降低甘油三酯在冠心病防治中的地位與作用楊天和課件

1、降低甘油三酯在冠心病防治中降低甘油三酯在冠心病防治中 的地位與作用的地位與作用 循環(huán)中兩種最常見的血脂：膽固醇和甘油三酯（均為脂蛋白形式）。 膽固醇主要存在于高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）中；甘油三酯則是極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）的主要成分，二者被稱為富含甘油三酯脂蛋白（ TRLP）。TRLP分解代謝后形成富含膽固醇的脂蛋白殘粒（Remnants），致動脈粥樣硬化強(qiáng)度增加。 多年來有關(guān)動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理的研究一直聚焦于膽固醇。血清總膽固醇（Total cholesterol,TC）水平升高是冠心病最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被證實(shí)。 冠心病一級和二級預(yù)防中高脂血癥

2、的治療也主要針對低密度脂蛋白膽固醇，而對甘油三酯（Triglyceride,TG）升高關(guān)注較少。 TG是人體含量最多的脂類，由3分子脂肪酸和1分子甘油酯化而成，是體內(nèi)能量的主要來源。異族性TG蛋白合成和降解障礙導(dǎo)致高TG血癥。 中國成人血脂異常防治指南2007： (1)合適范圍：1.70mmol/L(150 mg/dl)；(2)邊緣升高：1.702.25mmol/L (150199 mg/dl);(3)升高: 2.26mmol/L(200 mg/dl)。 TG升高是否為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？這一問題學(xué)術(shù)界爭議了幾十年。高TG血癥和冠心病之間的關(guān)系尚未完全確定，機(jī)制不清楚。 近年來有關(guān)TG與冠心

3、病關(guān)系的研究取得較大進(jìn)展， 越來越多的研究結(jié)果顯示TG升高和冠心病之間存在相關(guān)性，特別是循環(huán)中TRLP量和質(zhì)的異常可能在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。 LaRosa JC, et al. JAMA. 1999;282:2340-2346. 正常正常 150150mg/dLmg/dL(1.7mmol/L)(1.7mmol/L)邊緣升高邊緣升高150199150199mg/dLmg/dL（1.7-2.25mmol/L)1.7-2.25mmol/L)升高升高200499 200499 mg/dLmg/dL(2.26-5.63mmol/L)(2.26-5.63mmol/L)極高極高 500 500

4、mg/dLmg/dL(5.64mmol/L)(5.64mmol/L)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.A:A:皮脂性黃瘤；皮脂性黃瘤； B: B:高甘油三酯血癥血清（左）與正常血清（右）對照；高甘油三酯血癥血清（左）與正常血清（右）對照；C:C:脂血性視網(wǎng)膜病變；脂血性視網(wǎng)膜病變； D:D:結(jié)節(jié)性黃瘤；結(jié)節(jié)性黃瘤； E:E:掌紋黃色沉著掌紋黃色沉著 Hokanson薈萃分析薈萃分析： 17個(gè)前瞻性研究，

5、57277名研究對象，8.411.4年隨訪，經(jīng)多因素分析剔除HDL-C影響后發(fā)現(xiàn)：血漿TG水平每升高1.0mmol/L（ 88 mg/dl），男、女兩性心血管危險(xiǎn)性分別增加14%和37%。 Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analyis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1

6、996 Apr;3(2):213-9.高甘油三酯血癥與冠心病的關(guān)系高甘油三酯血癥與冠心病的關(guān)系目的：目的：觀察高TG血癥對冠心病致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率的影響 。N=19698 ；隨訪8年結(jié)果與結(jié)論：結(jié)果與結(jié)論：高TG血癥是獨(dú)立于 LDL-C水平、HDL-C水平、年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病、陳舊性心肌梗死、既往心絞痛史等之外的冠脈事件危險(xiǎn)因素。 TG 、總膽固醇、LDL-C 、HDL-C對冠脈事件的預(yù)測能力大于空腹血糖、收縮壓和體重指數(shù)等指標(biāo)。 Eur Heart J,1998,19:A2. 哥本哈根研究哥本哈根研究: 經(jīng)危險(xiǎn)因素矯正后,發(fā)現(xiàn)TG升高伴HDL-C降低是心臟事件或冠心病死亡

