利拉魯肽降低內(nèi)臟脂肪（課堂PPT）

1、1利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪 降糖之外，更多獲益降糖之外，更多獲益Slide no 2主要內(nèi)容主要內(nèi)容q 2型糖尿病型糖尿病應(yīng)進行多因素應(yīng)進行多因素綜合管理綜合管理q 內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪過多嚴重危害過多嚴重危害2型糖尿病患者型糖尿病患者的健康的健康q 利拉魯肽減少利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪給給患者患者帶來更多獲益帶來更多獲益Slide no 3T2DM兩大病理生理缺陷兩大病理生理缺陷胰島素抵抗和早相分泌缺失胰島素抵抗和早相分泌缺失Slide no 4胰島素抵抗與多種疾病相關(guān)胰島素抵抗與多種疾病相關(guān)Slide no 5肥胖可增加胰島素抵抗程度肥胖可增加胰島素抵抗程度 增加胰島素抵抗

2、增加胰島素抵抗 損害損害細胞功能細胞功能 增加心血管疾病風險增加心血管疾病風險Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481肥胖可增加肥胖可增加T2DM的的發(fā)生發(fā)生風險風險校正年齡后的相對風險度BMI(kg/m2)100755025022 23 23-23.9 24-24.9 25-26.9 27-28.9 29-30.9 31-32.9 33-34.9 35+27.66.742.12.293.28.1監(jiān)測指標監(jiān)測指標目標值目標值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.

3、0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07體重指數(shù)(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率150國內(nèi)外指南一致關(guān)注國內(nèi)外指南一致關(guān)注T2DM的綜合管理的綜合管理Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 2010版中國2型糖尿病防治指南.2011 AACE指南：指南：“以全面考慮全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預(yù)防為

4、治療目標”，而不僅關(guān)注“血糖的達標”綜合性綜合性糖尿病管理方案糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調(diào)脂、體重管理和抗凝2010 CDS指南：指南：應(yīng)針對2型糖尿病患者采用科學(xué)、合理、基于循證醫(yī)學(xué)的綜合性綜合性治療策略治療策略，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施Slide no 8主要內(nèi)容主要內(nèi)容q 2型糖尿病型糖尿病應(yīng)進行多因素應(yīng)進行多因素綜合管理綜合管理q 內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪過多嚴重危害過多嚴重危害2型糖尿病患者型糖尿病患者的健康的健康q 利拉魯肽減少利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪給給患者患者帶來更多獲益帶來更多獲益Slide no 92型糖尿病人群型糖尿病人群, 肥胖肥胖

5、/超重的患病率高于非糖尿病者超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同時合并肥胖/超重體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5; 3. China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.20072008年, 中國成人(20歲),

6、 n=46024超重(BMI24,28kg/m2), 肥胖(BMI28kg/m2), 內(nèi)臟型肥胖(腰圍男90cm, 女85cm)肥胖可增加肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5. 3. Bogers et al. Arch Intern Med 2007;167:17208體重每增加體重每增加1公斤，糖公斤，糖尿病發(fā)病風險升高尿病發(fā)病

7、風險升高9%2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，90%合并肥胖合并肥胖/超重超重BMI每增加每增加5Kg/m2， 冠心病死亡率增加冠心病死亡率增加30% 中國中國2型糖尿病人群中：型糖尿病人群中： 肥胖發(fā)病率為肥胖發(fā)病率為 24.3% 內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率高達內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率高達 45.4%2型糖尿病患者的內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率更高型糖尿病患者的內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率更高China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.20072008年, 中國成人(20歲), n=46024超重(

8、BMI24,SATFFA和和TG轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化胰島素的抑制脂解作用SATVAT?；碳さ鞍譜ATSAT糖皮質(zhì)激素受體VATSATLPL和和TG儲存儲存11-羥基類固醇脫氫酶VATSAT局部局部EF血管緊張素原VATSAT前脂肪細胞不同前脂肪細胞不同BPIL-6VATSAT炎癥心血管風險炎癥心血管風險纖溶酶原激活物抑制劑 -1VATSAT心血管風險心血管風險瘦素分泌SATVATVAT的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)降低的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)降低胰島素敏感性胰島素敏感性脂聯(lián)素分泌SATVAT胰島素敏感性胰島素敏感性內(nèi)臟脂肪(VAT)與皮下脂肪(SAT)脂肪細胞的主要特點比較內(nèi)臟脂肪通過大量游離脂肪酸損害內(nèi)臟脂肪通過大量游離脂肪酸

