初級(jí)藥師考試復(fù)習(xí)專業(yè)知識(shí)藥動(dòng)學(xué)

1、第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)三、藥動(dòng)學(xué)1.藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，藥物的吸收、分布、排泄及其影響因素、血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的概念、常見(jiàn)P450酶系及其抑制劑和誘導(dǎo)劑熟練掌握2.藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系：藥-時(shí)曲線下面積、生物利用度、達(dá)峰時(shí)間、藥物峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、消除率等掌握主要研究?jī)?nèi)容為兩部分：藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物濃度在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過(guò)程一、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開(kāi)機(jī)體，可分為四個(gè)過(guò)程：簡(jiǎn)稱ADME系統(tǒng)與膜的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物在體內(nèi)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)中的單純擴(kuò)散！1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散（

2、1）概念：指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散，以濃度梯度為動(dòng)力。（2）特點(diǎn)：不消耗能量不需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)飽和現(xiàn)象不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止（3）影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的藥物理化性質(zhì)（影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素）分子量 分子量小的藥物易擴(kuò)散；溶解性 指藥物具有的脂溶性和水溶性脂溶性大，極性小的物質(zhì)易擴(kuò)散；解離性 非離子型藥物可以自由穿透，離子障是指離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。藥物的解離程度受體液PH值的影響（4）體液PH值對(duì)弱酸或弱堿藥物的解離的影響：pKa的含義：當(dāng)解離和不解離的藥物相等時(shí)，即藥物解離一半時(shí)溶液pH值。每一種藥物都有自己的pKa。從公式可見(jiàn)，體液

3、PH算數(shù)級(jí)的變化，會(huì)導(dǎo)致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級(jí)的變化，所以，PH值微小的變動(dòng)將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)。最佳選擇題一個(gè)pKa=8.4的弱酸性藥物在血漿（pH=7.4）中的解離度為A.10%B.40%C.50%D.60%E.90%答案解析pH對(duì)弱酸性藥物解離影響的公式為：10 pH-pKa=解離型非解離型，即解離度為10 =10-1=0.1總結(jié)：體液PH值對(duì)藥物解離度的影響規(guī)律:酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在堿側(cè)。堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在酸側(cè)。同性相斥、異性相吸（酸性藥易分布于堿性中）或“酸酸堿堿促吸收；酸

4、堿堿酸促排泄”最佳選擇題1、某弱酸性藥物pKa=3.4，若已知胃液，血液和堿性尿液的pH值分別是1.4，7.4和8.4。問(wèn)該藥物在理論上達(dá)到平衡時(shí)，哪里的濃度高？A.堿性尿液血液胃液B.胃液血液堿性尿液C.血液胃液堿性尿液D.堿性尿液胃液血液E.血液堿性尿液胃液答案解析方法一：酸性藥物在酸性環(huán)境中解離減少，非離子型藥物增多，容易跨膜，因此分布少。同性相斥、異性相吸方法二：由題目已知為弱酸性藥物，則：在胃液：10 =10-2=0.01在血液：10 =104=10000在堿性尿液：10 =105=100000只有非解離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，理論上達(dá)到平衡時(shí)，非解離型藥物在各種體液中的量相等。為便于計(jì)

5、算，設(shè)非解離型藥物的量是1，則：胃液中藥物濃度=非解離型+解離型=1+0.01=1.01；血液中藥物濃度=非解離型+解離型=1+10000=10001；堿性尿液中藥物濃度=非解離型+解離型=1+100000=100001；故：堿性尿液血液胃液2、在堿性尿液中弱堿性藥物A.解離多，重吸收少，排泄快B.解離少，重吸收多，排泄快C.解離多，重吸收多，排泄快D.解離少，重吸收多，排泄慢E.解離多，重吸收少，排泄慢答案解析堿性藥物在堿性環(huán)境中解離減少，非離子型藥物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄減慢。2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需要載體，有特異性和選擇性；消耗能量；有飽和現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)

