MDRD 循證醫(yī)學試驗，為有效保護腎臟，尿蛋白 1g /d 者應將血壓降達 125/75mmHg， 尿蛋白 1g /d 者應將血壓降達 130/80mmHg）， 凡能有效降壓、把血壓降達目標值的藥物均可應用。 在將血壓降達目標值的前提下，不同降壓藥的腎臟保護作用仍有差異，應首選腎臟保護作用最強藥物，即 ACEI 或（和）ARB。 單用 ACEI 或 ARB

8、降壓，腎實質(zhì)性高血壓很難達標，薈萃分析顯示常需3 4種降壓藥聯(lián)用。為此，臨床常需按如下流程聯(lián)合用藥治療腎實質(zhì)性高血壓： 首先用 ACEI 或 ARB 配合小劑量利尿藥治療。小劑量利尿藥排鈉，能增強 ACEI 與 ARB 降壓療效（ACEI 與 ARB 降壓療效受鈉入量影響很大，飲食限鹽不夠降壓效差）；對高血容量患者適量利水，也能幫助降低血壓。利尿藥一定不能過量，如果出現(xiàn)血容量不足， SCr 將會異常增高（上升30%，詳見下述）。腎功能不全病人還要參考 SCr 水平選用利尿藥： SCr159mol/L （1.8mg/dl）時，可用噻嗪類利尿藥；而 SCr159mol/L（1.8mg/dl） 時，

9、則只能用袢利尿劑，因為此時噻嗪類利尿藥已無療效。 如果上面兩種降壓藥不能將血壓下降達標，則再加 CCB，包括雙氫吡啶類及非雙氫吡啶類 CCB。由于雙氫吡啶類 CCB 較安全，可逐漸加量至中等劑量。 如果血壓仍不達標，就應測量病人心率，參考心率選擇下一配伍藥物。心率較快（70 次 / 分）宜加用 受體阻滯劑或及受體阻斷劑；心率偏慢（70 次/分）則應將非雙氫吡啶類 CCB 改為雙氫吡啶類 CCB。 如果血壓下降還不滿意，最后只能再加其它降壓藥，包括 受體阻滯劑、中樞性降壓藥及外周血管擴張藥等。（二） 用 ACEI 或 ARB 治療 CKD 時，為有效保護腎臟需用多大劑量？用 ACEI 或 ARB

10、 治療 CKD 時，降血壓的藥物用量（每日常 1 2 片）與保護腎臟的藥物用量常不同，后者需要大劑量。這是因為腎組織中 Ang 濃度遠遠高于循環(huán)中濃度（約高 60 100 倍），因此只有大劑量 ACEI 及 ARB 才能有效抑制腎組織中 Ang ， 發(fā)揮非血壓依賴性腎臟保護作用。此劑量到底要用到多大？目前尚無統(tǒng)一認識，但已有報道用到初始降壓劑量的 4 倍或更多。不過，這必須嚴格遵守逐漸加量原則，并認真選擇治療對象（ 老年人、腎功能不全病人、血容量不足病人不宜）。由于國人每天服 2 片以上 ACEI 即易發(fā)生劇烈咳嗽，難以耐受，因此欲達“大量”往往需并用 ARB。（三） CKD 病人腎功能不全到

11、什么程度，就不能應用 ACEI 及 ARB ？ 從前認為 CKD 病人腎功能損害至 SCr265mol/L （3mg/dl）時即不能應用 ACEI 及 ARB ，因為此時殘存腎單位已很少，必須依賴出球小動脈高度收縮來維持球內(nèi)“三高”代償排毒，如果投給 ACE 或 ARB，出球小動脈擴張，代償機制破壞， SCr 即可能異常升高，所以此時不宜再用 ACEI 及 ARB。而且，腎功能不全到這一程度時腎臟排鉀能力已很差，應用具有貯鉀作用的 ACEI 或（和） ARB，一定要高度警惕高鉀血癥發(fā)生，絕不可掉以輕心！ （四） 用 ACEI 或 ARB 后出現(xiàn) SCr 值上升，是何原因？如何處理？ 用 ACE

12、I 或 ARB 后 SCr 值無變化屬正常；用藥后 SCr 值輕度升高（升高幅度30%） 也屬正常。后者多見于腎功能不全病人，這些病人殘存腎單位的腎小球處于“三高”狀態(tài)， 用 ACEI 或 ARB 后出球小動脈擴張，球內(nèi)“三高”減低，腎小球濾過率下降， SCr 即可上升。此時千萬勿停藥！已有臨床觀察證實，有此 SCr 輕度升高者遠期預后甚至比服藥后 SCr 不變者好，因為這表明患者的出球小動脈對 ACE 及 ARB 敏感，用藥能有效減低腎小球內(nèi)“三高”，延緩腎小球硬化發(fā)生。但是，用藥后 SCr 值上升30%，乃至50%，即為異常。它主要見于腎缺血時，例如脫水、腎病綜合征有效血容量不足、左心衰竭心搏出量減少、腎動脈狹窄等。在出球小動脈擴張的基礎上，從入球小動脈灌入的血流再減少，當然會導