胃泌素和結(jié)直腸癌研究進(jìn)展

1、胃泌素和結(jié)直腸癌研究進(jìn)展    作者：吳利俊,陳世耀作者單位：上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科 （通訊作者）                                     

2、60;               【摘要】胃泌素（Gas）是一種重要的胃腸激素，具有調(diào)節(jié)胃酸分泌和促進(jìn)消化道黏膜上皮增殖作用。近年來(lái)研究表明，Gas對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）有促生長(zhǎng)作用。Gas有多種活性形式，作用于不同CCK受體，發(fā)揮該生物學(xué)作用。Gas前體、Gly-G17、甘氨酸延伸性Gas受體、腫瘤的自分泌/旁分泌途徑、Gas及Gas受體作為CRC分子靶向治療等是研究新進(jìn)展。 【關(guān)鍵詞】  胃泌素 胃泌素受體 結(jié)直腸癌   Abstr

3、actGastrin is an important gastrointestinal hormones, regulate gastric acid secretion and promote the proliferation of digestive tract epithelial. Recent studies show that gastrin can promote the growth of colorectal cancer （CRC）. There are many activity forms of gastrin and different kinds of Chole

4、cystokinin （CCK） receptors. The biological effect of gastrin is mainly mediated by CCK receptors. Gastrin precursors, glycine-extended gastrin 17, glycine-extended gastrin receptor, the tumors autocrine/paracrine pathway, gastrin and gastrin receptor as a molecular targeted therapy in CRC are new pr

5、ogress of recent studies.   Key wordsGastrin; gastrin receptor; colorectal cancer 胃泌素（Gastrin，Gas）作為一種多肽類(lèi)激素，除了能調(diào)節(jié)胃酸分泌外，也作為一種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)消化道黏膜上皮增殖。在消化道腫瘤，尤其是結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）的促生長(zhǎng)方面，一直引起人們的關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及體外細(xì)胞系培養(yǎng)的研究表明，Gas對(duì)結(jié)直腸腫瘤有促生長(zhǎng)作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)自分泌/旁分泌途徑產(chǎn)生Gas1，并作用于胃泌素受體（Gastrin Receptor，GR）25，從而發(fā)揮

6、促腫瘤生長(zhǎng)作用。臨床上也發(fā)現(xiàn)部分CRC患者存在高胃泌素血癥（Hypergastrinemia），手術(shù)切除腫瘤后Gas水平明顯下降6。另外，質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitor，PPI）可引起高胃泌素血癥，隨著PPI被廣泛應(yīng)用，是否促進(jìn)CRC發(fā)生或發(fā)展也是近來(lái)研究熱點(diǎn)。本文主要就Gas與CRC關(guān)系的研究情況做一綜述。     1Gas，GR與受體拮抗劑     1.1Gas產(chǎn)生過(guò)程及類(lèi)型成熟Gas產(chǎn)生過(guò)程是典型的由激素原加工成激素的過(guò)程。人類(lèi)胃泌素基因是單拷貝基因，位于 17 號(hào)染色體g 區(qū)，由 4.1kb 組成。胃

7、竇部 G細(xì)胞產(chǎn)生單一的，長(zhǎng)度為 0.7kb 的 mRNA，胃泌素 mRNA 在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中翻譯生成前胃泌素原，前胃泌素原除去N末端的信號(hào)肽，生成胃泌素原而被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體。在高爾基體內(nèi)，胃泌素原經(jīng)硫酸化作用后，由高爾基體囊泡運(yùn)輸?shù)?G 細(xì)胞基底部的早期內(nèi)分泌顆粒內(nèi)。運(yùn)輸過(guò)程中，在胰蛋白酶、類(lèi)羧基肽酶 E等酶的作用下，胃泌素原被降解生成甘氨酸延伸性胃泌素34（glycine-extended gastrin34，Gly-G34）。Gly-G34在內(nèi)分泌顆粒內(nèi)可在肽酰甘氨酸羥單氧化酶（peptidyl-amidating mono-oxygenase，PAM）的作用下酰氨化，形成酰胺化胃泌素34（

