侵襲性真菌感染的首選藥物課件

1、侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染的首選用藥的首選用藥目錄目錄 侵襲性真菌病 現(xiàn)狀及感染的危險(xiǎn)因素 權(quán)威的治療推薦 治療策略 伏立康唑的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì) 藥物的特點(diǎn) 在治療侵襲性真菌病中的應(yīng)用 伏立康唑的市場(chǎng)策略侵襲性真菌感染的首選藥物2真菌真菌 真菌-10萬(wàn)多種-廣泛存在 病原性真菌-與人類疾病相關(guān)的約300種，稱為病原性真菌 病原性真菌按侵犯部位分為淺部真菌和深部真菌；淺部真菌主要為皮膚絲狀菌，又稱癬菌 機(jī)會(huì)性真菌(條件致病菌)（侵襲性、條件性、深部）：侵犯皮下組織和內(nèi)臟，引起全身性感染，嚴(yán)重的可引起死亡侵襲性真菌感染的首選藥物3侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染（IFI）：也稱為系統(tǒng)性真菌感染

2、或者深部真菌感染。常見(jiàn)深部真菌?。耗钪榫?，曲霉病、隱球菌病、毛霉病、孢子絲菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趨勢(shì)，主要與下列因素有關(guān) 人口老齡化 廣譜強(qiáng)效抗生素的大量應(yīng)用 惡性腫瘤的放、化療 導(dǎo)管插管、器官移植、皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑的廣泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵襲性真菌感染的首選藥物4侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀 降低深部真菌感染病死率關(guān)鍵在于早期識(shí)別，早期給予足量、有效的抗真菌藥物降低深部真菌感染病死率關(guān)鍵在于早期識(shí)別，早期給予足量、有效的抗真菌藥物 感染部位：感染部位：最常見(jiàn)的是肺部(33.7%) 、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12

3、.4%)等部分深部真菌感染的概率部分深部真菌感染的概率我國(guó)醫(yī)院真菌感染率我國(guó)醫(yī)院真菌感染率深部真菌感染的病死率深部真菌感染的病死率: :念珠菌30%40%，曲霉菌50%100%侵襲性真菌感染的首選藥物5侵襲性真菌感染的首選藥物62011.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn)衛(wèi)生部專家培訓(xùn)血癥血癥侵襲性真菌感染的首選藥物7侵襲性真菌感染的首選藥物8非白色念珠菌感染發(fā)病率顯著增加非白色念珠菌感染發(fā)病率顯著增加侵襲性真菌感染的首選藥物9曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高曲霉的發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床實(shí)際所見(jiàn)，相關(guān)死亡率高達(dá)80%侵襲性真菌感染的首選藥物10曲菌分類曲菌分類超過(guò)185種 約有20種可導(dǎo)致

4、機(jī)會(huì)性感染 A. fumigatus煙曲霉（煙曲霉（70%） A. flavus黃曲霉（黃曲霉（20%） A. niger黑曲霉（低于黑曲霉（低于10%） A. clavatus棒曲霉 A. glaucus灰綠曲霉 A. nidulans構(gòu)巢曲霉 A. oryzae米曲霉 A. terreus土曲霉 A. ustus焦曲霉 A. versicolor花斑曲霉侵襲性真菌感染的首選藥物11在SDA培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，棉花樣，開(kāi)始為白色，2 3天后轉(zhuǎn)為綠色，數(shù)日后變?yōu)樯罹G色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色

5、1、煙曲霉菌 侵襲性真菌感染的首選藥物12危重病人真菌定植和感染的危險(xiǎn)因素危重病人真菌定植和感染的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)危險(xiǎn)因素因素急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭惡性腫瘤惡性腫瘤應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)用廣譜抗生素腹膜炎或腹腔膿腫腹膜炎或腹腔膿腫接受糖皮質(zhì)激素治療接受糖皮質(zhì)激素治療多發(fā)創(chuàng)傷多發(fā)創(chuàng)傷革蘭陰性菌感染膿毒癥革蘭陰性菌感染膿毒癥高齡患者高齡患者機(jī)械通氣機(jī)械通氣深靜脈置管深靜脈置管胃腸道手術(shù)胃腸道手術(shù)腸外營(yíng)養(yǎng)腸外營(yíng)養(yǎng)器官移植器官移植顱腦外傷顱腦外傷糖糖尿尿病病燒燒傷傷侵襲性真菌感染的首選藥物13侵襲性真菌感染的診斷侵襲性真菌感染的診斷 診斷分為3個(gè)級(jí)別 確診 臨床診斷 擬診 由宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)及微生物學(xué)標(biāo)

