第十章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)概論(藥物化學(xué))_百度文庫(kù)

1、武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.1 引言Introduction10.2先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Lead compound discovery 10.3先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Lead compound optimization武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.1 引言10.1.1新藥研發(fā)新藥新藥研發(fā)過(guò)程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)10.1.2藥物分子設(shè)計(jì)Molecular Drug Design概念及內(nèi)容10.1.3先導(dǎo)化合物L(fēng)ead Compound武漢工程大學(xué)zhangxiulan新新武漢工程大學(xué)zhangxiulan 2、新藥研發(fā)過(guò)程(1、制定研究計(jì)劃,設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之,獲得NCE(

2、2、臨床前研究,獲得IND (investigational new drug 西藥臨床前22項(xiàng)(新藥證書(shū),25項(xiàng)中藥臨床前19項(xiàng)(新藥證書(shū),22項(xiàng)武漢工程大學(xué)zhangxiulan(3、臨床試驗(yàn)(或臨床驗(yàn)證,獲得NDA (new drug approval Phase I: 20-30例健康受試者Phase II: 不少于100例典型患者Phase III: 不少于300例患者(4、上市后研究,臨床藥理一類試生產(chǎn)期,Phase IV: >2000例武漢工程大學(xué)zhangxiulan 3、新藥研發(fā)涉及學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工

3、藝學(xué)武漢工程大學(xué)zhangxiulan4、新藥研發(fā)特點(diǎn):投周風(fēng)利競(jìng)爭(zhēng)激烈武漢工程大學(xué)zhangxiulan藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.1.2藥物分子設(shè)計(jì)1、藥物的基本屬性(安全性、有效性、可控性,在一定意義上,由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定。2、藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過(guò)科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略,構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。武漢工程大學(xué)zhangxiulan3、藥物設(shè)計(jì)大致階段生物靶點(diǎn)的選擇檢測(cè)系統(tǒng)

4、的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化武漢工程大學(xué)zhangxiulan4、藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插,交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)武漢工程大學(xué)zhangxiulan 10.1.3先導(dǎo)化合物L(fēng)ead compound又稱原型物(Prototype ,簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物(Lead ,是通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。武漢工程大學(xué)zhangxiulanLead compoundsA武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生10.2.1天然生物活性物質(zhì)10.2.2以生物化學(xué)為基

5、礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物10.2.3基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物10.2.4基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物10.2.5藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物10.2.6組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物10.2.7基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物10.2.8反義核苷酸10.2.9幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2.1天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物武漢工程大學(xué)zhangxiulan 天新穎的結(jié)構(gòu)類型(分子多樣性獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜,作用強(qiáng)度不同武漢工程大學(xué)zhangxiulan青蒿素青蒿素Artemisinin 黃花蒿Artemisi

6、a annula 蒿甲醚ArtemetherOOOO O OOO O OCH 3生物利用度較低抗瘧復(fù)發(fā)率高青蒿素蒿甲醚療效高,毒性低武漢工程大學(xué)zhangxiulan 喜羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin喜樹(shù)Camptotheca acuminata 拓?fù)涮婵礣opotecan NNOOOOHHONNOOOOHHON(CH 32羥基喜樹(shù)堿水溶性較差,毒性大拓?fù)涮婵滴錆h工程大學(xué)zhangxiulan紫紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus 紫杉特爾TaxotereOAcO HOOCOC 6H 5OHOAcO OOH NOHOOAcO HOOCOC 6H 5OHOHOOOH NOHOO紫杉

7、醇紫杉特爾武漢工程大學(xué)zhangxiulan局可卡因Cocaine 南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普魯卡因ProcaineNOOO OHH 2NOON可卡因普魯卡因武漢工程大學(xué)zhangxiulan抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素武漢工程大學(xué)zhangxiulan 他美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin氟伐他汀FluvastatinHR 3OOOHOOR 2R 1HOCOOH OHF N1976年日本學(xué)者Endo 首先成功地從桔青霉菌中分離出美伐他汀武漢工程大學(xué)zhangxiul

8、an動(dòng)蛇毒Bungarotoxin ,N 2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin ,溶血栓酶抗栓藥魚(yú)毒Tetrodotoxin ,鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin ,鈣通道阻斷劑和鉀通道開(kāi)放劑心血管藥物武漢工程大學(xué)zhangxiulan 10.2.2以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物從以酶:酶抑制劑受體:激動(dòng)劑、拮抗劑離子通道:阻斷劑、開(kāi)放劑核酸:反義藥物基武漢工程大學(xué)zhangxiulan1、從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物-5-羥色胺受體激動(dòng)劑N HCH 2CH 2NR 1R 2RN HCH 2CH 2N(CH 32H 3CNHSO 2CH 2腦內(nèi)5-HT 水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)

