阿昔洛韋片生產(chǎn)工藝規(guī)程

1、標(biāo)題阿昔洛韋片生產(chǎn)工藝規(guī)程編號STP-GG-104版本頁數(shù)共22頁起草人簽名審核人簽名批準(zhǔn)人簽名日期日期日期起草部門頒發(fā)部門生效日期年月日發(fā)送部門份數(shù)目 錄1、 產(chǎn)品概述-22、 處方和依據(jù)-23、 生產(chǎn)工藝流程圖-34、 工藝條件及操作要點(diǎn)-45、 物料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及貯存注意事項-96、 質(zhì)量控制要點(diǎn)一覽表、工藝員查證內(nèi)容、質(zhì)量檢查員檢查內(nèi)容-127、 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生-148、 包裝要求，標(biāo)簽、說明書的文字說明-159、 主要設(shè)備及生產(chǎn)能力一覽表-1810、 物料平衡、偏差處理、生產(chǎn)指標(biāo)計算-1811、 物料消耗定額、技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)-2012、 技術(shù)安全及勞動保護(hù)-2113、

2、勞動組織與崗位定員-2114、 附錄（法定計量單位的國際符號及換算）-2115、 附頁（供修改時登記批準(zhǔn)日期、文號和內(nèi)容用）-221. 產(chǎn)品概述1.1. 品名：阿昔洛韋片1.2. 規(guī)格：0.1g1.3. 包裝規(guī)格： 12片/板×2板×400盒/箱1.4. 批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H35021529。2. 處方和依據(jù)2.1. 處方依據(jù)：中國藥典2000年版二部2.2. 生產(chǎn)處方： 10萬片投料量如下： 原輔料名稱數(shù)量阿昔洛韋10kg淀 粉17kg糊 精2.5kg12%淀粉漿約10kg硬脂酸鎂132g羧甲基淀粉鈉270g制成10萬片3. 生產(chǎn)工藝流程圖飲用水原輔料機(jī)械過濾軟化器粉 碎

3、過 篩反滲透配 藥混合柱干 混純化水制軟材制 粒干 燥整 粒 原輔料總 混檢 驗壓 片內(nèi)包材鋁 塑檢 驗紙 盒印批號裝 盒紙 箱檢 驗入 庫裝 箱印批號三十萬級區(qū)4. 制劑操作過程和工藝條件4.1. 制水。4.1.1. 依次打開飲用水進(jìn)水閥，機(jī)械過濾器、活性炭過濾器、精密過濾器和反滲透裝置上的有關(guān)閥門。使水進(jìn)入反滲透裝置，并按反滲透裝置使用、維護(hù)、保養(yǎng)、清潔SOP操作，使反滲透上濃水流量為0.5M/H，淡水流量為0.5M/H，出水電導(dǎo)儀顯示電導(dǎo)率要2S/cm。4.1.2. 從純化水取樣口中取樣化驗純化水質(zhì)量，電導(dǎo)率要2S/cm，酸堿度合格。4.1.3. 純化水化驗合格后，使純化水流入純化水貯罐

4、。4.1.4. 在生產(chǎn)過程中應(yīng)每2小時檢查純化水質(zhì)量一次。4.2. 備料4.2.1. 核對原輔料的品名、規(guī)格、批號、數(shù)量應(yīng)與批生產(chǎn)指令相符。4.2.2. 檢查原輔料質(zhì)量，應(yīng)有質(zhì)保部一年內(nèi)檢驗報告單（并蓋有同意使用章），發(fā)現(xiàn)原輔料外觀、色澤不合格，有霉斑或異物應(yīng)退回倉庫，不得投料。4.2.3. 干燥、粉碎、過篩4.2.4. 淀粉、糊精在105以下干燥滅菌8小時以上備用。4.2.4.1. 將以下輔料過相應(yīng)篩目后備用。品 名淀粉硬脂酸鎂糊 精目數(shù)8080804.2.4.2. 對阿昔洛韋原料用相當(dāng)于100目的細(xì)篩粉碎后過80目篩。4.2.4.3. 經(jīng)過粉碎或過篩后的輔料均要貼上桶標(biāo)，寫明品名、規(guī)格、批

5、號、重量、操作者和日期。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.2.5. 稱量、配料。4.2.5.1. 衡器應(yīng)經(jīng)計量部門檢驗合格并貼有合格證，每次使用前都必須調(diào)零。4.2.5.2. 稱量10kg以上者用感量0.2kg的磅稱，110kg用感量0.1kg的磅稱。1kg以下用感量0.1g的托盤天平。4.2.5.3. 按照批生產(chǎn)指令，根據(jù)處方，準(zhǔn)確稱量處方中的每一種原料、輔料，稱量時應(yīng)有專人復(fù)核并記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.3. 制粒。4.3.1. 淀粉漿的配制：4.3.1.1. 處方：12Kg淀粉加入88 Kg純化水配成100 Kg12%淀粉漿。4.3.1.2. 根據(jù)上述處方，按批生產(chǎn)指令配制所需的12%