6、準(zhǔn)組成侵襲性真菌感染的首選藥物14宿主因素宿主因素 u外周血中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 38或90除曲菌外的多種真菌感染，中樞感染胃腸道為主，一過(guò)性肝損 不廣差異大有一定作用 55 芽生菌病，組織胞漿菌病，曲菌病等胃腸道為主肝損等 廣 較強(qiáng) 強(qiáng) 96 曲菌病、足放線菌、鐮孢菌嚴(yán)重感染中樞感染視力障礙（停藥多可恢復(fù)），肝損、全身反應(yīng)等侵襲性真菌感染的首選藥物28伏立康唑伏立康唑 第一個(gè)上市的第二代三唑類抗真菌藥第一個(gè)上市的第二代三唑類抗真菌藥 2002年年3月和月和5月分別在歐洲和美國(guó)開(kāi)始應(yīng)用月分別在歐洲和美國(guó)開(kāi)始應(yīng)用 伏立康唑特點(diǎn)：安全伏立康唑特點(diǎn)：安全,廣譜廣譜,高效高效,口服吸收好口服

7、吸收好. 國(guó)際上有取代兩性霉素國(guó)際上有取代兩性霉素B成為新的成為新的“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”的趨勢(shì)的趨勢(shì)侵襲性真菌感染的首選藥物29伏立康唑伏立康唑 -廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌-體外抗菌譜體外抗菌譜侵襲性真菌感染的首選藥物30萊立康萊立康（成都華神（成都華神50mg*4)的吸收的吸收 口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全給藥后給藥后1-2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度小時(shí)達(dá)血藥峰濃度口服后絕對(duì)生物利用度達(dá)口服后絕對(duì)生物利用度達(dá)96%胃液胃液pH值改變對(duì)萊立康吸收無(wú)影響值改變對(duì)萊立康吸收無(wú)影響餐前或餐后餐前或餐后1小時(shí)口服伏立康唑小時(shí)口服伏立康唑伏立康唑說(shuō)明書(shū)藥品名稱藥品名稱生物利用度生物利用度起

8、效時(shí)間起效時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間伏立康唑伏立康唑96%1-2小時(shí)小時(shí)24小時(shí)小時(shí)氟康唑氟康唑90%1-2小時(shí)小時(shí)24小時(shí)小時(shí)伊曲康唑伊曲康唑36-55%48-72小時(shí)小時(shí)1-2周周伏立康唑是所有口服抗真菌藥中生物利用度最高、起效時(shí)間最快的！伏立康唑是所有口服抗真菌藥中生物利用度最高、起效時(shí)間最快的！侵襲性真菌感染的首選藥物31伏立康唑的分布伏立康唑的分布組織中廣泛分布：穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為組織中廣泛分布：穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6 l/kg 腦脊液中可檢測(cè)到伏立康唑腦脊液中可檢測(cè)到伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率約為血漿蛋白結(jié)合率約為58%，不受肝、腎功能受損影響，不受肝、腎功能受損影

9、響侵襲性真菌感染的首選藥物32伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的死亡率低于其它抗真菌藥死亡率低于其它抗真菌藥侵襲性真菌感染的首選藥物33預(yù)防治療突破性真菌感染預(yù)防治療突破性真菌感染發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑骨髓移植病人骨髓移植病人白血病化療病人白血病化療病人伏立康唑用于骨髓移植病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化療病人預(yù)防性抗真菌治療，突破性白血病化療病人預(yù)防性抗真菌治療，突破性真菌感染發(fā)生率、致命性真菌感染發(fā)生率及需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的比例都真菌感染發(fā)生率、致命性真菌感染發(fā)生率及需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的比例都顯著低于氟康唑組顯著低于氟康

10、唑組Bood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005; 106: Abstract 5349侵襲性真菌感染的首選藥物34伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的有效率顯著高于兩性霉素有效率顯著高于兩性霉素B侵襲性真菌感染的首選藥物35伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著侵襲性真菌感染的首選藥物36指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染的首選藥物372008年年IDSA曲霉病治療指南曲霉病治療指南推薦曲霉病治療建議推薦曲霉病治療建議侵襲性真菌感染的首選藥物382