9、5-HT 1受體選擇性而產(chǎn)生激動(dòng)活性5-HT 1激動(dòng)劑舒馬普坦(Sumatriptan 用于治療偏頭痛N HCH 2CH 2NH 2HO武漢工程大學(xué)zhangxiulan-COX 抑制劑吲N HNH 2HON HHONH 2OHO5-羥色胺 Serotonin 色胺酸 TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛 IndometacinCOX 抑制劑,胃腸副作用與花生四烯酸構(gòu)象比較建立COX 活性部位模型武漢工程大學(xué)zhangxiulan2、從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物-ACE 抑制劑A將Angiotensin I 從羧基端水解掉二肽,活化成Angiotensin II將Bradykinin 從羧基端水

10、解掉二肽失活天然ACE 底物及一些肽類天然ACE 抑制劑每克分子ACE 含有一克原子Zn +武漢工程大學(xué)zhangxiulanACE的功能肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等武漢工程大學(xué)zhangxiulan布馬立胺 Burimamide 口服無(wú)效選擇性拮抗劑部分激動(dòng)劑HNNH NSNHCH 3HNNH NS NH 2HN NN HNH 2S +HNNSNH 2NHHNNSNH 2NH HNNHNNH 2NHHN NNH 2武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2.3基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物R H CH 3CH 2CH 3CH(CH 32C(CH 32CH 2Phrece

11、ptor activityreceptor activity100200600.2510010002000400065000blocking武漢工程大學(xué)zhangxiulan異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用NS CH 2CH(CH 3N +(CH 33NS CH 2CH 2CH 2N(CH 32ClNS CH 2CH(CH 3N(CH 32Promethazine 異丙嗪(抗過(guò)敏藥Chlorpromazine 氯丙嗪(安定Thiazinamium 噻丙胺(支氣管擴(kuò)張武漢工程大學(xué)zhangxiulan格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用N HOOGlutethimide格魯米特(抗癲癇N HOONH 2Aminoglute

12、thimide 氨魯米特(抗雌激素武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2.4基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺百浪多息 ProntosilH 2NN N SO 2NH 2NH 2磺胺 SulfonilamideH 2NSO 2NH 2磺酰胺類藥物武漢工程大學(xué)zhangxiulan 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗氯胍 ProguanilClNHCNHCNHCH(CH 32NH NH環(huán)氯胍 CycloguanilClN NH 2NN H 2NH 3CCH 3乙胺嘧啶 PyrimethamineClNH 2NNH 2NC 2H 5武漢工程大學(xué)zhangxiulan保泰松的代謝活化NNOOCH 2CH 2CH 2

13、CH 3保泰松 PhenylbutazoneNNOOCH 2CH 2CH 2CH 3OH羥布宗 Oxyphenbutazone促尿酸排泄NN O OCH 2CH 2CHCH 3OHNN OOCH 2CH 2SO磺吡酮 Sulfinpyrazone(抗痛風(fēng)藥武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2.5藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物H 2NSO 2NHSNN磺胺噻二唑 SulfathiadiazoleH 2NCHNNHCNH 2S縮氨硫脲 ThiosemicarbazoneN CONHNH 2異煙肼 IsoniazidCH 3CONH CH NNHCNH 2S阿密硫脲 AmithiozoneN CO

14、NHNHCH(CH 32異丙煙肼 Iproniazid單氨氧化酶類抗抑郁藥武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2.5組合化學(xué)Combinatorial chemistry同與武漢工程大學(xué)zhangxiulan 10.2.6反義核苷酸Antisense oligonucleotides能武漢工程大學(xué)zhangxiulan基堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)武漢工程大學(xué)zhangxiulan 反制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)武漢工程大學(xué)zhangxiulanG T T C T A G G TA C A T

15、 G A CA G A T C C A T G T A C T GmRNA反義核酸武漢工程大學(xué)zhangxiulan 10.2.7幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物抓青霉素的發(fā)現(xiàn)順鉑的發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.2.8篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨高虛武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.3先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Lead optimization10.3.1先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法10.3.2定量構(gòu)效關(guān)系QSAR 10.3.3Topliss 決策法10.3.4前藥的設(shè)計(jì)10.3.5軟藥10.3.6抗體導(dǎo)向酶催化前藥武漢工程大學(xué)zhangxiulan10.3.1先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法剖類似物同系物引入烯鍵合