6、淀粉漿備用。4.3.1.3. 淀粉漿應(yīng)在50以下使用。4.3.2. 制濕顆粒：4.3.2.1. 將已備好的阿昔洛韋、淀粉、糊精倒入混合機(jī)，開機(jī)干混8分鐘（攪拌速度檔；切割速度）。4.3.3. 按處方量加入已備好的12%淀粉漿。4.3.4. 濕攪拌25分鐘（攪拌速度檔；切割速度）。制成適宜的軟材。要求軟材必須捏之成團(tuán)；觸之即散，色澤均勻一致。4.3.5. 裝上16目篩網(wǎng)制成大小均勻的濕顆粒。4.3.6. 及時記好原始記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.4. 高效沸騰干燥。4.4.1. 按標(biāo)準(zhǔn)操作先安裝集粉袋。4.4.2. 接通壓縮空氣氣源及蒸汽氣源。4.4.3. 設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度65。4.4.4. 將

7、濕顆粒裝入沸騰器并使沸騰器就位。應(yīng)協(xié)調(diào)制濕顆粒與干燥兩工序的產(chǎn)量，使?jié)耦w粒制成后能及時得到干燥。4.4.5. 拉開“氣封”開關(guān)，使密封圈充氣密封，待密封圈密封完全后，方可啟動風(fēng)機(jī)。4.4.6. 打開“加熱”開關(guān)，通過觀察窗觀察物料沸騰情況，視顆粒大小輕重調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)量使顆粒呈懸浮狀態(tài)作上下翻動。約1分鐘后再啟動攪拌開關(guān)。4.4.7. 定時從取樣口取樣檢查顆粒干燥情況。4.4.8. 干燥結(jié)束，先關(guān)“攪拌”，再關(guān)風(fēng)機(jī)。約1分鐘后，按“振動”按鈕點(diǎn)動，使捕集袋內(nèi)的物料掉入沸騰器內(nèi)。約數(shù)秒鐘后結(jié)束振動。4.4.9. 推閉“氣封”開關(guān)，待充氣密封圈完全回復(fù)后將沸騰器拉出。4.4.10. 將干顆粒出盡，檢查有

8、無異常情況，變色、烘焦、熔化或有異物的顆粒應(yīng)另外處理。4.4.11. 重復(fù)操作至生產(chǎn)全部結(jié)束，注意每次操作干燥程度應(yīng)一致。4.4.12. 及時記好原始記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.5. 整粒與總混。4.5.1. 檢查確認(rèn)干顆粒無異常情況。4.5.2. 安裝整粒機(jī)篩網(wǎng)，待整粒機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)正常后，加入干顆粒進(jìn)行整粒。除另有規(guī)定外，一般用14目篩網(wǎng)整粒。4.5.3. 將經(jīng)過整粒的干顆粒，置V型混合機(jī)，并加入處方量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉混合。4.5.4. 開車進(jìn)行總混，總混時間為15分鐘。4.5.5. 總混結(jié)束，將顆粒裝桶（兩層袋子裝料）。桶簽應(yīng)寫明品名、規(guī)格、產(chǎn)品批號、重量、操作者和日期。4.5.6

9、. 填寫請驗單，由QC派人抽樣檢驗。根據(jù)檢驗結(jié)果計算理論裝量，如異常偏重或偏輕應(yīng)查明原因。4.5.7. 顆粒送中間站存放，辦理交接手續(xù)。經(jīng)檢驗合格后方可交壓片工序。4.5.8. 及時記好原始記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.6. 中間站。4.6.1. 對小組交來的中間產(chǎn)品，檢查應(yīng)掛有容器簽，所填內(nèi)容應(yīng)完整并核對重量、件數(shù)。4.6.2. 對小組交來的中間產(chǎn)品檢查包裝應(yīng)完整，桶內(nèi)應(yīng)有二層袋子且袋口扎緊。二層袋子之間有一張?zhí)顚懲暾娜萜骱灐?.6.3. 確認(rèn)無誤后按品種、規(guī)格、批號依次排列整齊，并掛上狀態(tài)牌（黃色待檢牌），填寫貨位卡。4.6.4. 中間產(chǎn)品檢驗合格后，小組應(yīng)將檢驗合格單及時交給中間站

10、，中間站應(yīng)及時更換狀態(tài)標(biāo)志（綠色合格牌）。4.6.5. 根據(jù)生產(chǎn)進(jìn)度，給各小組發(fā)放合格的的中間產(chǎn)品，發(fā)放前一定要核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量。4.6.6. 中間站接收、發(fā)放，均應(yīng)做到交料人、收料人在貨位卡上簽名，以明責(zé)任。4.6.7. 負(fù)責(zé)各種容器盛具（桶、袋）的發(fā)放、收回及清潔。容器盛具退回中間站必須清洗并烘干后才能使用。未使用前按大、小規(guī)格排列整齊。4.6.8. 中間站負(fù)責(zé)保管、處理尾粉，尾粉是指生產(chǎn)過程中本班組無法處理的少量合格中間產(chǎn)品。尾粉必須經(jīng)本組組長核對簽名后方可按中間產(chǎn)品接收，在下次使用時應(yīng)報質(zhì)管員同意后才能發(fā)放。4.6.9. 不合格中間產(chǎn)品，除按中間產(chǎn)品管理外，要放入專區(qū)和掛上紅