11、008年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)推薦：經(jīng)驗(yàn)治年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)推薦：經(jīng)驗(yàn)治療的建議療的建議侵襲性真菌感染的首選藥物39熱病熱病桑德?？刮⑸镏委熤改希ㄉ５赂？刮⑸镏委熤改希?8版）版）深部真菌感染深部真菌感染 首選抗真菌藥首選抗真菌藥備選抗真菌藥備選抗真菌藥曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）或肺外曲霉病伏立康唑 或 兩性霉素B脂質(zhì)劑型或標(biāo)準(zhǔn)制劑聯(lián)合用藥：伏立康唑+卡泊芬凈替代治療：卡泊芬凈各種方案如患者療效好，23周后改用伏立康唑口服米卡芬凈、阿尼芬凈和泊沙康唑均對(duì)曲霉菌有效，但尚未批準(zhǔn)作為適應(yīng)癥開(kāi)始使用伏立康唑，79天療效不好，改用兩性霉素B脂質(zhì)體，或聯(lián)合治療侵襲性真菌感染的首選藥物40熱病熱病桑

12、德?？刮⑸镏委熤改希ㄉ５赂？刮⑸镏委熤改希?9版）版）深部真菌感染深部真菌感染首選抗真菌藥首選抗真菌藥備選抗真菌藥備選抗真菌藥曲霉病侵襲性肺曲霉?。↖PA）或肺外曲霉病伏立康唑，第1天6mg/kg IV q12；然后46mg/kg IV q12，或200mg po q12（體重40kg）或100mg po q12（體重40kg）兩性霉素B脂質(zhì)體35mg/（kg.d）IV 或兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物35mg/（kg.d）IV 或卡泊芬凈70mg/d，然后50mg/d；或，米卡芬凈100150mg/d；或，泊沙康唑200mg qid，病情穩(wěn)定后400mg bid侵襲性真菌感染的首選藥物41序貫療

13、法序貫療法 概念：通常是指選用半衰期長(zhǎng)且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進(jìn)行治療 第一階段：治療最初的23天，靜脈內(nèi)給藥 第二階段：始于治療的第4天左右，靜脈或口服 第三階段：一般從治療的第7天前后開(kāi)始，口服 序貫療法：同一種藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換 轉(zhuǎn)換療法：作用相同/近的不同種藥物之間的轉(zhuǎn)換 使用序貫療法優(yōu)點(diǎn) 可縮短住院時(shí)間 降低治療費(fèi)用 預(yù)防長(zhǎng)期靜脈輸液引起的感染 減少靜脈注射所致的疼痛及其他危險(xiǎn)侵襲性真菌感染的首選藥物42伏立康唑片的序貫療法伏立康唑片的序貫療法結(jié)論結(jié)論：兩種方案對(duì)惡性血液病繼發(fā)侵襲性真菌感染的患者均有效?？ú捶覂袈?lián)合伏立兩種方案對(duì)惡性血液病繼發(fā)侵襲性真

14、菌感染的患者均有效?？ú捶覂袈?lián)合伏立康唑療法比伊曲康唑完整療程療法更具有療效優(yōu)勢(shì)，且安全性好、不良事件發(fā)生率低康唑療法比伊曲康唑完整療程療法更具有療效優(yōu)勢(shì)，且安全性好、不良事件發(fā)生率低卡泊芬凈卡泊芬凈+伏立康唑序貫療法與伊曲康唑完整療程治療伏立康唑序貫療法與伊曲康唑完整療程治療52例惡性血液病患者繼發(fā)侵襲性真菌感染的療效比較例惡性血液病患者繼發(fā)侵襲性真菌感染的療效比較兩組總有效率均較高，但有顯著性差異（P0.05），組不良反應(yīng)率顯著低于組卡泊芬凈+伏立康唑片組：療程812周；伊曲康唑組：療程1014周錢錫峰，等復(fù)旦學(xué)報(bào) （醫(yī)學(xué)版）2008年11月，35（6）侵襲性真菌感染的首選藥物43萊立康萊

15、立康（成都華神（成都華神50mg*4)與威凡生物等效性與威凡生物等效性試驗(yàn)試驗(yàn)-試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)第I階段 T組：口服受試品T 200mg R組：口服參比品R 200mg試驗(yàn)第II階段 T組：口服參比品R 200mg R組：口服受試品T 200mg每次試驗(yàn)前一天19:00后即禁食試驗(yàn)當(dāng)日晨空腹用200ml溫開(kāi)水吞服藥物服藥前抽取空白血樣5ml，服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小時(shí)分別采集靜脈血5ml給藥劑量：?jiǎn)蝿┝靠诜?00mg一周清洗期侵襲性真菌感染的首選藥物44萊立康與威凡在人體內(nèi)具有生物等效性萊立康與威凡在人體內(nèi)具有生物等效性萊立康威 凡結(jié)果表明：伏