6、象；如：青霉素與丙磺舒與膜兩側(cè)的濃度無(wú)關(guān)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可使藥物集中于某一器官或組織。3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲2.胞吐（二）藥物的吸收和影響因素1.概念：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。方式：多數(shù)藥物的吸收屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。靜脈給藥不存在吸收過(guò)程。吸收快顯效快；吸收多作用強(qiáng)；2.影響吸收的因素：（1）理化因素如：脂溶性、分子量（2）給藥途徑（吸收途徑）（3）吸收環(huán)境如：PH值吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚（4）劑型1.（1）消化道吸收：吸收方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（脂溶擴(kuò)散）口服給藥：1主要吸收部位：小腸（面積大、血流量大、腸腔內(nèi)pH 4.88.2）2吸收途徑：腸道內(nèi)吸收毛細(xì)血管肝門(mén)靜脈肝肝靜脈體循環(huán)3首過(guò)效應(yīng)：首

7、關(guān)效應(yīng)。口服藥物在胃腸道吸收后，首先進(jìn)入肝門(mén)靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過(guò)腸黏膜及肝臟時(shí)，部分可被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低。如硝酸甘油（首關(guān)效應(yīng)明顯，舌下給藥）舌下給藥：經(jīng)口腔粘膜吸收特點(diǎn)：速度快，無(wú)首過(guò)效應(yīng)直腸給藥：經(jīng)痔（上/中/下）靜脈吸收入血特點(diǎn)：血流較豐富，首過(guò)消除<口服（痔上靜脈經(jīng)肝臟入血）；缺點(diǎn)：吸收不規(guī)則、不完全；藥物可對(duì)直腸粘膜有刺激吸收環(huán)境的影響：胃內(nèi)的pH值（影響藥物的解離）；胃排空、腸蠕動(dòng)速度（影響吸收的時(shí)間）；腸內(nèi)容物多少（影響吸收面積）（2）注射給藥的吸收1特點(diǎn)：吸收迅速、完全2吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散，濾過(guò)3影響因素：注射部位血流量越豐富，吸收越快且完全

8、；疾病狀態(tài)影響注射部位血流，影響藥物吸收；藥物劑型：水溶液吸收迅速；油劑、混懸劑等可在局部滯留，吸收慢（3）呼吸道吸收：經(jīng)肺泡上皮細(xì)胞或呼吸道粘膜吸收特點(diǎn)：速度快（似靜脈給藥），無(wú)首過(guò)效應(yīng)缺點(diǎn)：劑量難控制，藥物可能對(duì)肺泡上皮有刺激性。適用的物質(zhì)：小分子脂溶性、揮發(fā)性藥物或氣體。如異丙腎上腺素氣霧劑，有機(jī)磷酸酯類等。（4）皮膚和黏膜吸收：黏膜皮膚經(jīng)皮給藥：完整皮膚與破損皮膚經(jīng)皮給藥的局部作用與吸收作用（透皮吸收），如硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油緩釋貼皮劑等。鼻腔給藥：特點(diǎn)：吸收面積大，血管豐富，吸收迅速，無(wú)首過(guò)效應(yīng)；分子量1000吸收迅速。略（三）藥物的分布及影響因素1.分布概念：藥物吸收后從血液向

9、組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。（血藥濃度下降）藥物自血漿消除的方式之一；藥物分布不均勻，不同步；大多數(shù)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布，如果以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，則藥物可集中于某一組織器官2.影響分布的因素（1）與血漿蛋白結(jié)合（2）體內(nèi)特殊屏障（3）組織親和力（4）局部器官血流量（5）體液的PH值和藥物的理化性質(zhì)（1）與血漿蛋白的結(jié)合血漿蛋白有：清蛋白（白蛋白）、-球蛋白、酸性白蛋白等。一般規(guī)律：酸性藥物多與白蛋白結(jié)合；堿性藥物多與1-糖蛋白結(jié)合；特點(diǎn)：可逆性：飽和性；競(jìng)爭(zhēng)性（競(jìng)爭(zhēng)排擠，濃度增加）；臨床聯(lián)系：競(jìng)爭(zhēng)排擠，濃度增加如：華發(fā)林、非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、氯丙嗪主要與白蛋白結(jié)合（2）體內(nèi)的特殊屏障：血腦屏障是