11、色狀態(tài)牌，并及時處理。4.7. 壓片：4.7.1. 按壓片機(jī)使用、維護(hù)、保養(yǎng)、清洗SOP拆、洗壓片機(jī)。4.7.2. 根據(jù)批生產(chǎn)指令領(lǐng)取、核對、安裝沖模并完成全部裝機(jī)工作。4.7.3. 核對顆粒品名、規(guī)格、批號，應(yīng)與批生產(chǎn)指令相符。4.7.4. 將扭力天平調(diào)零，經(jīng)核對后放好砝碼。4.7.1. 開機(jī)前，先用75%的酒精擦洗與藥粉直接接觸的加料盤、沖頭沖模、轉(zhuǎn)盤及裝片子用的不銹鋼桶等，再用潔凈布擦干。4.7.2. 先手動開機(jī)，無故障方可開車。4.7.3. 加入顆粒試機(jī)。4.7.4. 將片重調(diào)節(jié)至規(guī)定片重。0.3g以10片稱，0.3g以10片稱。4.7.5. 調(diào)節(jié)壓力，使片硬度適宜，厚薄一致。4.7.

12、6. 取樣，測崩解度、片重差異、脆碎度、外觀等，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方可進(jìn)行壓片。4.7.7. 每15分鐘稱一次平均片重，片重若經(jīng)常超出片重范圍應(yīng)增加稱片重頻次。4.7.8. 粉斗內(nèi)顆粒應(yīng)經(jīng)常保持在粉斗裝量的3/4以上。4.7.9. 及時將壓成的片稱重，記錄，貼上桶標(biāo)。4.7.10. 壓片過程中發(fā)現(xiàn)粘沖，揭蓋，油片，片重差異不合格或顆粒無法正常壓片時，應(yīng)及時停機(jī)處理。4.7.11. 不良品與合格品應(yīng)嚴(yán)格分開放置。壓片過程中取出供測試或其它目的之藥片不應(yīng)放回成品中。4.7.12. 如不連續(xù)生產(chǎn)，應(yīng)將粉斗內(nèi)剩余顆粒倒回顆粒桶并扎緊袋口。4.7.13. 生產(chǎn)結(jié)束當(dāng)班操作者應(yīng)做好交接班記錄，接班人員開車前應(yīng)

13、查閱交接班記錄，確認(rèn)正?；蚺懦收虾蠓娇蛇M(jìn)行生產(chǎn)。4.7.14. 及時記好原始記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.7.15. 尾粉處理。4.7.15.1. 本機(jī)換批號或換品種時，應(yīng)將粉斗內(nèi)顆粒倒出并入剩余顆粒中，無法取出的顆粒壓成片作不良品處理。4.7.15.2. 本批號結(jié)束，應(yīng)將尾粉集中，寫明品名、規(guī)格、批號、重量、操作者、日期，經(jīng)組長同意后交給中間站。4.8. 鋁塑包裝。4.8.1. 開機(jī)前應(yīng)先開冷卻水，并調(diào)節(jié)冷卻水流量。4.8.2. 根據(jù)包裝材料，設(shè)定好吸塑、熱合、打字溫度，并開機(jī)加熱。一般吸塑溫度140左右，熱合溫度220左右,打字溫度100。4.8.3. 按品種核對生產(chǎn)產(chǎn)品的品名、規(guī)格

14、與鋁塑模具(每板12片)和鋁箔一致后加料。4.8.4. 待加熱溫度達(dá)到后，啟動機(jī)器，確認(rèn)吸塑、熱合良好，打字清晰，沖剪無錯位，檢查板上批號與產(chǎn)品批號應(yīng)一致，以上內(nèi)容均得到確認(rèn)后才能開始生產(chǎn)。4.8.5. 試車符合要求后，打開下料器控制下料適中，進(jìn)行生產(chǎn)。4.8.6. 操作過程中要經(jīng)常檢查熱合的氣密性，鋁箔要平整，打字要清晰，發(fā)現(xiàn)異常要及時處理。4.8.7. 操作過程中要揀出缺片、外觀等不合格品，并當(dāng)班處理。4.8.8. 下班前應(yīng)將機(jī)器零部件擦洗干凈，并將廢棄物清除。4.8.9. 及時記好原始記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.9. 外包裝4.9.1. 印小盒4.9.1.1. 取欲印字的小盒，核對

15、其品名、規(guī)格與批包裝指令一致。4.9.1.2. 試印一小盒，由專人核對，所印的產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期和有效期至等內(nèi)容，經(jīng)確認(rèn)無誤并簽名后方可繼續(xù)印盒。4.9.1.3. 每一疊小盒印好后應(yīng)再檢查幾遍，將未印、印錯的挑選出來。4.9.1.4. 小盒實(shí)行專人專柜加鎖保管。4.9.1.5. 換品種時剩余小盒應(yīng)退庫，已印的小盒不準(zhǔn)退庫，應(yīng)作廢銷毀。4.9.1.6. 做好小盒使用崗位的盒發(fā)放和剩余、報廢盒的收回，并做好記錄。4.9.1.7. 每批生產(chǎn)結(jié)束將已印批號或報廢的盒及時在監(jiān)督下銷毀并作好記錄。4.9.2. 裝盒4.9.2.1. 核對所包裝產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號與批包裝指令應(yīng)一致。4.9.2.2. 完成