8、G34）。Gly-G34在非內(nèi)分泌顆粒內(nèi)，還可在激素轉(zhuǎn)換酶作用下，切去氨基末端多肽，形成甘氨酸延伸性胃泌素17（glycine-extended gastrin17，Gly-G17）。而G34在激素轉(zhuǎn)換酶作用下轉(zhuǎn)換成酰胺化胃泌素17（G17）。以往認(rèn)為，G17可由Gly-G17酰胺化而成，但Varro等7實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該過(guò)程不能實(shí)現(xiàn)。因此，G17、G34以及Gly-G17均為胃泌素原的終產(chǎn)物。     1.2GR類(lèi)型及受體拮抗劑GR受體目前研究結(jié)果提示有四種。其中經(jīng)典的GR有兩種，即CCK-A、CCK-B1,7，同屬于具有7個(gè)跨膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體超家族，各自氨基酸序

9、列相差50%，能被不同的受體拮抗劑拮抗。CCK-A主要存在于胰腺腺泡細(xì)胞和膽囊平滑肌細(xì)胞上，對(duì)膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）親和力大于Gas。CCK-B主要存在于胃壁細(xì)胞上，調(diào)節(jié)胃酸分泌，對(duì)Gas和CCK的親和力相似，CCK-B也在很多腫瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的受體，但在結(jié)直腸癌細(xì)胞上檢出率卻很低。CCK-B有很多異構(gòu)體，其中一種稱(chēng)為CCK-B的已被證實(shí)，與傳統(tǒng)CCK-B相比，缺乏氨基端胞外區(qū)，與G17有低親和力，與CCK有高親和力，與傳統(tǒng)CCK-B共同表達(dá)在大腦基底節(jié)，但獨(dú)特表達(dá)在AGS胃腫瘤細(xì)胞上，在結(jié)直腸癌細(xì)胞株中8，也發(fā)現(xiàn)CCK-B，提示可能與

10、腫瘤有關(guān)。第三種GR稱(chēng)為CCK-C，最早在胃癌細(xì)胞株上發(fā)現(xiàn)，是一種低親和力受體，對(duì)G17和Gly-G17親和力相似，其結(jié)構(gòu)與前兩種不同，是脂肪酸-氧化酶類(lèi)，能被非選擇性受體拮抗劑氯苯酰色氨酸拮抗，Baldwin等9用RT-PCR方法證實(shí)在75%結(jié)直腸癌細(xì)胞表達(dá)，Biagini等10也用RT-PCR法在結(jié)直腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)100%有mRNA表達(dá)，但它的低親和力在解釋結(jié)直腸癌的自分泌/旁分泌環(huán)時(shí)有缺憾。第四種GR稱(chēng)為甘氨酸延伸性GR，1994年由Seva等11報(bào)道，這是一種對(duì)Gly-G17有高選擇性和親和力，能促進(jìn)各種細(xì)胞生長(zhǎng)，包括結(jié)直腸癌細(xì)胞株Lovo、HT2912，楊等13也在DLD-1結(jié)直腸癌

11、細(xì)胞株上發(fā)現(xiàn)該受體，不能被CCK-A受體拮抗劑L364或CCK-B受體拮抗劑L365拮抗，但能被非選擇性受體拮抗劑氯苯酰色氨酸拮抗，對(duì)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞有促生長(zhǎng)作用。     2Gas對(duì)結(jié)直腸癌的促生長(zhǎng)作用     內(nèi)源性高胃泌素血癥與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系既往文獻(xiàn)報(bào)道差異較大。但近年來(lái)得到越來(lái)越多證據(jù)的支持。基礎(chǔ)研究提示APC（Min+/-）小鼠口服奧美拉唑（Omeprazole）后血清Gastrin水平升高56倍，平均生存期從13周降到10周，大、小腸腺瘤增殖指數(shù)分別升高29%和35%，胃泌素免疫原（Gastrimmune）接種可逆轉(zhuǎn)Om

12、eprazole效應(yīng)14。同時(shí)臨床研究提示結(jié)直腸腫瘤患者，在腫瘤切除后，體內(nèi)胃泌素水平有明顯下降，大規(guī)模巢式病例對(duì)照研究提示，結(jié)直腸癌病例組有10.7%的患者Gas水平高于正常，而對(duì)照組僅有3.9%15，而幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染、質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs ）的使用、胃體萎縮性胃炎、腫瘤自分泌等都是Gas升高的原因，在對(duì)卓-艾氏綜合征及慢性自身免疫性胃炎患者研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性Gas可刺激結(jié)腸黏膜腺管細(xì)胞異常增殖，腺瘤形成，甚至癌變16，但也有不同報(bào)道，如Osbuch等17對(duì) 97 例卓-艾綜合征患者的研究并未發(fā)現(xiàn)結(jié)

