中國(guó)缺血性卒中TIA二級(jí)預(yù)防指南解讀

1、北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李小剛寫在課前的話隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展及生活方式的變化，缺血性腦卒中發(fā)病率明顯上升，提示以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性腦血管病，包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的發(fā)病率正在增長(zhǎng)。通過(guò)本課程學(xué)習(xí)，您將了解中國(guó)缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南的相關(guān)內(nèi)容。一、概述中國(guó)是全球卒中的第一大國(guó)，每年新發(fā)腦卒中200萬(wàn)人 ，卒中死亡人數(shù)165萬(wàn)人，居世界首位。北京和上海卒中的發(fā)病率高達(dá) 135/10 萬(wàn)和 76/10 萬(wàn)，在長(zhǎng)沙卒中的發(fā)病率達(dá) 150/10 萬(wàn)。我國(guó)每年因卒中死亡的人數(shù)高達(dá) 165 萬(wàn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)印度和俄羅斯。 腦卒中已成為我國(guó)城市和農(nóng)村人口第一位致殘和死亡原

2、因，且發(fā)病率有逐年增多的趨勢(shì)。缺血性腦卒中患者有相當(dāng)?shù)谋壤橛卸喾N危險(xiǎn)因素，是復(fù)發(fā)性腦卒中的高危個(gè)體?，F(xiàn)存的腦血管病患者有700萬(wàn)，其中缺血性卒中約為 490 萬(wàn)，約占 70% 。中國(guó)腦卒中年死亡率高達(dá)（ 58-142 ）/10 萬(wàn)人口。 腦卒中患者常有多重危險(xiǎn)因素。478 例缺血性腦卒中患者的危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，有兩個(gè)危險(xiǎn)因素的占 30% ，三個(gè)危險(xiǎn)因素的也占 30% ，有四個(gè)危險(xiǎn)因素的占 20% ，五個(gè)以上危險(xiǎn)因素的占 10% 。 有過(guò)卒中史患者的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于僅有危險(xiǎn)因素的患者。隨訪 1 年和 3 年的心血管死亡、非致死性心梗 / 卒中和住院率的累計(jì)事件發(fā)生率都明顯增高，特別是有卒中史的

3、患者比僅有多種危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生率更高。 指南的目的是為預(yù)防缺血性卒中 /TIA 事件復(fù)發(fā)提供二級(jí)預(yù)防循證醫(yī)學(xué)建議；此指南適用于神經(jīng)科、內(nèi)科和其他相關(guān)科室的醫(yī)生，目的是為臨床醫(yī)師提供參考，并不能用來(lái)代替臨床思考。而且指南強(qiáng)調(diào)，二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急性期就開(kāi)始實(shí)施。 二、危險(xiǎn)因素的控制 缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素包括兩大類：一類是不可預(yù)防的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、種族、卒中和TIA病史、卒中和TIA家族史，這些因素是不可更改的；另一類是可預(yù)防的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、血脂異常，心臟病、高半胱氨酸血癥、吸煙、酗酒、肥胖、抑郁和不良生活方式等，這些因素都可以通過(guò)控制來(lái)改變。 （一）高血壓

4、中國(guó)高血壓防治指南指出，血壓與腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，基線收縮壓每增加 10mmHg（lmmHg=0.133kPa），腦卒中發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加 49% ，舒張壓每增加 5mmHg ，腦卒中危險(xiǎn)增加 46% 。 我國(guó)人群高血壓控制率堪憂。 2002 年的調(diào)查中，中國(guó)人群高血壓知曉率僅為30.2% ，其中有效控制率僅為 6.1% ，有 18.6% 的患者治療未控制達(dá)標(biāo)，有 5.5% 的患者知道患高血壓而未治療。與美國(guó)等其他國(guó)家相比，我國(guó)高血壓的控制率還很差。 高血壓推薦意見(jiàn)： 高血壓是缺血性腦卒中和TIA的高危因素，抗高血壓治療應(yīng)達(dá)到什么目標(biāo)？1. 對(duì)于缺血性腦卒中和 TIA ，建議進(jìn)行抗高血