16、內(nèi)包裝的中間產(chǎn)品從傳遞窗遞出，放到操作臺上。4.9.2.3. 折好產(chǎn)品說明書4.9.2.4. 每2板裝一小盒，并裝入一張說明書。4.9.2.5. 重復(fù)以上操作，直至生產(chǎn)結(jié)束。包裝時發(fā)現(xiàn)有缺片、外觀等不合格要及時挑出作為不良品處理。4.9.3. 裝箱。4.9.3.1. 核對包裝箱要與批包裝指令相一致，按品種、規(guī)格、批號、包裝規(guī)格、生產(chǎn)日期、有效期等進(jìn)行印字，字跡要清晰。4.9.3.2. 每400盒裝一箱。4.9.3.3. 裝箱時應(yīng)防止少裝或多裝，做到數(shù)量準(zhǔn)確，包裝整齊和嚴(yán)密。4.9.3.4. 在包裝箱內(nèi)置入印有操作者代號和裝箱日期的產(chǎn)品裝箱單。蓋緊紙箱、貼上膠帶，軋上捆扎帶。4.9.3.5. 每

17、批清點(diǎn)零頭與同一品種、規(guī)格的下一批號合箱，合箱時每箱限兩個批號，并在箱外印上合箱的二個批號。4.9.3.6. 一個品種生產(chǎn)結(jié)束后必須做好工作場所清場工作，填寫清場記錄，經(jīng)檢查符合要求后才允許生產(chǎn)另一個品種、批號、規(guī)格的產(chǎn)品。4.9.3.7. 有數(shù)條包裝線同時包裝時，應(yīng)采取隔離或基它有效防止污染和混淆的設(shè)施。4.9.4. 及時記好原始記錄。換批，換品種應(yīng)嚴(yán)格清場。4.10. 洗衣。4.10.1. 負(fù)責(zé)本車間全體員工工作服的洗滌、烘干、保存、存放。4.10.2. 每次領(lǐng)發(fā)工作服以臟換凈、作好收發(fā)登記，不遺失不錯發(fā)，保持完整成套。4.10.3. 對有破損、缺扣的一般區(qū)工作服裝及時給予縫補(bǔ)，遇人員調(diào)整

18、應(yīng)協(xié)助車間收回衣物并作好登記。4.10.4. 妥善使用、保管好所使用的設(shè)備、工具、材料、注意安全操作，每次洗滌甩干都要認(rèn)真操作鎖好活動蓋，放勻衣服，確認(rèn)安全后再開機(jī)。4.10.5. 潔凈工作服應(yīng)單獨(dú)用手洗或小型洗衣機(jī)清洗、烘干后按編號配套疊好裝入袋中，送于更衣室備用。4.10.6. 生產(chǎn)線生產(chǎn)結(jié)束后，收回臟工作服裝并進(jìn)行清洗。5. 物料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及貯存、注意事項5.1. 成品標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：項 目成品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性 狀 白色片白色片鑒 別（1）產(chǎn)生白色絮狀沉淀（1）產(chǎn)生白色絮狀沉淀（2）供試品溶液所顯斑點(diǎn)的位置應(yīng)與對照品溶液的主斑點(diǎn)相同。（2）供試品溶液所顯斑點(diǎn)的位置應(yīng)與對照品溶

19、液的主斑點(diǎn)相同。（3）含量項下在252nm波長處有最大吸收（3）含量項下在252nm波長處有最大吸收重量差異±7.5%±5%崩解時限 15分鐘12分鐘含量（標(biāo)示量）93.0107.0%95.0105.0%5.2. 原料標(biāo)準(zhǔn)：5.2.1. 阿昔洛韋項 目中國藥典2000版二部性 狀白色結(jié)晶性粉末吸收系數(shù)603641鑒 別（1）HPLC中供試品主峰的保留時間應(yīng)與阿昔洛韋對照品的保留時間一致（2）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集213圖）一致。溶液的澄清度與顏色澄清無色，若顯渾濁，不得濃于2號濁度標(biāo)準(zhǔn)液，若顯色不得深于黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液有 關(guān) 物 質(zhì)不得顯其它斑點(diǎn)鳥 嘌

20、 呤供試品峰面積不得大于對照品峰面積1.0%干燥失重 %6.0熾灼殘渣 %0.1含 量 98.0%（干品計）5.3. 中間產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。中間產(chǎn)品狀態(tài)檢 查 項 目企 業(yè) 標(biāo) 準(zhǔn)顆 粒顆粒均勻度顆粒外觀一致，大小均勻、含量均勻水 分5%含量95-105%片 芯 外 觀質(zhì)量 色澤、光亮度色澤應(yīng)均勻一致，鮮潔光亮缺角2%裂片1%粘沖2%麻面5%斑點(diǎn)、雜點(diǎn)大等于1mm的斑點(diǎn)不得有，小于1mm的斑點(diǎn)3%松片0%異物（重金屬）0%鋁 塑 板 包 裝鋁塑板內(nèi)數(shù)量合格率100%密封度合格率95%批號清晰合格率90%泡內(nèi)細(xì)粉合格率90%盒內(nèi)板數(shù)合格率100%中袋密封、整齊合格率90%封簽端正合格率100%5.4.