7、的重要危險(xiǎn)因素。與TG水平位居下1/3的人群相比， TG水平為中、上1/3者8年內(nèi)冠心病的相對危險(xiǎn)度分別為1.5和2.2，即使LDL-C水平正常也是如此。 Circulation. 1998 Mar 24;97(11):1029-36. CLAS試驗(yàn)試驗(yàn)（降膽固醇動脈粥樣硬化研究）和MARS試驗(yàn)試驗(yàn)（動脈粥樣硬化消退監(jiān)控研究）：均發(fā)現(xiàn)冠脈病變進(jìn)展和血漿TG水平增高密切相關(guān)。在排除冠心病其它危險(xiǎn)因素影響后，血漿TG水平和心肌梗死發(fā)生率呈明顯的線性相關(guān)。 JAMA. 1996 Sep 18;276(11):882-8. 合并合并HDL-C水平降低時(shí)，即使血清總膽水平降低時(shí)，即使血清總膽固醇水平正常

8、固醇水平正常220 220220 TG 123 mg/dL TG 123 mg/dLEvents/1,000 in 8 yrTG (mg/dL)449313281050100150200(157/3,593)200-399(84/903)400-799(14/106) 800(3/37)Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70:733-737. 非空腹甘油三酯非空腹甘油三酯與男性及女性女性心肌梗死、缺血性心臟病及死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究 （Nonfasting Triglycerides and Risk of Myocardial Nonfasting Trigly

9、cerides and Risk of Myocardial Infarction,Ischemic Heart Disease, and Death in Men Infarction,Ischemic Heart Disease, and Death in Men and Womenand Women The Copenhagen City Heart Study 1976-1978年隨機(jī)入選了13981（男性6394，女性7587，年齡20-93y）名受試者進(jìn)行前瞻性心臟研究，直至2004年結(jié)束，平均觀察26年，隨訪率為100%。Borge G.N, Marianne Benn, Pet

10、er SchnohrAnne T-HJAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3 按基線非空腹甘油三酯水平分級，年齡校正后HRs和多因素校正后HRs（aHRs）分別為： 女性: 2.2 (aHR1.7) 男性：1.6 (aHR1.4)4.4 (aHR2.5) 2.3 (aHR1.6)3.9 (aHR2.1) 3.6 (aHR2.3) 5.1 (aHR2.4) 3.3 (aHR1.9) 16.8 (aHR5.4) 4.6 (aHR2.4) 女性：1.7 (aHR1.4) 男性：1.3 (aHR1.1) 2.8 (aHR1.8) 1.7 (aHR1.3) 3.0 (aHR1.8

11、) 2.1 (aHR1.3) 2.1 (aHR1.2) 2.0 (aHR1.2), 5.9 (aHR2.6) 2.9 (aHR1.5) 女性：1.3 (aHR1.3) 男性： 1.3 (aHR1.2)1.7 (aHR1.6) 1.4 (aHR1.4)2.2 (aHR2.2) 1.7 (aHR1.5)2.2 (aHR1.9) 1.8 (aHR1.6)4.3 (aHR3.3) 2.0 (aHR1.8) 結(jié)論結(jié)論: 非空腹甘油三酯水平的升高可以預(yù)測心肌梗死、缺非空腹甘油三酯水平的升高可以預(yù)測心肌梗死、缺血性心臟病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于女性。血性心臟病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于女性。 （Fasting

12、 Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of Cardiovascular Events in Women） 1992年11月到1995年7月間，共入選26509名體檢健康的美國婦女，年齡45歲，所有納入對象均簽署知情同意書，平均隨訪時(shí)間11.4年Sandeep B,Julie E.B,Nader R et al.JAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3降低甘油三酯在冠心病防治中的地位與作用楊天和 1.1.校正其它所有因素后甘油三酯水平與心血管事件的聯(lián)系校正其它所有因素后甘油三酯水平與心血管事件的聯(lián)系心肌梗死缺血

13、性中風(fēng)血管重建心血管死亡所有心血管事件去除其它影響因素的HR(95%CI)去除其它影響因素的HR(95%CI)0.51.0100.51.010空腹非空腹時(shí)點(diǎn)分析：時(shí)點(diǎn)分析： 餐后餐后2 24 4小時(shí)甘油三酯水平與心血管事件的相關(guān)性最明小時(shí)甘油三酯水平與心血管事件的相關(guān)性最明顯（顯（p0.001)p0.001)）；餐后）；餐后2 2小時(shí)內(nèi)抽血的對象則沒有顯示這種相關(guān)性。小時(shí)內(nèi)抽血的對象則沒有顯示這種相關(guān)性。Time From No. of No. of Hazard RatioLast Meal/ h Participants Events (95% CI)2 to 4 2797 98 4.48