5、壓治療，以降低腦卒中和其他血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（ I 級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）。在參考高齡、基礎(chǔ)血壓、平時(shí)用藥、可耐受性的情況下，降壓目標(biāo)一般應(yīng)該達(dá)到 140/90 mmHg ，理想應(yīng)達(dá)到 130/80 mmHg （級(jí)推薦， B 級(jí)證據(jù)）。 2. 降壓治療預(yù)防腦卒中和 TIA 復(fù)發(fā)的益處主要來(lái)自于降壓本身（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。建議選擇單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行抗高血壓治療（級(jí)推薦， B 級(jí)證據(jù)）。具體藥物的選擇和聯(lián)合方案應(yīng)個(gè)體化。 （二）糖尿病 高血糖是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；仡櫺苑治?，以確定腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)能否預(yù)測(cè)卒中的發(fā)生率。分析顯示，合并糖尿病時(shí)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的 2

6、 倍。 糖尿病控制心血管危險(xiǎn)行動(dòng)（ ACCORD ）的研究主要是強(qiáng)化血壓控制對(duì) 2型糖尿病患者心血管事件的影響。研究顯示，強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，兩者之間有顯著性差異，強(qiáng)化治療組卒中事件發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組。 ACCORD 的研究還表明，強(qiáng)化降糖治療可以顯著降低卒中的發(fā)生率。 阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS）顯示，至少有1個(gè)危險(xiǎn)因素（視網(wǎng)膜病、蛋白尿、吸煙或者高血壓），且低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）水平 150 mg/dl ；3.9mmo/L ），建議進(jìn)行生活方式干預(yù)和他汀治療。對(duì)于卒中二級(jí)預(yù)防人群，所有非心源性的卒中患者，均建議他汀治療。 上表是中國(guó)專家針對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防危險(xiǎn)

7、分層及 LDL-C 目標(biāo)值達(dá)成的最新共識(shí)。新共識(shí)的重要變化是進(jìn)一步擴(kuò)大了他汀治療人群。新共識(shí)的重要改變之一是進(jìn)一步明確界定了高?；颊撸瑥?qiáng)調(diào)除心源性卒中外的其他缺血性卒中 /TIA 都需用他汀進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)降脂治療。新共識(shí)的另一個(gè)重要改變是擴(kuò)大了極高危II需要強(qiáng)化降脂治療的人群，強(qiáng)調(diào)缺血性卒中或TIA患者如果伴有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)即為極高危II ，當(dāng) LDL-C 2.1mmol/L 時(shí)給予強(qiáng)化降脂，LDL-C 目標(biāo)值為 40% 。 因此，目前的極高危 II 人群為缺血性卒中 /TIA ，伴以下任一危險(xiǎn)因素者：糖尿病、冠心病、代謝綜合征、未戒斷吸煙、腦動(dòng)脈粥樣硬化病變但無(wú)確切的易損斑塊或動(dòng)脈源性

8、栓塞證據(jù)或外周動(dòng)脈疾病。新共識(shí)的極高危 I 與原專家建議一致，即缺血性卒中或 TIA 有動(dòng)脈 - 動(dòng)脈栓塞證據(jù)或有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)者即為極高危 I 。這些患者再發(fā)卒中的危險(xiǎn)程度最高，無(wú)論 LDL-C 水平，要立即啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療， LDL-C 目標(biāo)值為 40% 。 脂代謝異常推薦意見(jiàn)： 1. 膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和 TIA 患者，應(yīng)該進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥物治療。建議使用他汀類藥物，目標(biāo)是使 LDL-C 水平降至 2.59 mmol/L 以下或使 LDL-C 下降幅度達(dá)到 30%40% （ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 2. 伴有多種危險(xiǎn)因素的缺血性腦卒中和 TIA 患者，如

