第十章新藥設計與開發(fā)概論(藥物化學)_百度文庫

1、武漢工程大學zhangxiulan10.1 引言Introduction10.2先導化合物的產生Lead compound discovery 10.3先導化合物的優(yōu)化Lead compound optimization武漢工程大學zhangxiulan10.1 引言10.1.1新藥研發(fā)新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學科新藥研發(fā)特點10.1.2藥物分子設計Molecular Drug Design概念及內容10.1.3先導化合物Lead Compound武漢工程大學zhangxiulan新新武漢工程大學zhangxiulan 2、新藥研發(fā)過程(1、制定研究計劃,設計實驗方案并實施之,獲得NCE(

2、2、臨床前研究,獲得IND (investigational new drug 西藥臨床前22項(新藥證書,25項中藥臨床前19項(新藥證書,22項武漢工程大學zhangxiulan(3、臨床試驗(或臨床驗證,獲得NDA (new drug approval Phase I: 20-30例健康受試者Phase II: 不少于100例典型患者Phase III: 不少于300例患者(4、上市后研究,臨床藥理一類試生產期,Phase IV: >2000例武漢工程大學zhangxiulan 3、新藥研發(fā)涉及學科分子生物學分子藥理學生物信息學藥物化學計算機科學藥物分析化學藥理學毒理學藥劑學制藥工

3、藝學武漢工程大學zhangxiulan4、新藥研發(fā)特點:投周風利競爭激烈武漢工程大學zhangxiulan藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產生作用的藥物生物利用度藥物與靶點相互作用效應藥劑相藥代動力相藥效相武漢工程大學zhangxiulan10.1.2藥物分子設計1、藥物的基本屬性(安全性、有效性、可控性,在一定意義上,由藥物的化學結構所決定。2、藥物分子設計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學的構思和理性的策略,構建具有預期藥理活性的新化學實體的分子操作。武漢工程大學zhangxiulan3、藥物設計大致階段生物靶點的選擇檢測系統(tǒng)

4、的確定先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化武漢工程大學zhangxiulan4、藥物分子設計由多學科相互穿插,交替進行藥物設計學分子生物學結構生物學基因組生物信息學數(shù)學統(tǒng)計學藥物化學有機藥物化學計算機科學計算化學分子藥理學一般藥理學武漢工程大學zhangxiulan 10.1.3先導化合物Lead compound又稱原型物(Prototype ,簡稱先導物(Lead ,是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結構。武漢工程大學zhangxiulanLead compoundsA武漢工程大學zhangxiulan10.2先導化合物的產生10.2.1天然生物活性物質10.2.2以生物化學為基

5、礎發(fā)現(xiàn)先導物10.2.3基于臨床副作用觀察產生先導物10.2.4基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物10.2.5藥物合成的中間體作為先導物10.2.6組合化學的方法產生先導物10.2.7基于生物大分子結構和作用機理設計先導物10.2.8反義核苷酸10.2.9幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物武漢工程大學zhangxiulan10.2.1天然生物活性物質作為先導物天植物動物微生物海洋生物礦物武漢工程大學zhangxiulan 天新穎的結構類型(分子多樣性獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結構復雜,作用強度不同武漢工程大學zhangxiulan青蒿素青蒿素Artemisinin 黃花蒿Artemisi

6、a annula 蒿甲醚ArtemetherOOOO O OOO O OCH 3生物利用度較低抗瘧復發(fā)率高青蒿素蒿甲醚療效高,毒性低武漢工程大學zhangxiulan 喜羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptotheca acuminata 拓撲替康Topotecan NNOOOOHHONNOOOOHHON(CH 32羥基喜樹堿水溶性較差,毒性大拓撲替康武漢工程大學zhangxiulan紫紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus 紫杉特爾TaxotereOAcO HOOCOC 6H 5OHOAcO OOH NOHOOAcO HOOCOC 6H 5OHOHOOOH NOHOO紫杉

7、醇紫杉特爾武漢工程大學zhangxiulan局可卡因Cocaine 南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普魯卡因ProcaineNOOO OHH 2NOON可卡因普魯卡因武漢工程大學zhangxiulan抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素武漢工程大學zhangxiulan 他美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin氟伐他汀FluvastatinHR 3OOOHOOR 2R 1HOCOOH OHF N1976年日本學者Endo 首先成功地從桔青霉菌中分離出美伐他汀武漢工程大學zhangxiul