9、損害細胞細胞Haber et al 2003; Zraika et al 2002 FFA胰島素抵抗胰島素抵抗高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥FFA: 游離脂肪酸內(nèi)臟&全身循環(huán)門脈系統(tǒng)短期短期刺激胰島素分泌刺激胰島素分泌 長期長期損害損害細胞分泌功能細胞分泌功能Slide no 21內(nèi)臟脂肪增加，胰島素抵抗程度加重內(nèi)臟脂肪增加，胰島素抵抗程度加重Indulekha K,Clinical Biochemistry,2011; 44: 281287內(nèi)臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度內(nèi)臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗

10、程度Log HOMA-IRLog HOMA-IR（177.8）（259.8）內(nèi)臟脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147 研究對象隨機從研究對象隨機從CURES 研究中選出研究中選出(Chennai Urban Rural Epidemiological Study, India),n=227 內(nèi)臟脂肪通過內(nèi)臟脂肪通過CT測定測定Carey VJ.; et al. Am J Epidemiol, 1997;145(7):614-9.隨內(nèi)臟脂肪增加，隨內(nèi)臟脂肪增加，2型糖尿病發(fā)生風險增高型糖尿病發(fā)生風險增高腰圍增大腰圍增大(內(nèi)臟脂肪增多內(nèi)臟脂肪增多)是是2型糖尿病發(fā)生風險增高

11、的重要預(yù)測指標型糖尿病發(fā)生風險增高的重要預(yù)測指標護士健康研究(1986-1994年), n=43581校正年齡、家族病史、吸煙、運動以及飲食因素采用比例風險模型評估連續(xù)脂肪分布量的2型糖尿病發(fā)生風險變化程度96.424201612840相對風險腰圍 (cm)1.01.64.68.712.116.722.4Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.校正相對風險1111.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分層1分層 2分層 3男性女性10398腰圍分層 (cm)隨內(nèi)臟脂肪增加，心血管事件風險增高

12、隨內(nèi)臟脂肪增加，心血管事件風險增高HOPE研究, n=8802HOPE: Heart Outcomes Protection Evaluation隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素Slide no 24體重降低體重降低10可以帶來多重益處可以帶來多重益處%全因死亡全因死亡糖尿病糖尿病死亡風險死亡風險肥胖相關(guān)肥胖相關(guān)腫瘤風險腫瘤風險空腹血糖空腹血糖 1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-412. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990

13、; 7: 228-333. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319降低體重可以延長降低體重可以延長2型糖尿病患者的預(yù)期壽命型糖尿病患者的預(yù)期壽命2型糖尿病患者:確診后第一年，每減少1kg體重，預(yù)期壽命增加3-4個月 體重減少10kg預(yù)計可恢復(fù)大約 35% 的預(yù)期壽命Lean et al. Diabetes Metab 1990;7:22833從診斷后的預(yù)期壽命(年)前12個月體重的減少 (kg)內(nèi)臟脂肪減少可降低心血管代謝危險因子數(shù)內(nèi)臟脂肪減少可降低心血管代謝危險因子數(shù)日本人群, 年齡48.010.5歲, BMI 24.22.9 kg/m2, N

14、=2336采用腹部生物電阻抗分析(BIA)技術(shù)檢測3個代謝危險因子：血壓升高 (SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、血脂異常 (空腹或餐后甘油三酯分別1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、血糖異常/糖耐量受損 (空腹或餐后血糖分別6.1或7.77mmol/l)內(nèi)臟脂肪堆積而非肥胖顯著增加危險因子數(shù)內(nèi)臟脂肪堆積而非肥胖顯著增加危險因子數(shù)1年后內(nèi)臟脂肪減少與危險因子數(shù)變化顯著相關(guān)年后內(nèi)臟脂肪減少與危險因子數(shù)變化顯著相關(guān)直接減少內(nèi)臟脂肪的治療可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危險因子直接減少內(nèi)臟脂肪的治療可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危險因子Dia

15、betes Care. 2007; 30(9): 2392-4.Slide no 27主要內(nèi)容主要內(nèi)容q 2型糖尿病型糖尿病應(yīng)進行多因素應(yīng)進行多因素綜合管理綜合管理q 內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪過多嚴重危害過多嚴重危害2型糖尿病患者型糖尿病患者的健康的健康q 利拉魯肽減少利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪給給患者患者帶來更多獲益帶來更多獲益Slide no 28糖尿病早期治療藥物對血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用糖尿病早期治療藥物對血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用HbA1c體重體重內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪二甲雙胍二甲雙胍磺脲磺脲(SU)噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1受體激動劑受體激動劑1. Sil