21、輔料標(biāo)準(zhǔn)：5.4.1. 糊精糊 精標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：中國藥典2000版二部檢查項目鑒 別干燥失重性 狀酸 度標(biāo) 準(zhǔn)符合規(guī)定10.0%符合規(guī)定符合規(guī)定檢查項目熾灼殘渣鐵 鹽還原糖標(biāo) 準(zhǔn)0.5%0.005%符合規(guī)定5.4.2. 淀 粉淀 粉標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：中國藥典2000版二部檢查項目鑒 別性 狀酸 度灰 分標(biāo) 準(zhǔn)符合規(guī)定符合規(guī)定PH4.57.0玉蜀黍淀粉0.2%，木薯淀粉0.3%檢查項目二氧化硫氧化物質(zhì)鐵 鹽干燥失重標(biāo) 準(zhǔn)0.004%0.002%0.002%玉蜀黍淀粉14.0%，木薯淀粉15.0%5.4.3. 硬脂酸鎂硬脂酸鎂標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：中國藥典2000版二部檢查項目鑒 別含 量性 狀氯化物標(biāo) 準(zhǔn)符合規(guī)定MgO

22、6.5%7.5%符合規(guī)定0.15%檢查項目鐵 鹽硫酸鹽干燥失重重金屬標(biāo) 準(zhǔn)0.01%0.6%5.0%不得過百萬分之十五5.5. 包裝材料標(biāo)準(zhǔn)5.5.1. 藥品包裝用鋁膜：藥品包裝用鋁箔標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：GB12255-90檢查項目規(guī)格尺寸外觀印刷質(zhì)量熒光物質(zhì)揮發(fā)性物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢查項目溶出物文字內(nèi)容異常毒性試驗微生物限度標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定與批準(zhǔn)一致符合規(guī)定符合規(guī)定5.5.2. 藥品包裝用PVC：藥用PVC硬片標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：GB5663-85檢查項目規(guī)格尺寸外觀質(zhì)量加熱伸縮率水蒸氣滲透量標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定符合規(guī)定±7%2.5g/ m2檢查項目溶出物試驗鋇急性毒性試驗微生物限度

23、標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定5.5.3. 說明書說明書標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢查項目紙質(zhì)尺寸大小文字圖案色彩等印刷質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定5.5.4. 紙盒紙盒標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢查項目材質(zhì)規(guī)格尺寸文字內(nèi)容印刷質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)樣一致符合規(guī)定與批準(zhǔn)一致符合要求5.5.5. 紙箱紙箱標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢查項目材質(zhì)外觀尺寸強(qiáng)度要求文字內(nèi)容印刷質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)樣一致符合規(guī)定符合規(guī)定與批準(zhǔn)一致符合要求5.6. 貯存注意事項5.6.1. 物料、中間產(chǎn)品、成品儲存區(qū)應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)格相適應(yīng)的面積和空間。5.6.2. 儲存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、成品的存放應(yīng)有能夠防止差錯和交叉污染的措施。各區(qū)有明顯的分隔和標(biāo)志。5.

24、6.3. 倉儲區(qū)應(yīng)保持清潔和干燥，安裝必要的照明和通風(fēng)、除塵設(shè)施，倉儲區(qū)的溫度、濕度控制能符合儲存要求，并每天二次進(jìn)行監(jiān)測。5.6.4. 取樣時有專用取樣車，能有效地防止污染和交叉污染。5.6.5. 待驗、合格、不合格的物料應(yīng)嚴(yán)格管理，有明顯的狀態(tài)標(biāo)志和貨位卡。5.6.6. 不合格的物料設(shè)立專區(qū)存放，并接有關(guān)規(guī)定及時處理。5.6.7. 物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存，期滿后，按規(guī)定復(fù)驗，儲存期內(nèi)如有特殊情況應(yīng)及時復(fù)驗。5.6.8. 藥品標(biāo)簽、使用說明書應(yīng)按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，并憑批包裝指令發(fā)放，按照實(shí)際需要量領(lǐng)取。5.6.9. 標(biāo)簽經(jīng)檢驗合格后應(yīng)記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對、簽名。標(biāo)簽的使用數(shù)、殘

25、損數(shù)及剩余數(shù)之和應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)相符。5.6.10. 印有批號的殘損標(biāo)簽或剩余標(biāo)簽應(yīng)由專人銷毀，并有記數(shù)、發(fā)放、使用、銷毀的記錄。6. 質(zhì)量控制要點(diǎn)一覽表、工藝員查證內(nèi)容、質(zhì)量檢查員檢查內(nèi)容6.1. 片劑制劑過程質(zhì)量控制要點(diǎn)一覽表工 序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項目頻 次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度、異物每批配料投料品名、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/批、班篩網(wǎng)含量、水分烘干烘箱溫度、時間、清潔度隨時/班沸騰床溫度、集粉袋完好、清潔度隨時/班壓片片子平均片重、外觀隨時/班片重差異隨時/班硬度、崩解時限、脆碎度隨時/班鋁塑鋁塑包裝機(jī)外觀、粒數(shù)、密封性34次/班包裝在包裝品裝量、封口、瓶簽、填充物

26、隨時/班裝盒數(shù)量、說明書、標(biāo)簽隨時/班標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容每箱6.2. 工藝員查證內(nèi)容。6.2.1. 文件、生產(chǎn)記錄管理。6.2.1.1. 在每批清場下批生產(chǎn)前收回本批的生產(chǎn)記錄，發(fā)放下一批的生產(chǎn)記錄。6.2.1.2. 生產(chǎn)品種更換時，在每批清場下批生產(chǎn)前，要收回本批的崗位品種SOP和記錄同時發(fā)放下一批的崗位品種SOP和記錄。如不更換品種則不收回和不重新發(fā)放崗位SOP。6.2.1.3. 對各崗位在每批清場后下批生產(chǎn)前，收回本批生產(chǎn)指令發(fā)放下批生產(chǎn)指令。6.2.2. 工藝紀(jì)律查證：自己起先鋒模范作用的前提下，每天隨時檢查，保持生產(chǎn)場所安靜、有序，以及做好“三穿兩