8、an動蛇毒Bungarotoxin ,N 2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin ,溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin ,鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin ,鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物武漢工程大學zhangxiulan 10.2.2以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物從以酶:酶抑制劑受體:激動劑、拮抗劑離子通道:阻斷劑、開放劑核酸:反義藥物基武漢工程大學zhangxiulan1、從內源性活性物質發(fā)現(xiàn)先導物-5-羥色胺受體激動劑N HCH 2CH 2NR 1R 2RN HCH 2CH 2N(CH 32H 3CNHSO 2CH 2腦內5-HT 水平降低會引起偏頭痛變換結構以提高對

9、5-HT 1受體選擇性而產生激動活性5-HT 1激動劑舒馬普坦(Sumatriptan 用于治療偏頭痛N HCH 2CH 2NH 2HO武漢工程大學zhangxiulan-COX 抑制劑吲N HNH 2HON HHONH 2OHO5-羥色胺 Serotonin 色胺酸 TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛 IndometacinCOX 抑制劑,胃腸副作用與花生四烯酸構象比較建立COX 活性部位模型武漢工程大學zhangxiulan2、從酶作用發(fā)現(xiàn)先導物-ACE 抑制劑A將Angiotensin I 從羧基端水解掉二肽,活化成Angiotensin II將Bradykinin 從羧基端水

10、解掉二肽失活天然ACE 底物及一些肽類天然ACE 抑制劑每克分子ACE 含有一克原子Zn +武漢工程大學zhangxiulanACE的功能肽類抑制劑的結合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等武漢工程大學zhangxiulan布馬立胺 Burimamide 口服無效選擇性拮抗劑部分激動劑HNNH NSNHCH 3HNNH NS NH 2HN NN HNH 2S +HNNSNH 2NHHNNSNH 2NH HNNHNNH 2NHHN NNH 2武漢工程大學zhangxiulan10.2.3基于臨床副作用觀察產生的先導物R H CH 3CH 2CH 3CH(CH 32C(CH 32CH 2Phrece

11、ptor activityreceptor activity100200600.2510010002000400065000blocking武漢工程大學zhangxiulan異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用NS CH 2CH(CH 3N +(CH 33NS CH 2CH 2CH 2N(CH 32ClNS CH 2CH(CH 3N(CH 32Promethazine 異丙嗪(抗過敏藥Chlorpromazine 氯丙嗪(安定Thiazinamium 噻丙胺(支氣管擴張武漢工程大學zhangxiulan格魯米特的芳構酶抑制作用N HOOGlutethimide格魯米特(抗癲癇N HOONH 2Aminoglute

12、thimide 氨魯米特(抗雌激素武漢工程大學zhangxiulan10.2.4基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物磺百浪多息 ProntosilH 2NN N SO 2NH 2NH 2磺胺 SulfonilamideH 2NSO 2NH 2磺酰胺類藥物武漢工程大學zhangxiulan 基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物抗氯胍 ProguanilClNHCNHCNHCH(CH 32NH NH環(huán)氯胍 CycloguanilClN NH 2NN H 2NH 3CCH 3乙胺嘧啶 PyrimethamineClNH 2NNH 2NC 2H 5武漢工程大學zhangxiulan保泰松的代謝活化NNOOCH 2CH 2CH 2

13、CH 3保泰松 PhenylbutazoneNNOOCH 2CH 2CH 2CH 3OH羥布宗 Oxyphenbutazone促尿酸排泄NN O OCH 2CH 2CHCH 3OHNN OOCH 2CH 2SO磺吡酮 Sulfinpyrazone(抗痛風藥武漢工程大學zhangxiulan10.2.5藥物合成的中間體作為先導物H 2NSO 2NHSNN磺胺噻二唑 SulfathiadiazoleH 2NCHNNHCNH 2S縮氨硫脲 ThiosemicarbazoneN CONHNH 2異煙肼 IsoniazidCH 3CONH CH NNHCNH 2S阿密硫脲 AmithiozoneN CO

14、NHNHCH(CH 32異丙煙肼 Iproniazid單氨氧化酶類抗抑郁藥武漢工程大學zhangxiulan10.2.5組合化學Combinatorial chemistry同與武漢工程大學zhangxiulan 10.2.6反義核苷酸Antisense oligonucleotides能武漢工程大學zhangxiulan基堿基配對是反義核酸作用的基礎武漢工程大學zhangxiulan 反制備方法簡便、經濟具有一定的穩(wěn)定性具有較強的細胞通透性能在靶細胞內保持一定的濃度能與靶細胞內特定位點作用不與其他生物大分子反應武漢工程大學zhangxiulanG T T C T A G G TA C A T