16、vil E, JAMA. 2002;287: 360-72; 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36.Slide no 29GLP-1降低體重的作用機制降低體重的作用機制Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939. 胃排空胃排空 胃酸分泌胃酸分泌 飽食感飽食感 飽食信號飽食信號 能量攝入能量攝入胃腸道胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)Slide no 30原代肝細胞培養(yǎng)原代肝細胞培養(yǎng), GLP-1抑制脂肪合成酶的表達和活性抑制脂肪合成酶的表達和活性,

17、 并增加并增加脂肪酸氧化酶的表達脂肪酸氧化酶的表達Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.脂肪合成關(guān)鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化； 轉(zhuǎn)錄因子：SREBP-1c，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，促進脂肪合成，甘油三酯沉積； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，促進游離脂肪酸的氧化，抑制脂質(zhì)沉積； 蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P0.0001 *P0.001 *P=0.002*P0.0001*p=0.01脂肪合成關(guān)鍵酶及轉(zhuǎn)錄

18、因子表達降低脂肪合成關(guān)鍵酶及轉(zhuǎn)錄因子表達降低脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶CPT1表達增加表達增加脂肪合成酶脂肪合成酶ACC磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加脂肪酸合成關(guān)鍵酶脂肪酸合成關(guān)鍵酶FAS表達下降表達下降病例報道病例報道: GLP-1RA顯著降低肝臟脂肪含量顯著降低肝臟脂肪含量Tushuizen M. E., et al. Liver International, 2006. 26:10157.1H MRS: 質(zhì)子核磁治療前治療后腹部腹部MRI1H MRS 59歲男性歲男性, 2型糖尿病型糖尿病 艾塞那肽艾塞那肽+二甲雙胍治療二甲雙胍治療44周周 腹部腹部MRI和和 1H MRS檢測肝脂肪含量

19、檢測肝脂肪含量 肝脂肪含量降低肝脂肪含量降低73% 肝酶顯著改善肝酶顯著改善(ALT由由46降至降至20IU/L，下降下降26IU/L)Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117. T2DM合并肥胖、肝脂肪變性合并肥胖、肝脂肪變性 n=25 (利拉魯肽利拉魯肽6例，艾塞那例，艾塞那肽肽19例例) GLP-1RA治療治療6個月個月1H MRS檢測肝內(nèi)脂肪檢測肝內(nèi)脂肪 治療后肝內(nèi)脂肪下降治療后肝內(nèi)脂肪下降42%患者根據(jù)治療前肝內(nèi)脂肪含量排列(%)肝內(nèi)脂肪含量(%)治療前治療前治療后治療后GLP-1RA顯著降低肝內(nèi)脂肪含量顯著降低肝內(nèi)脂肪含量Sl

20、ide no 33利拉魯肽減少大鼠腸系膜利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟內(nèi)臟)脂肪沉積脂肪沉積1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.奧氮平奧氮平/利拉魯肽利拉魯肽奧氮平奧氮平利拉魯肽利拉魯肽生理鹽水生理鹽水腸系膜脂肪腸系膜脂肪 (g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)1雌性SD大鼠 (n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用34利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 20

21、4-12.LEAD-2研究兩年結(jié)果體重的變化 (kg) 利拉魯肽 1.2mg利拉魯肽 1.8mg格列美脲安慰劑各組均與二甲雙胍聯(lián)用-4-3-2-10123組織重量的變化 (kg)脂肪組織脂肪組織瘦組織瘦組織體重降低的2/3是脂肪組織的減少 (利拉魯肽1.8mg)利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究研究利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪數(shù)據(jù)為均數(shù)標準差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙

22、胍; n=160.Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372. 體內(nèi)脂肪變化體內(nèi)脂肪變化DEXA (雙能X-線吸收儀)掃描 利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪皮下脂肪CT掃描格列美脲 + 二甲雙胍腰圍 (cm)利拉魯肽顯著減小腰圍利拉魯肽顯著減小

23、腰圍Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲安慰劑*p0.0001 與格列美脲相比LEAD-2研究研究平均值SDSlide no 38基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪)越多越多Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).腰圍變化(cm) 基線腰圍分層(cm)0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0 60-95.5 95.5-104 104-113.5 113.5-156.1 Q1 Q2 Q3 Q4P0.05P0.05P0.0001Liraglutide 1.8mg：Q4 vs.Q1-3 all p0.01；Q3 vs Q1-2 all p0.05 Liraglutide 1.2mg：Q4 vs.Q1-2 all p0.01；Q3 vs Q1-2 a