13、腸癌發(fā)生率升高。目前主要傾向于結(jié)直腸癌的Gas自分泌/旁分泌學(xué)說(shuō)，尤其是Gas前體和Gly-G17在結(jié)直腸癌中的作用，越來(lái)越受重視。Koh等18利用轉(zhuǎn)基因鼠研究Gly-G17過(guò)表達(dá)對(duì)結(jié)直腸黏膜增殖影響，與野生型鼠比較，轉(zhuǎn)基因鼠血清和結(jié)腸黏膜Gly-G17水平顯著增高，結(jié)腸黏膜厚度增加43%，結(jié)腸黏膜增殖指數(shù)明顯升高，提示Gly-G17在結(jié)腸癌發(fā)生中可能有重要作用。Singh等19利用轉(zhuǎn)基因鼠研究Gas前體對(duì)氮氧甲烷誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的發(fā)生作用，與過(guò)表達(dá)G-34及野生型相比，Gas前體組腺瘤、腺癌數(shù)量均顯著增加，也提示Gas前體在結(jié)腸癌發(fā)生中的重要作用。     3Gas

14、促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生的可能機(jī)制     3.1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖目前認(rèn)為Gas對(duì)結(jié)直腸癌的作用主要是通過(guò)自分泌/旁分泌途徑1：結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生Gas并通過(guò)與腫瘤細(xì)胞及周?chē)?xì)胞上受體作用后，發(fā)揮促生長(zhǎng)作用。Todisco等20發(fā)現(xiàn)胃泌素與其受體結(jié)合后誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)，并激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳導(dǎo)，并最終導(dǎo)致c-fos、c-jun等細(xì)胞分化早期基因的表達(dá)和絲裂素活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）的活化，促進(jìn)DNA合成和細(xì)胞活化。Koh等21指出胃泌素是鏈蛋白/T淋巴細(xì)

15、胞因子-4（-catenin/TCF-4）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的有效生物活性靶目標(biāo)，-catenin/TCF-4在細(xì)胞核內(nèi)是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在結(jié)直腸癌的細(xì)胞增殖中起重要的調(diào)節(jié)作用。Iishi等發(fā)現(xiàn)胃泌素與受體結(jié)合后刺激細(xì)胞膜上的磷脂酶C（PLC），進(jìn)一步激活蛋白激酶C（PKC），使細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，并進(jìn)一步激活I(lǐng)型cAMP依賴(lài)型蛋白激酶，最終將鳥(niǎo)氨酸脫羧酶（ODC）活性等信息轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞迅速增長(zhǎng)。Zhang等22進(jìn)一步證明腸黏膜細(xì)胞的增殖分化和移位依靠細(xì)胞內(nèi)腐胺信號(hào)的傳導(dǎo)途徑，而ODC是腐胺合成的第一限速酶，細(xì)胞內(nèi)腐胺水平的調(diào)節(jié)完全依賴(lài)于ODC活性，胃泌素與受體結(jié)合后，可通過(guò)該途徑，促進(jìn)

16、腫瘤細(xì)胞增殖。     3.2抑制腫瘤細(xì)胞凋亡根據(jù)目前研究結(jié)果，Gas抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，主要包括以下3個(gè)途徑。一是激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）：該酶在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用，Todisco等20發(fā)現(xiàn)胃泌素通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3激酶、絲裂素活化蛋白激酶p-38誘導(dǎo)AKT，從而抑制胰腺癌細(xì)胞株AR42J細(xì)胞的凋亡。二是調(diào)節(jié)bcl-2、bax表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡：Kidd23等報(bào)道，用克替丁處理動(dòng)物后，內(nèi)源性高胃泌素血癥導(dǎo)致增生/凋亡比例明顯高于對(duì)照組和停藥組，腺體中bcl-2表達(dá)增高，而bax表達(dá)下降，表明高胃泌素血癥不僅與細(xì)胞增殖有關(guān)，亦與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