9、果 LDL-C2.07 mmol/L ，應(yīng)將 LDL-C 降至 2. 07 mmol/L 以下或使 LDL-C 下降幅度 40% （ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 3. 對(duì)于有顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和 TIA 患者，推薦盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀類藥物治療，建議目標(biāo) LDL-C40% （級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 4. 長(zhǎng)期使用他汀類藥物總體上是安全的。他汀類藥物治療前及治療中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肌痛等臨床癥狀及肝酶、肌酶變化，如出現(xiàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，應(yīng)減量或停藥觀察（供參考：肝酶 3 倍正常上限，肌酶 5 倍正常上限時(shí)停藥觀察， I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)

10、） 5. 對(duì)于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物（級(jí)推薦， B 級(jí)證據(jù)）。 三、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中的非藥物治療 北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)（NASCET）中，對(duì) 659 例頸動(dòng)脈重度狹窄（ 70% 99% ）患者進(jìn)行治療2年后發(fā)現(xiàn)，藥物組和外科手術(shù)組任何同側(cè)卒中的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)分別是 26% 和 9% ，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低17% 。藥物組和外科手術(shù)組嚴(yán)重或致死性同側(cè)卒中的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)分別是 13.1% 和 2.5% ，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 10.6% 。所以頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)是一個(gè)非常有效的方法。 歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)研究（ ECST ）也得到了類似的結(jié)論。在發(fā)生腦血管事件后，C

11、EA 應(yīng)盡早進(jìn)行，理想是在 2 周內(nèi)。 什么情況下推薦實(shí)施CEA？不建議給頸動(dòng)脈狹窄程度為多少的患者實(shí)施CEA？大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中非藥物治療的推薦意見(jiàn)： 1. 癥狀性頸動(dòng)脈狹窄 70% 99% 的患者，推薦實(shí)施 CEA （ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 2. 癥狀性頸動(dòng)脈狹窄 50% 69% 的患者，根據(jù)患者的年齡、性別、伴發(fā)疾病及首發(fā)癥狀嚴(yán)重程度等實(shí)施 CEA （I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)），可能最適用于近期（2 周內(nèi)）出現(xiàn)半球癥狀、男性、年齡 75 歲的患者（ 級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 3. 建議在最近一次缺血事件發(fā)生后 2 周內(nèi)施行 CEA （ 級(jí)推薦， B 級(jí)證據(jù)）。 4. 不建議給

12、頸動(dòng)脈狹窄 50% 的患者施行 CEA （ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 5. 建議術(shù)后繼續(xù)抗血小板治療（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 四、心源性栓塞的抗栓治療 （一）心房顫動(dòng) 2005年公布的期、多中心、平行組、RCT 氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預(yù)防心房顫動(dòng)患者血管事件（ Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with lrbesartan for Prevention of Vascular Events ， ACTIVE ）的先期試驗(yàn) ACTIVE-W 的研究結(jié)果顯示，華法林組比阿司匹林 + 氯吡格雷雙重抗血小板組的主要終點(diǎn)（腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管

13、性死亡）年發(fā)生率顯著低，兩組大出血發(fā)生率相似。 房顫患者抗凝治療指南 -ACCP7 中指出： 年齡 危險(xiǎn)因素 建議 75 歲 所有病人 華法林 該指南中，以一言蔽之，65歲以下無(wú)危險(xiǎn)因素者不用華法林 , 其余均用。低危個(gè)體如患者本人更擔(dān)心卒中并發(fā)癥，也可選用華法林。 心房顫動(dòng)推薦意見(jiàn) 1. 對(duì)于心房顫動(dòng)（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中和 TIA 患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，以預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持 INR 在 2.0 3.0 （ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 2. 對(duì)于不能接受抗凝治療的患者，推薦使用抗血小板治療（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。氯吡格雷聯(lián)合阿

14、司匹林優(yōu)于單用阿司匹林（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 （二）急性心肌梗死和左心室血栓 急性心肌梗死和左心室血栓推薦意見(jiàn)： 1. 急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中和 TIA 的患者應(yīng)使用阿司匹林，劑量推薦為 75325 mg/d（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 2. 對(duì)于發(fā)現(xiàn)有左心室血栓的急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中或 TIA 腦卒中的患者，推薦使用華法林抗凝治療至少 3 個(gè)月，最長(zhǎng)為 1 年，控制 INR 水平在 2.0 3.0 （ 級(jí)推薦， B 級(jí)證據(jù)）。 （三）瓣膜性心臟病 瓣膜性心臟病推薦意見(jiàn)： 1. 對(duì)于有風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和 TIA 患者，無(wú)論是否合并心房顫動(dòng)，推薦使用華法