16、立康唑受試品T和參比品R的各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05）結(jié) 論：兩種伏立康唑制劑在人體內(nèi)具有生物等效性20例受試者的呼吸、脈博、血壓和全身體格檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，受試者試驗(yàn)前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均正常侵襲性真菌感染的首選藥物45伏立康唑片劑量方案伏立康唑片劑量方案 成人成人40 kg 負(fù)荷劑量 (最初24小時(shí)) = 400 mg q12h 維持劑量: = 200 mg bid 成人成人40 kg 負(fù)荷劑量 (最初24小時(shí)) = 200 mg q12h 維持劑量 = 100 mg bid 兒童兒童2 至至12歲歲(EU) 沒(méi)有可推薦的口服或IV負(fù)荷劑量 口服制劑:

17、維持劑量 = 200 mg 分2次服用 青春期(12-16 歲) 采用成人劑量什么時(shí)候兒童長(zhǎng)大成成人：什么時(shí)候兒童長(zhǎng)大成成人：14-24 years侵襲性真菌感染的首選藥物46 如果是確診的念珠菌病，伏立康唑要持續(xù)到所有癥狀消失、真菌學(xué)檢查陰性后2周。 如果是經(jīng)驗(yàn)性治療，伏立康唑持續(xù)至發(fā)熱等癥狀消失、主要危險(xiǎn)因素（如粒細(xì)胞缺乏）去除后1周。 如果是預(yù)防治療，伏立康唑持續(xù)至主要危險(xiǎn)因素（如粒細(xì)胞缺乏）去除后1周應(yīng)用周期長(zhǎng)，序貫療法非常必要侵襲性真菌感染的首選藥物47特殊人群的用藥特殊人群的用藥 慢性肝臟受損 藥物暴露量增加 輕、中度肝硬化患者劑量減半 尚無(wú)嚴(yán)重肝硬化患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) 腎臟受損

18、 不影響伏立康唑的暴露量 無(wú)需調(diào)整口服劑量 肌酐清除率50mL/min者：推薦口服用藥侵襲性真菌感染的首選藥物48伏立康唑具有良好的安全性伏立康唑具有良好的安全性侵襲性真菌感染的首選藥物49常用抗真菌藥物比較常用抗真菌藥物比較參數(shù)參數(shù)伏立康唑伏立康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑卡泊芬凈卡泊芬凈口服生物利用度96%90%3655%/胃PH值對(duì)吸收的影響無(wú)無(wú)與抗酸同時(shí)使用時(shí)吸收顯著下降/蛋白結(jié)合率58%1112%99.8%97%腦脊液濃度高高低低輕至中度的肝功能不全負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半需緊密觀察需緊密觀察中度肝功能不全需調(diào)整劑量腎功能不全使用口服需調(diào)整劑量肌酐清除率30ml/min，禁使用無(wú)

19、需調(diào)整降低心臟收縮性無(wú)無(wú)嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)CHF的癥狀體征須停藥無(wú)老年用藥無(wú)需調(diào)整劑量無(wú)需調(diào)整劑量臨床資料有限，利大于弊方可用無(wú)需調(diào)整劑量侵襲性真菌感染的首選藥物50藥物選擇藥物選擇 抗菌譜單一，毒副作用大的抗真菌藥物難以應(yīng)對(duì)目前真菌感染的挑戰(zhàn) 在早期獲取高?；颊哒婢腥镜木€索后，正確選擇和合理使用抗真菌藥物是成功救治患者的關(guān)鍵 需及早選擇廣譜、強(qiáng)效的抗真菌藥物予以治療 選擇起效快，組織濃度高的藥物治療危重患者，以贏取更多的治療時(shí)間 選擇臨床療效佳，并安全，而且依從性高的抗真菌藥物侵襲性真菌感染的首選藥物51市場(chǎng)策略市場(chǎng)策略伏伏立立康康唑唑競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng) 口服氟康唑口服氟康唑抗菌譜更廣抗菌譜更廣作用更強(qiáng)作用更強(qiáng)更安全更安全對(duì)耐氟康唑?qū)δ头颠虻挠行У挠行?lián)合聯(lián)合 序貫療法序