17、三是誘導(dǎo)腫瘤抑制基因p53突變：luque24等研究表明，由高胃泌素血癥誘導(dǎo)的嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞瘤（ECLoma），過(guò)度產(chǎn)生的野生型p53在C末端發(fā)生了突變，從而轉(zhuǎn)變了p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。     3.3刺激腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)Kermorgant等25發(fā)現(xiàn)結(jié)、直腸癌細(xì)胞表達(dá)大量未成熟甘氨酸延伸型胃泌素，后者能刺激結(jié)、直腸癌細(xì)胞增殖,并證實(shí)大腸癌LOVO細(xì)胞表達(dá)胃泌素和 CCKB 受體 mRNA，這些細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP21、MMP22和 MMP29、MMP能降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)細(xì)胞遷移，為腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步浸潤(rùn)提供了前提。與對(duì)照組相比，甘氨酸延伸型胃泌素顯著地增

18、強(qiáng)LOVO細(xì)胞MMP分泌，細(xì)胞遷移增至 23 倍，CCKB 受體拮抗劑則抑制LOVO細(xì)胞MMP分泌。因此，胃泌素在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)中起著重要的作用。     3.4Gas和環(huán)氧化酶-2 （COX-2） 的協(xié)同作用研究表明COX-2與胃癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。Yao等26證實(shí)胃泌素在體內(nèi)外促進(jìn)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞增殖和腫塊生長(zhǎng)，且與胃泌素劑量呈正相關(guān)，這種促進(jìn)作用能被 COX-2 特異型抑制劑NS-398 逆轉(zhuǎn)。胃泌素能引起轉(zhuǎn)染體細(xì)胞COX-2啟動(dòng)子活性增加兩倍，誘導(dǎo)COX-2蛋白的表達(dá)，增加 PGE2 的合成。這些研究表明，COX-2是胃泌素的下游目標(biāo)之一，特異性

19、COX-2抑制劑能逆轉(zhuǎn)胃泌素的營(yíng)養(yǎng)特性，也許能預(yù)防由高胃泌素血癥誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)。     4Gas及GR在結(jié)直腸癌診治作用中的新進(jìn)展     4.1Gas或GR檢測(cè)用于結(jié)直腸癌診斷和判斷預(yù)后結(jié)直腸腫瘤組織中Gas及GR表達(dá)的文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，大多數(shù)研究結(jié)果顯示癌組織中Gas表達(dá)量有顯著增高，癌組織和癌旁組織中GR陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常組織2729 ，提示Gas可作為消化道腫瘤臨床診斷與預(yù)后判斷的一項(xiàng)參考指標(biāo)，癌旁組織雖無(wú)組織形態(tài)學(xué)改變，但GR陽(yáng)性率高，暗示此處組織可能已處于癌前狀態(tài)，在需要實(shí)行手術(shù)切除的腫瘤治療時(shí)，在切除范圍允許

20、的條件下，其遠(yuǎn)端切緣應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離癌組織，另外也可能作為結(jié)直腸癌患者術(shù)后隨訪的一個(gè)指標(biāo)。     4.2Gas及GR作為結(jié)直腸腫瘤的靶向治療點(diǎn)對(duì)Gas在結(jié)直腸腫瘤促進(jìn)作用及機(jī)制的研究，其最終目的是為腫瘤的防治提供新的思路和方法。靶向治療是研究熱點(diǎn)，目前主要集中在以下幾個(gè)方面：一是抑制Gas的分泌：主要是生長(zhǎng)抑素的使用，在人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系和結(jié)腸腺癌上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5種生長(zhǎng)抑素的特異受體，目前有兩種長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽（octreotide） 和RC160，其中octreotide 抑制在體內(nèi)和體外條件下Gas刺激的生長(zhǎng)得到驗(yàn)證，已經(jīng)用在治療晚期胃腸道腫瘤病人，但Smit