14、 (1.98-10.15)4 to 8 2594 92 1.50 (0.72-3.13)8 to 12 4846 177 1.31 (0.73-2.36)12 15272 609 1.04 (0.79-1.38) 非空腹?fàn)顟B(tài)的高甘油三酯水平與心血管事件相關(guān)，非空腹?fàn)顟B(tài)的高甘油三酯水平與心血管事件相關(guān)，且獨(dú)立于其它心血管危險(xiǎn)因子；且獨(dú)立于其它心血管危險(xiǎn)因子； 空腹?fàn)顟B(tài)的甘油三酯水平與心血管事件關(guān)系很?。豢崭?fàn)顟B(tài)的甘油三酯水平與心血管事件關(guān)系很?。?餐后餐后24小時(shí)相關(guān)性最明顯，隨餐后時(shí)間延長相小時(shí)相關(guān)性最明顯，隨餐后時(shí)間延長相關(guān)性逐漸減弱；關(guān)性逐漸減弱； 機(jī)制可能是空腹時(shí)甘油三酯升高系機(jī)制可能是

15、空腹時(shí)甘油三酯升高系VLDL升高的反升高的反映；非空腹時(shí)映；非空腹時(shí)VLDL及及 CM殘粒增加。殘粒增加。增加增加 赫爾辛基心臟研究赫爾辛基心臟研究（Helsinki heart study，HHS）： N=4081，年齡4055歲，無冠心病臨床癥狀或心電圖ST-T異常改變，連續(xù)2次血脂檢查證實(shí)血漿非HDL-C大于或等于5.18mmol/L。隨機(jī)給吉非貝齊膠囊600mg或安慰劑2次/d。5年后治療組血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高；總心血管事件發(fā)生率降低34.0%，致命性心肌梗死降低25.6%，非致命性心肌梗死降低37.0；但不影響總死亡率。 Frick MH，Elo

16、 O，Haapa K，et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle age men with dyslipidemia. N Eng J Med, 1987,317(20): 1237 VA-HIT試驗(yàn)試驗(yàn)（美國退伍軍人管理局（美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn)）：干預(yù)試驗(yàn)）： 觀察2531例LDL-C和TG水平正常，但HDL-C降低的冠心病患者，服用1200 mg吉非貝齊的療效。經(jīng)5年治療后TG水平下降31%，HDL-C升高6%， LDL-C無明顯變化;非致死性心肌梗死或冠心

17、病死亡主要終點(diǎn)事件下降22%，卒中和短暫性腦缺血發(fā)作分別下降27%和58%。 HDL-C(mg/dl)0 1 2 3 4 5年年3534333231300501001502000 1 2 3 4 5TG(mg/dl)年年p0.001p0.001631吉非貝齊吉非貝齊安慰劑安慰劑N Engl J Med 1999；341：4108（美國退伍軍人管理局（美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn)）干預(yù)試驗(yàn)）N Engl J Med 1999；341：4108* *冠心病死亡和非致死性心梗發(fā)生率冠心病死亡和非致死性心梗發(fā)生率0 1 2 3 4 5 60510152025安慰劑安慰劑吉非貝齊吉非貝齊累計(jì)發(fā)生

18、率*（）p=0.006年22（美國退伍軍人管理局（美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn)）干預(yù)試驗(yàn)） BIP試驗(yàn)試驗(yàn)（苯扎貝特預(yù)防心肌梗死多中心臨床試（苯扎貝特預(yù)防心肌梗死多中心臨床試驗(yàn)）：驗(yàn)）： 入選3122例血脂異常的冠心病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)TG水平2.26 mmol/L（200mg/dl）的亞組人群（n=459）從苯扎貝特治療中獲益，該亞組復(fù)合終點(diǎn)事件下降了40%。 Circulation. 2000 Jul 4;102(1):21-7. 2型糖尿病人常伴有血脂異常，其脂質(zhì)異常的特征是血漿TG水平增高、HDL-C水平降低、LDL-C通常正?；蜉p度升高。高TG血癥對糖尿病人群的影響尤其明顯。

19、WHO糖尿病血管疾病研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血漿TG濃度和缺血性心臟病明顯相關(guān)。 FIELD試驗(yàn)試驗(yàn)（非諾貝特糖尿病患者干預(yù)試驗(yàn)）：（非諾貝特糖尿病患者干預(yù)試驗(yàn)）：低危糖尿病患者使用非諾貝特治療5年，非致死性心肌梗死和總心血管事件顯著減少。 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 5年研究終止后自基線的百分比變化（由安慰劑結(jié)果調(diào)整）TCLDL-CHDL-CTG FIELD Study

20、Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 p = 0.16主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)（接受其他降脂治療）p = 0.01 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 p = 0.035次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)（接受其他降脂治療）p = 0.004 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 1-26. 強(qiáng)化1-3措施，如伴有急性胰腺炎