15、 G A CA G A T C C A T G T A C T GmRNA反義核酸武漢工程大學zhangxiulan 10.2.7幸運發(fā)現(xiàn)的先導物抓青霉素的發(fā)現(xiàn)順鉑的發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)武漢工程大學zhangxiulan10.2.8篩選發(fā)現(xiàn)先導物隨高虛武漢工程大學zhangxiulan10.3先導化合物的優(yōu)化Lead optimization10.3.1先導物優(yōu)化的一般方法10.3.2定量構效關系QSAR 10.3.3Topliss 決策法10.3.4前藥的設計10.3.5軟藥10.3.6抗體導向酶催化前藥武漢工程大學zhangxiulan10.3.1先導物優(yōu)化的一般方法剖類似物同系物引入烯鍵合

16、環(huán)和開環(huán)大基團的引入、去除或置換改變基團的電性生孿武漢工程大學zhangxiulan 剖裂物-簡化復雜結構OHON HOH CH 3HH AB CDE DCB AHON CH 3HH AB D CH 3HON CH 2CH=C(CH 32H CH 3CNCH 3OOC 2H 5DAA NCH 3CH 3H 3CCOCH 2CH 3MorphineLevorphanolPentazocinePethidine Methadone武漢工程大學zhangxiulan剖裂物-簡化復雜結構OO NH 3CO 2C CH 3OO NHOO H 2NNCocaineEucaineProcaine武漢工程大學

17、zhangxiulan 類似物-局部結構變化同引合大改武漢工程大學zhangxiulan同系物變換Homology principleA同系物的理化性質及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation 交替alternation 翻轉inversion武漢工程大學zhangxiulanGradation 順序武漢工程大學zhangxiulan活性遞增CH 3CH 3H N CONR102030405060708090100C1C2C3C4C5C6H 93C 4H 949C 3H 734C 2H 523CH 311H Duration of Anaesthesia (minR 武漢工程大學zha

18、ngxiulan活性遞增50100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6H O H C O 2R490C 7H 15410C 6H 13240C 5H 1198C 4H 924C 3H 712C 2H 58CH 3解痙活性R C7武漢工程大學zhangxiulanPAF-acether 同系物的抗凝作用OOO O -(C H 2n-C H 3PO N +O -O20040012006008001400100059111517193Chain length武漢工程大學zhangxiulanGABA 拮抗劑與GABA A 受體的親和性NNN H 2(C H 2n-

19、C O 2H10206030407050n=2n=3n=5n=4n=1武漢工程大學zhangxiulanAlternation武漢工程大學zhangxiulan氨基喹啉類的抗瘧活性NOCH 3NH-(CH 2n-N(CH 322040608010045768910%Effectn武漢工程大學zhangxiulanInversionOHHOH NOHR+-i -C 4H 9+-C 4H 9+-i -C 3H 7+-C 3H 7+C 2H 5-+CH 3-+H 血壓降低血壓升高R武漢工程大學zhangxiulan引入烯鍵插烯原理(Vinylogy principle :插烯物A-(CH=CHn -

20、B ,A 、B 之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蒓CH 2CHOH 3CCO C HC HOHH 3CC O OH武漢工程大學zhangxiulan引入烯鍵在插烯物與原藥物相比,通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大(共軛雙鍵的反應性。插武漢工程大學zhangxiulan引入烯鍵NN OOC H 2CH 2C H 2CH 3保泰松 Phenylbutazone StyrylbutazoneNN OOC H 2C H 2CH 2C H 3作用相似,時間縮短武漢工程大學zhangxiulan合環(huán)和開環(huán)合藥效不變藥效增強藥效降低產生新藥效活性構象的研究改武漢工程大學zhangxiulan合環(huán)和開環(huán)氧

21、氟沙星 O floxacin培氟沙星 P efloxacinNOC O O HFNNH 3COC H 3NOC O O HFNNH 3C作用增強武漢工程大學zhangxiulan大基團的引入、去除或置換引在將穩(wěn)定基團換以易變基團,可使作用限于局部或迅速代謝失活,減輕副作用引武漢工程大學zhangxiulan引入大基團往往造成生物活性很大變化Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH 2CH 2N +(C 3H 72CH 3CH 3COOCH 2CH 2N +(CH 33Diphenhydramine 苯海拉明HistamineCHOCH 2CH

22、 2N(CH 32HNNNH 2武漢工程大學zhangxiulan在易變結構附近引入障礙基團,可穩(wěn)定易變部位O xacillinM ethicillin ,NOC H 3O C H 3O C H 3R =NSC H 3C H 3C O O HH NORO甲氧西林苯唑西林武漢工程大學zhangxiulan將穩(wěn)定基團換以易變基團,可使作用限于局部或迅速代謝失活,減輕副作用C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C O O C H 3C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C l T olicaine 托利卡因B utanilicaine 丁氯卡因C H 3N H C