16、環(huán)和開(kāi)環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生孿武漢工程大學(xué)zhangxiulan 剖裂物-簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)OHON HOH CH 3HH AB CDE DCB AHON CH 3HH AB D CH 3HON CH 2CH=C(CH 32H CH 3CNCH 3OOC 2H 5DAA NCH 3CH 3H 3CCOCH 2CH 3MorphineLevorphanolPentazocinePethidine Methadone武漢工程大學(xué)zhangxiulan剖裂物-簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)OO NH 3CO 2C CH 3OO NHOO H 2NNCocaineEucaineProcaine武漢工程大學(xué)

17、zhangxiulan 類似物-局部結(jié)構(gòu)變化同引合大改武漢工程大學(xué)zhangxiulan同系物變換Homology principleA同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無(wú)統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation 交替alternation 翻轉(zhuǎn)inversion武漢工程大學(xué)zhangxiulanGradation 順序武漢工程大學(xué)zhangxiulan活性遞增CH 3CH 3H N CONR102030405060708090100C1C2C3C4C5C6H 93C 4H 949C 3H 734C 2H 523CH 311H Duration of Anaesthesia (minR 武漢工程大學(xué)zha

18、ngxiulan活性遞增50100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6H O H C O 2R490C 7H 15410C 6H 13240C 5H 1198C 4H 924C 3H 712C 2H 58CH 3解痙活性R C7武漢工程大學(xué)zhangxiulanPAF-acether 同系物的抗凝作用OOO O -(C H 2n-C H 3PO N +O -O20040012006008001400100059111517193Chain length武漢工程大學(xué)zhangxiulanGABA 拮抗劑與GABA A 受體的親和性NNN H 2(C H 2n-

19、C O 2H10206030407050n=2n=3n=5n=4n=1武漢工程大學(xué)zhangxiulanAlternation武漢工程大學(xué)zhangxiulan氨基喹啉類的抗瘧活性NOCH 3NH-(CH 2n-N(CH 322040608010045768910%Effectn武漢工程大學(xué)zhangxiulanInversionOHHOH NOHR+-i -C 4H 9+-C 4H 9+-i -C 3H 7+-C 3H 7+C 2H 5-+CH 3-+H 血壓降低血壓升高R武漢工程大學(xué)zhangxiulan引入烯鍵插烯原理(Vinylogy principle :插烯物A-(CH=CHn -

20、B ,A 、B 之間的電性可通過(guò)共軛雙鍵傳遞。可OCH 2CHOH 3CCO C HC HOHH 3CC O OH武漢工程大學(xué)zhangxiulan引入烯鍵在插烯物與原藥物相比,通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大(共軛雙鍵的反應(yīng)性。插武漢工程大學(xué)zhangxiulan引入烯鍵NN OOC H 2CH 2C H 2CH 3保泰松 Phenylbutazone StyrylbutazoneNN OOC H 2C H 2CH 2C H 3作用相似,時(shí)間縮短武漢工程大學(xué)zhangxiulan合環(huán)和開(kāi)環(huán)合藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改武漢工程大學(xué)zhangxiulan合環(huán)和開(kāi)環(huán)氧

21、氟沙星 O floxacin培氟沙星 P efloxacinNOC O O HFNNH 3COC H 3NOC O O HFNNH 3C作用增強(qiáng)武漢工程大學(xué)zhangxiulan大基團(tuán)的引入、去除或置換引在將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán),可使作用限于局部或迅速代謝失活,減輕副作用引武漢工程大學(xué)zhangxiulan引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH 2CH 2N +(C 3H 72CH 3CH 3COOCH 2CH 2N +(CH 33Diphenhydramine 苯海拉明HistamineCHOCH 2CH

22、 2N(CH 32HNNNH 2武漢工程大學(xué)zhangxiulan在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán),可穩(wěn)定易變部位O xacillinM ethicillin ,NOC H 3O C H 3O C H 3R =NSC H 3C H 3C O O HH NORO甲氧西林苯唑西林武漢工程大學(xué)zhangxiulan將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán),可使作用限于局部或迅速代謝失活,減輕副作用C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C O O C H 3C H 3N H C O C H 2N (C 2H 52C l T olicaine 托利卡因B utanilicaine 丁氯卡因C H 3N H C