15、林抗凝治療，目標(biāo)為控制 INR 在 2.0 3.0 （級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 2. 對(duì)于有缺血性腦卒中和 TIA 病史伴有二尖瓣關(guān)閉不全、心房顫動(dòng)和左心房血栓者建議使用華法林治療（級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 3. 對(duì)于有主動(dòng)脈瓣病變的缺血性腦卒中和 TIA 患者，推薦進(jìn)行抗血小板治療（級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 （四）心肌病與心力衰竭 心肌病與心力衰竭推薦意見(jiàn)： 1. 對(duì)于有擴(kuò)張性心肌病的缺血性腦卒中和 TIA 患者，可考慮使用華法林抗凝治療（控制 INR 在 2.03.0 ）或抗血小板治療預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)（ 級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 2. 對(duì)于伴有心力衰竭的缺血性腦卒中和 TIA 患者，可使用抗

16、血小板治療（ 級(jí)推薦， C 級(jí)證據(jù)）。 五、非心源性缺血性腦卒中和 TIA 的抗栓治療 非心源性指由于動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈閉塞、其他少見(jiàn)病因或病因不明所導(dǎo)致的缺血性腦卒中和 TIA 。它的二級(jí)預(yù)防用藥包括抗血小板藥物和抗凝藥物，抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、新型抗血小板藥物等，抗凝藥物主要是華法林。 （一）抗血小板藥物 PRoFESS研究顯示，阿司匹林 + 緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑與氯吡格雷預(yù)防腦卒中及血管性事件療效相當(dāng)；但阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑的主要出血事件（包括顱內(nèi)出血）風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷。頭痛是阿司匹林 + 緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑常見(jiàn)的不良事件，可降低患者依從性。 抗血

17、小板藥物推薦意見(jiàn)： 1. 對(duì)于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或 TIA 患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和 TIA 復(fù)發(fā)（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 2. 抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷（ 75 mg/d ）、阿司匹林（ 50325 mg/d ）都可以作為首選藥物（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）；有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對(duì)于高危患者獲益更顯著（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 3. 不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。但對(duì)于有急性冠狀動(dòng)脈疾?。ɡ绮环€(wěn)定型心絞痛，無(wú) Q 波心肌梗死）或近期有支架成形術(shù)的

18、患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 （二）抗凝藥物 抗凝藥物推薦意見(jiàn)： 1. 對(duì)于非心源性缺血性腦卒中和 TIA 患者，不推薦首選口服抗凝藥物預(yù)防腦卒中和 TIA 復(fù)發(fā)（ I 級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)）。 2. 非心源性缺血性腦卒中和 TIA 患者，某些特殊情況下可考慮給予抗凝治療，如主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊、基底動(dòng)脈梭形動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈夾層、卵圓孔未閉伴深靜脈血栓形成或房間隔瘤等（ 級(jí)推薦，D 級(jí)證據(jù)）。 六、其他特殊情況下腦卒中的治療 （一）高同型半胱氨酸血癥 HOPE-2 研究中，5522 例血管疾病或糖尿病患者隨機(jī)分為葉酸（ 2.5mg ），維生素 B6（ 50mg ）和維生素B12（ 1mg ）組和安慰劑組治療 5 年，發(fā)現(xiàn)服用葉酸和 B 族維生素并不能降低血管事件的發(fā)生，反而因不穩(wěn)定心絞痛使住院人數(shù)增加，甚至有增加各種終點(diǎn)事件發(fā)生率的趨勢(shì)。 維生素干預(yù)預(yù)防腦卒中（ VISP ）研究發(fā)現(xiàn)，與補(bǔ)充低劑量的維生素相比，補(bǔ)充高劑量維生素則同型半胱