27、戴”，不脫崗、不竄崗、不睡崗。6.2.3. 工藝衛(wèi)生：檢查崗位是否做到地面整潔，門窗玻璃潔凈完好，設(shè)備、儀器、管道排列整齊。6.2.4. 生產(chǎn)記錄：負(fù)責(zé)檢查每批各崗位生產(chǎn)記錄。重點(diǎn)是根據(jù)現(xiàn)場核對記錄，檢查記錄是否內(nèi)容真實(shí)、及時、準(zhǔn)確。發(fā)現(xiàn)問題立即指出并糾正。6.2.5. 清場：檢查清場工作是否有清場記錄且有車間檢查員確認(rèn)，以免發(fā)生混藥事故，各生產(chǎn)工序在更換生產(chǎn)品種及規(guī)格，批號前是否清理作業(yè)場所。6.2.6. 操作檢查：采取抽查形式，檢查操作員是否嚴(yán)格執(zhí)行崗位SOP。6.3. 質(zhì)量檢查員檢查內(nèi)容。6.3.1. 生產(chǎn)記錄：負(fù)責(zé)檢查每批各崗位生產(chǎn)記錄。重點(diǎn)是根據(jù)現(xiàn)場核對記錄，檢查記錄是否內(nèi)容真實(shí)、及

28、時、準(zhǔn)確。發(fā)現(xiàn)問題立即指出并糾正。6.3.2. 工藝衛(wèi)生：按生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生管理制度的相應(yīng)項目檢查發(fā)現(xiàn)不合格時，監(jiān)督崗位操作員重新處理，直至檢查合格。6.3.3. 清場：更換批號或更換品種規(guī)格應(yīng)嚴(yán)格按清場管理制度檢查，在清場記錄簽名確認(rèn)。對于每天產(chǎn)前，應(yīng)對各崗位確認(rèn)工作（如衛(wèi)生、清場等工作）進(jìn)行核對并簽名。6.4. 質(zhì)量控制。6.4.1. 配料、制粒：檢查原輔料質(zhì)量；稱量投料復(fù)核情況；所用粘合劑的濃度、用量，制粒篩網(wǎng)，干燥溫度及時間，整粒目數(shù)、總混時間等；檢查整粒后中間產(chǎn)品性狀、含量、水分（或干燥失重）。6.4.2. 壓片6.4.2.1. 平均片重檢查：隨機(jī)檢查20片片子的重量，每天至少抽查4次，應(yīng)

29、在裝量范圍內(nèi)。6.4.2.2. 片重差異檢查：每天至少抽樣2次，按規(guī)定檢查，應(yīng)符合規(guī)定。6.4.2.3. 外觀檢查：每天至少抽樣2次，目測檢查，應(yīng)符合規(guī)定。6.4.2.4. 崩解時限檢查：每天至少抽樣1次，按規(guī)定檢查，應(yīng)符合規(guī)定。6.4.3. 鋁塑6.4.3.1. 鋁塑包裝每天至少抽樣3次，按下列方法及標(biāo)準(zhǔn)檢查。6.4.3.2. 鋁塑板內(nèi)數(shù)量 抽查10板，板內(nèi)數(shù)量不得有誤差，合格率為100%。6.4.3.3. 鋁塑密封度 抽查20板，作密封性實(shí)驗，縫合處不得有水跡，否則再抽查20板，若有進(jìn)水判為不合格。6.4.3.4. 批號清晰 抽查20板，批號應(yīng)清楚，打印位置正確，歪斜度不超過1mm，合格率

30、為100%。6.4.3.5. 泡內(nèi)細(xì)粉 取樣10板，目視泡內(nèi)除膠囊外是否有細(xì)粉存在，合格率90%。6.4.4. 外包裝6.4.4.1. 隨時檢查印字質(zhì)量，做好廢盒處理監(jiān)督工作。對每批中盒要確認(rèn)標(biāo)簽內(nèi)容與本批生產(chǎn)品種品名規(guī)格相符。6.4.4.2. 隨時檢查紙箱印批號質(zhì)量及封箱質(zhì)量，定時抽查裝箱數(shù)量，產(chǎn)品合格證、說明書并核對批號、內(nèi)容是否正確。6.4.5. 其他6.4.5.1. 檢查各崗位溫濕度及靜壓差記錄是否已做。6.4.5.2. 檢查各崗位工藝衛(wèi)生、狀態(tài)標(biāo)志、生產(chǎn)記錄、清場及SOP執(zhí)行情況。7. 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生7.1. 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生管理制度，并由專人負(fù)責(zé)

31、。7.2. 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。7.3. 在設(shè)計和建設(shè)廠房時，應(yīng)考慮使用時便于進(jìn)行清潔工作。潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其它措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。7.4. 口服固體制劑潔凈級別定為三十萬級，其范圍見工藝流程圖。7.5. 藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔

32、方法和存放地點(diǎn)。7.6. 生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個人雜物。生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時處理。7.7. 更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。7.8. 工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)，并不得混用。7.9. 潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)。無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。7.10. 不同空氣潔凈度級別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。工作服應(yīng)制定清洗周期。7.11. 潔凈室僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。7.12. 進(jìn)入潔凈室

33、（區(qū)）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。7.13. 潔凈室（區(qū)）應(yīng)定期消毒。使用的消毒劑不得對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染。消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。7.14. 藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。7.15. 其他7.15.1. 物料、中間產(chǎn)品進(jìn)入倉庫前要進(jìn)行外清。7.15.2. 物料、中間產(chǎn)品進(jìn)入潔凈區(qū)要在脫外包區(qū)先清潔外包裝再脫去外包裝，通過傳遞窗或緩沖間進(jìn)入潔凈區(qū)。7.15.3. 生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時送廢棄物堆放處。8. 包裝要求的標(biāo)簽、說明書的文字說明【藥品名稱】通用名：阿

34、昔洛韋片商品名：英文名：Aciclovir Tablets漢語拼音：Axiluowei Pian本品主要成分為阿昔洛韋，其化學(xué)名為9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C8H11N5O3分子量：225.21【性狀】本品為白色片。【藥理毒理】抗病毒藥。體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等具抑制作用。本品進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過二種方式抑制病毒復(fù)制：干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復(fù)制；在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。本品對病毒有特殊的親和力，但對

35、哺乳動物宿主細(xì)胞毒性低。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化測定有致癌報道，但動物實(shí)驗未見致癌依據(jù)。某些動物實(shí)驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據(jù)。本品的致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動物睪丸萎縮和精子數(shù)減少,藥物能通過胎盤,動物實(shí)驗證實(shí)對胚胎無影響?！舅幋鷦恿W(xué)】口服吸收差，約15%30%由胃腸道吸收。進(jìn)食對血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道粘膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過胎盤。每4小時口服200mg和400mg，5天后的血藥峰濃度(Cmax)分別為0.6mg/L和1

36、.2mg/L。本品蛋白結(jié)合率低（9%33%）。在肝內(nèi)代謝，主要代謝物占給藥量的9%14%，經(jīng)尿排泄。血消除半衰期（tl/2）約為2.5小時。肌酐清除率5080ml/分鐘和1550ml/分鐘時，血消除半衰期（tl/2）分別為3.0小時和3.5小時。無尿者的血消除半衰期（tl/2）長達(dá)19.5小時，血液透析時降為5.7小時。本品主要經(jīng)腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約14%的藥物以原形由尿排泄，經(jīng)糞便排泄率低于2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少?！具m應(yīng)癥】1.單純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染初發(fā)和復(fù)發(fā)病例，對反復(fù)發(fā)作病例口服本品用作預(yù)防。2

37、.帶狀皰疹：服用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。3.免疫缺陷者水痘的治療?！居梅ㄓ昧俊靠诜?. 生殖器皰疹初治和免疫缺陷者皮膚粘膜單純皰疹：成人常用量一次0.2g，一日5次，共10日；或一次0.4g，一日3次，共5日；復(fù)發(fā)性感染一次0.2g，一日5次，共5日；復(fù)發(fā)性感染的慢性抑制療法，一次0.2g，一日3次，共6個月，必要時劑量可加至一日5次，一次0.2g，共612個月。2.帶狀皰疹：成人常用量一次0.8g，一日5次，共710日。3.腎功能不全的成人患者應(yīng)按下表調(diào)整劑量；肌酐清除率（ml/分鐘）(ml/秒) 劑量（g） 給藥間隔（小時） 生殖器皰疹    

38、; 起始或間歇療法     >10(0.17) 0.2 4（一日5次） 010(00.17) 0.2 12 慢性抑制療法     >10(0.17) 0.4 12 010(00.17) 0.2 12 帶狀皰疹     >25(0.42) 0.8 4（一日5次） 1025(0.170.42) 0.8 8 010(00.17) 0.8 12 4.水痘：2歲以上兒童按體重一次20mg/kg，一日4次，共5日，出現(xiàn)癥狀立即開始治療。40kg以上兒童和成人常用量為一次0.8g，一日4次，共5日?！静涣挤磻?yīng)】偶有頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)

39、痛、惡心、嘔吐、腹瀉、胃部不適、食欲減退、口渴、白細(xì)胞下降、蛋白尿及尿素氮輕度升高、皮膚瘙癢等，長程給藥偶見痤瘡、失眠、月經(jīng)紊亂?！窘砂Y】對本品過敏者禁用?！咀⒁馐马棥?.對更昔洛韋過敏者也可能對本品過敏。2.脫水或已有肝、腎功能不全者需慎用。3.嚴(yán)重免疫功能缺陷者長期或多次應(yīng)用本品治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對本品耐藥。如單純皰疹患者應(yīng)用阿昔洛韋后皮損不見改善者應(yīng)測試單純皰疹病毒對本品的敏感性。4.隨訪檢查：由于生殖器皰疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少應(yīng)一年檢查一次，以早期發(fā)現(xiàn)。5.一旦皰疹癥狀與體征出現(xiàn)，應(yīng)盡早給藥。6.進(jìn)食對血藥濃度影響不明顯。但在給藥期間應(yīng)給予患者充足