21、h等研究發(fā)現(xiàn)用octreotide 治療晚期結(jié)腸癌沒(méi)有效果，RC160能抑制人胰腺癌腫瘤細(xì)胞、人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞 HT29的生長(zhǎng)，另有兩項(xiàng)研究顯示 RC160能顯著降低結(jié)腸細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移。二是GR拮抗劑：GR拮抗劑的抗腫瘤作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)上均已得到證實(shí)。國(guó)外已發(fā)現(xiàn)的GR拮抗劑主要有氨基酸衍生物如 benzotript、D134308，苯二氮艸   卓衍生物如L2365260，丙谷胺類(lèi)衍生物如 Lorglumide/CR1409、loxiglumide/CR1505，Quinazolinone 衍生物如 Compound22，Diphenylpyrzo-lidinone衍

22、生物如LY262691吡唑啉啶等，還有高效和高選擇性 CCK-B 受體拮抗劑有 YM022和 YF476等。這些受體拮抗劑在一些細(xì)胞系中能抑制基礎(chǔ)和Gas刺激的促增殖作用，增加腫瘤移植小鼠的存活期。Watson SA等30發(fā)現(xiàn)CR2093能明顯抑制 G17 對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)刺激作用。L365260和CI-988在體內(nèi)和體外能有效中和胃腸道腫瘤生長(zhǎng)中外源性的胃泌素的作用。部分胃泌素受體拮抗劑如丙谷胺已用于臨床，可減少大腸癌患者的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。三是抗Gas抗體：Hoosein等31最先報(bào)道了抗Gas抗體中和Gas可能的治療效果，他們通過(guò)用專(zhuān)門(mén)針對(duì)Gas羧基末端的抗Gas抗體的治療抑制了體外培養(yǎng)的

23、人結(jié)腸癌細(xì)胞株中Gas刺激的基礎(chǔ)生長(zhǎng)，這種抑制可以通過(guò)加入過(guò)量的 G17 來(lái)逆轉(zhuǎn)，顯示抑制效果是抗體特異性的。進(jìn)一步的研究是向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物直接輸注抗Gas抗體，結(jié)果是人結(jié)腸癌移植C523 細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。在 G17 疫苗方面，英國(guó)的 Watson SA等32構(gòu)建了一種叫做胃泌素免疫原（Gastrimmune）的疫苗，把人結(jié)腸癌細(xì)胞AP5移植到裸鼠體內(nèi)，與陰性對(duì)照 DT免疫的兔抗血清相比，輸注 Gastrimmune 免疫的兔抗血清抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，在歐洲該藥已被批準(zhǔn)用于胃癌及胰腺癌患者，在結(jié)直腸癌患者中尚無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)。     5PPI與結(jié)直腸癌  

24、0;  關(guān)于PPI是否能促進(jìn)CRC發(fā)生或發(fā)展，最早提出，是由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：大鼠在終身使用奧美拉唑（Omeprazole）后，可引起腸色素樣細(xì)胞類(lèi)癌的發(fā)生33，而在APC轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPI或Hp感染可增加小鼠結(jié)直腸腺瘤增長(zhǎng)率，并降低總生存期14。另外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期使用PPI后，可引起Gas水平的提高34,35，Gas對(duì)結(jié)直腸黏膜上皮有促生長(zhǎng)作用，于是PPI的使用是否能促進(jìn)腫瘤發(fā)生或發(fā)展引起人們重視。目前臨床研究主要集中在流行病學(xué)上，最早開(kāi)始是有些小樣本的研究36,37，并沒(méi)有提示PPI能促進(jìn)CRC的發(fā)生。近來(lái)，有關(guān)兩者關(guān)系的一個(gè)隊(duì)列研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期使用PPI并

25、不增加結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但樣本量較小，另有三個(gè)樣本數(shù)相對(duì)較大的基于人群的巢式病例對(duì)照研究3840，通過(guò)對(duì)結(jié)腸癌組以及年齡、性別以及其他混雜因素進(jìn)行很好控制的對(duì)照組，進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)兩組的PPI使用量并沒(méi)有顯著性差異。因此，目前研究證據(jù)，提示長(zhǎng)期使用PPI并不增加CRC的發(fā)生，但仍然需要更大樣本的長(zhǎng)期使用PPI的病例-對(duì)照或隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。 【參考文獻(xiàn)】 1Hoosein NM, Kiener PA,Curry RC, et al. Antiproliferative effects of gastrin receptor antagonists and antibodies to

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