23、 O C H 2N (C 2H 52C H 3L idocaine 利多卡因中樞積蓄致驚武漢工程大學(xué)zhangxiulan引入極性或離子性基團(tuán),可限制藥物分布NSC H 2C H N (C H 32C H 3NS C H 2C H N +(C H 33C H 3Prom ethazine 異丙嗪T hiazinam ium 噻丙胺抗過(guò)敏支氣管擴(kuò)張武漢工程大學(xué)zhangxiulan 改變基團(tuán)的電性誘由于元素電負(fù)性的不同,分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共分子中存在的-共軛或p -共軛,由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)武漢工程大學(xué)zhangxiulan誘導(dǎo)效應(yīng)(+I/-I 負(fù)正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電

24、子性強(qiáng)弱順序-CH 3, -CH 2R, -CHR 2, -CR 3, -COO -武漢工程大學(xué)zhangxiulan 共軛效應(yīng)(+R/-R 同同同武漢工程大學(xué)zhangxiulan生物電子等排Bioisosterism19原子總數(shù)相同,電子總數(shù)相同,電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán),叫做電子等排體Isosteres ,或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處N 2CO, N 2O CO 2, NO 3-CO 32-武漢工程大學(xué)zhangxiulan 生物電子等排Bioisosterism1919武漢工程大學(xué)zhangxiulan氫化物置換規(guī)則Hydride displacement

25、 theory從假武漢工程大學(xué)zhangxiulan Hydride displacement theoryC N O FNe NaCH NH OH FH - CH 2 NH 2 OH 2 FH 2 CH 3 NH 3 OH 3 CH 4 NH 4Si P SCl ArSiH PH SH ClH SiH 2 PH 2 SH 2SiH 3 PH 3SiH 4武漢工程大學(xué)zhangxiulan生物電子等排Bioisosterism19原子團(tuán)中只有邊界電子boundary electrons 或外圍電子outer electrons 的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用

26、與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系武漢工程大學(xué)zhangxiulan 生物電子等排Bioisosterism50武漢工程大學(xué)zhangxiulanFriedmans BioisosteresI: II II IVV: -CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring武漢工程大學(xué)zhangxiulan 生物電子等排Bioisosterism70classical isosteres nonclassical isosteres武漢工程大學(xué)zhangxiulanclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH 3NH 2OH Fb. Cl PH

27、 2SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH 2-NH-O-S-Se-b. -COCH 2R -CONHR -CO 2R -COSR武漢工程大學(xué)zhangxiulanclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N=b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. >C< >Si<b. =C= =N += =P +=5. Ring equivalentsa. -CH=CH-S-b. -CH= -N=c. -O-S-C

28、H 2-NH-武漢工程大學(xué)zhangxiulannonclassical isosteres1. Hydroxy groupOH NHCOR NHSO 2R CH 2OH NHCONH 2NHCN CH(CN22. HalogenF ClBr I CF 3CN N(CN2C(CN33. Ether-O-S-4. Carbonyl groupCN NCNC CN C OC C CN CNS O SO OSO 2NR CONRCHCN 武漢工程大學(xué)zhangxiulannonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Space

29、r group OOOHNH N OOO N N OHCH 3N O OHNN N N H COOH SO 2NHR SO 3H PO(OHNH 2 PO(OHOC 2H 5 CONHCN NHCNH 2CHNO 2NHCNH 2NCNNHCNH 2S 武漢工程大學(xué)zhangxiulannonclassical isosteres8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenH N NNO HONRO HOOO HOHO HON +R 3N +RNO 2NH F武漢工程大學(xué)zhangxiulan某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性Groups m Es F 0.34 0

30、.14 0.78 Cl 0.37 0.71 0.27 Br 0.39 0.86 0.08 I 0.35 1.12 -0.16CF 3 0.430.88 -0.16 SCF 3 0.49 1.44COCH 3 0.31-0.55 CHO 0.36 -0.65 COOCH 3 0.32 -0.01 CH=CHNO 2 0.32 0.11OH 0.12 -0.67 0.69 SH 0.25 0.39 0.17 NH 2 -0.16 -1.23 0.63 武漢工程大學(xué)zhangxiulan孿藥Twin drugs拼藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿武漢工程大學(xué)zhangxiulan協(xié)同孿藥Beuorylate 撲炎痛OCOCH 3OO NHCOCH 3Prizidilol 普齊地洛N N NHNH 2OOHH N武漢工程大學(xué)zhangxiulan雙效作用孿藥HOOOO OCH 2CH 2CH 2OHN(CH 2CH 2Cl2Prednimustine 潑尼莫司汀維甲生育醇酯 TocoretinateOCOO抗?jié)?治療褥瘡武漢工程大學(xué)zhangxiulan 前藥概念的提出Albert, A. (1958 Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London