40、的水，防止本品在腎小管內(nèi)沉淀。7.生殖器復(fù)發(fā)性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。由于動物實(shí)驗曾發(fā)現(xiàn)本品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應(yīng)超過推薦標(biāo)準(zhǔn)。生殖器復(fù)發(fā)性皰疹的長程療法也不應(yīng)超過6個月。8.一次血液透析可使血藥濃度減低60%，因此血液透析后應(yīng)補(bǔ)給一次劑量。9. 本品對單純皰疹病毒的潛伏感染和復(fù)發(fā)無明顯效果，不能根除病毒。【孕婦及哺乳期婦女用藥】藥物能通過胎盤，雖動物實(shí)驗證實(shí)對胚胎無影響，但孕婦用藥仍需權(quán)衡利弊。藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.64.1倍，雖未發(fā)現(xiàn)嬰兒異常，但哺乳期婦女應(yīng)慎用。【兒童用藥】2歲以下小兒劑量尚未確定。【老年患者用藥】由于生理性腎功能的衰退，本品劑量

41、與用藥間期需調(diào)整。【藥物相互作用】1. 與齊多夫定（Zidovudine）合用可引起腎毒性，表現(xiàn)為深度昏睡和疲勞。2. 與丙磺舒競爭性抑制有機(jī)酸分泌,合并用丙磺舒可使本品的排泄減慢,半衰期延長,體內(nèi)藥物量蓄積?！舅幬镞^量】【規(guī)格】0. 1g【貯藏】密閉，在陰涼干燥處保存。【包裝】12片/板×2板 【有效期】二年【批準(zhǔn)文號】 國藥準(zhǔn)字H35021529【生產(chǎn)單位】 企業(yè)名稱： 西安交大藥業(yè)集團(tuán)福建華海藥業(yè)有限公司生產(chǎn)基地： 福建省長樂市文嶺高科技工業(yè)區(qū)168號公司地址：福建省福州市中山路23號商業(yè)大廈13層 電話號碼傳真號碼政編碼

42、： 350001憑醫(yī)師處方銷售、購買和使用!9. 主要設(shè)備及生產(chǎn)能力一覽表序號工藝流程段設(shè)備名稱型號及其規(guī)格生產(chǎn)能力1粉 碎粉碎機(jī)GF300100300 kg/h2制 粒顆粒機(jī)YK160200 kg/h濕法制粒機(jī)SHL250200300 kg/h槽型混合機(jī)CH-150200 kg/批3干 燥熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-1150100 kg/批高效沸騰干燥機(jī)GFG12050100 kg/批4總 混V型混合機(jī)400L200 kg/批5壓 片旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-33、ZP-35510萬/小時6內(nèi) 包泡罩包裝機(jī)DPA-1304萬板/小時6外 包薄膜收縮機(jī)遠(yuǎn)紅外-452060盒/分自動捆扎機(jī)KZB1.5秒/條7

43、純化水純化水生產(chǎn)設(shè)備1262/268HYRO-500L0.5m3/h10. 物料平衡、偏差處理、生產(chǎn)指標(biāo)的計算10.1. 物料平衡10.1.1. 物料平衡是指產(chǎn)品或物料理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的偏差范圍。進(jìn)行物料平衡計算的考核指標(biāo)是產(chǎn)品的物料平衡率，其計算方法按醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。10.1.2. 物料平衡率：10.1.2.1. 物料平衡率計算：品名： 規(guī)格： 批號： 日期： 年 月 日物料平衡投料量=投入尾料產(chǎn)量=投入尾料量=規(guī)格實(shí)際產(chǎn)量=成品入庫數(shù)+本批留樣數(shù)+本批送檢數(shù) =本批尾粉產(chǎn)量=本批尾料量=規(guī)格物料平衡率=+×100%=+10.1.

44、2.2. 凡正常生產(chǎn)的產(chǎn)品，車間工藝員在匯總批生產(chǎn)記錄批包裝記錄同時，應(yīng)進(jìn)行物料平衡計算。10.1.2.3. 物料平衡率正常偏差范圍為95.0105.0%。10.1.2.4. 屬于正常偏差范圍內(nèi)的產(chǎn)品可視為物料平衡。10.1.2.5. 屬正常偏差范圍內(nèi)的批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄一并交公司質(zhì)管員審核，該質(zhì)管員經(jīng)審核同意后應(yīng)在物料平衡欄簽字。10.1.2.6. 發(fā)現(xiàn)異常偏差及時匯報車間主任及質(zhì)管員，由車間主任召集有關(guān)人員，召開質(zhì)量分析會，查找原因，按異常偏差處理。10.2. 偏差處理10.2.1. 偏差范圍：（出現(xiàn)以下偏差之一時必須及時處理）10.2.1.1. 物料平衡超出收率的正常范圍；10.2.1.2. 生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化；10.2.1.3. 生產(chǎn)過程中設(shè)備突然異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；10.2.1.4. 產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀、工序加工）發(fā)生偏移；10.2.1.5. 跑料；10.2.1.6. 標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)、殘損數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額；10.2.1.7. 生產(chǎn)中其他異常情況10.2.2. 偏差處理程序：10.2.2.1. 發(fā)生超限偏差時，須填寫偏差處理單（參見附表），寫明品名、批號、規(guī)格、批量、工序、偏差內(nèi)容、發(fā)生的過程及原因、地點(diǎn)、填表人簽字、日期。將偏差處理單交給生產(chǎn)部門管理人員；10.2.2.