23、 O C H 2N (C 2H 52C H 3L idocaine 利多卡因中樞積蓄致驚武漢工程大學zhangxiulan引入極性或離子性基團,可限制藥物分布NSC H 2C H N (C H 32C H 3NS C H 2C H N +(C H 33C H 3Prom ethazine 異丙嗪T hiazinam ium 噻丙胺抗過敏支氣管擴張武漢工程大學zhangxiulan 改變基團的電性誘由于元素電負性的不同,分子內電荷沿著單鍵移動所產生的靜電引力共分子中存在的-共軛或p -共軛,由于電子的離域化而導致電荷的流動武漢工程大學zhangxiulan誘導效應(+I/-I 負正誘導效應的推電

24、子性強弱順序-CH 3, -CH 2R, -CHR 2, -CR 3, -COO -武漢工程大學zhangxiulan 共軛效應(+R/-R 同同同武漢工程大學zhangxiulan生物電子等排Bioisosterism19原子總數(shù)相同,電子總數(shù)相同,電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團,叫做電子等排體Isosteres ,或譯同電異素物同電異素物的物理性質有驚人的相似之處N 2CO, N 2O CO 2, NO 3-CO 32-武漢工程大學zhangxiulan 生物電子等排Bioisosterism1919武漢工程大學zhangxiulan氫化物置換規(guī)則Hydride displacement

25、 theory從假武漢工程大學zhangxiulan Hydride displacement theoryC N O FNe NaCH NH OH FH - CH 2 NH 2 OH 2 FH 2 CH 3 NH 3 OH 3 CH 4 NH 4Si P SCl ArSiH PH SH ClH SiH 2 PH 2 SH 2SiH 3 PH 3SiH 4武漢工程大學zhangxiulan生物電子等排Bioisosterism19原子團中只有邊界電子boundary electrons 或外圍電子outer electrons 的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質相似的原理研究藥理作用

26、與化學結構的關系武漢工程大學zhangxiulan 生物電子等排Bioisosterism50武漢工程大學zhangxiulanFriedmans BioisosteresI: II II IVV: -CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring武漢工程大學zhangxiulan 生物電子等排Bioisosterism70classical isosteres nonclassical isosteres武漢工程大學zhangxiulanclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH 3NH 2OH Fb. Cl PH

27、 2SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH 2-NH-O-S-Se-b. -COCH 2R -CONHR -CO 2R -COSR武漢工程大學zhangxiulanclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N=b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. >C< >Si<b. =C= =N += =P +=5. Ring equivalentsa. -CH=CH-S-b. -CH= -N=c. -O-S-C

28、H 2-NH-武漢工程大學zhangxiulannonclassical isosteres1. Hydroxy groupOH NHCOR NHSO 2R CH 2OH NHCONH 2NHCN CH(CN22. HalogenF ClBr I CF 3CN N(CN2C(CN33. Ether-O-S-4. Carbonyl groupCN NCNC CN C OC C CN CNS O SO OSO 2NR CONRCHCN 武漢工程大學zhangxiulannonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Space

29、r group OOOHNH N OOO N N OHCH 3N O OHNN N N H COOH SO 2NHR SO 3H PO(OHNH 2 PO(OHOC 2H 5 CONHCN NHCNH 2CHNO 2NHCNH 2NCNNHCNH 2S 武漢工程大學zhangxiulannonclassical isosteres8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenH N NNO HONRO HOOO HOHO HON +R 3N +RNO 2NH F武漢工程大學zhangxiulan某些官能團的等電性、等疏水性、等立體性Groups m Es F 0.34 0

30、.14 0.78 Cl 0.37 0.71 0.27 Br 0.39 0.86 0.08 I 0.35 1.12 -0.16CF 3 0.430.88 -0.16 SCF 3 0.49 1.44COCH 3 0.31-0.55 CHO 0.36 -0.65 COOCH 3 0.32 -0.01 CH=CHNO 2 0.32 0.11OH 0.12 -0.67 0.69 SH 0.25 0.39 0.17 NH 2 -0.16 -1.23 0.63 武漢工程大學zhangxiulan孿藥Twin drugs拼藥理作用的類型拼合結構的專屬性有效劑量拼合的方式孿武漢工程大學zhangxiulan協(xié)同孿藥Beuorylate 撲炎痛OCOCH 3OO NHCOCH 3Prizidilol 普齊地洛N N NHNH 2OOHH N武漢工程大學zhangxiulan雙效作用孿藥HOOOO OCH 2CH 2CH 2OHN(CH 2CH 2Cl2Prednimustine 潑尼莫司汀維甲生育醇酯 TocoretinateOCOO抗?jié)?治療褥瘡武漢工程大學zhangxiulan 前藥概念的提出Albert, A. (1958 Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London