10、一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血液進(jìn)入腦的屏障，有利于維持中樞NS內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。特點(diǎn)：致密，通透性差；病理狀態(tài)下通透性可增加透過(guò)方式：脂溶擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分子小，脂溶性高，極性小的物質(zhì)易于通過(guò)胎盤(pán)屏障特點(diǎn)：通透性高。妊娠用藥禁忌！血眼屏障局部給藥。（3）組織的親和力：碘甲狀腺但不一定是作用的靶器官：硫噴妥鈉脂肪組織；四環(huán)素與鈣絡(luò)合沉積于骨骼及牙齒中（4）局部器官血流量（再分布）人體臟器的血流量以肝最多，腎、腦、心次之。這些器官血流豐富、血流量大，藥物吸收后往往在這些器官迅速達(dá)到較高濃度。藥物從血流豐富的器官到其他組織器官的過(guò)程叫再分布。如：硫噴妥鈉（5）體液的pH和藥物的理化性質(zhì)弱酸性藥物主要分布在

11、細(xì)胞外液（pH約7.4）；弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)（pH約7.0）濃度較高。舉例：口服碳酸氫鈉搶救巴比妥類藥物中毒（四）藥物的代謝1.代謝:是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化,或稱生物轉(zhuǎn)化.2.代謝部位：主要是肝臟；3.藥物代謝過(guò)程：相反應(yīng):氧化、還原、水解；相反應(yīng):結(jié)合（與葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合）5.藥物代謝酶：專一性酶：AChE COMT MAO非專一性酶：肝藥酶（細(xì)胞色素P450（CYP）肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450（CYP）6.肝藥酶的特性（1）選擇性低：針對(duì)各種藥物均有作用；（2）變異性較大：個(gè)體差異大，先天，年齡，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，機(jī)體功能狀態(tài)，疾病等均可影響其含量

12、及活性；（3）易受外界因素誘導(dǎo)或抑制肝藥酶誘導(dǎo)劑，使藥酶的數(shù)量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、地塞米松等。舉例：孕婦在產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥60mgd，可誘導(dǎo)新生兒肝微粒體酶，促進(jìn)血中游離膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合后從膽汁排出，可用于預(yù)防新生兒的核黃疸。肝藥酶抑制劑，使藥酶的數(shù)量減少，或活性降低。如：氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松、西咪替丁等。舉例：氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至可引起毒性反應(yīng)。最佳選擇題口服苯妥英鈉幾周后又加服氯霉素，測(cè)得苯妥英鈉血濃度明顯升高，這現(xiàn)象是因?yàn)锳.氯霉素使苯妥英鈉吸收增加B.氯霉素增加苯妥英鈉的生物利用

13、度C.氯霉素與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)與血紅蛋白結(jié)合，使苯妥英鈉游離增加D.氯霉素抑制肝藥酶使苯妥英鈉代謝減少E.氯霉素誘導(dǎo)肝藥酶使苯妥英鈉代謝增加（五）排泄1.概念：排泄是指藥物以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同排泄器官排出體外的過(guò)程，是藥物作用徹底清除的過(guò)程。2.排泄器官：腎臟（主要）、肺（揮發(fā)性藥物及氣體）、膽汁、腺體（乳腺，汗腺，唾液腺汁）。3.腎排泄過(guò)程及影響因素一些由腎小管主動(dòng)分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物弱酸性藥物 弱堿性藥物阿司匹林 嗎啡頭孢噻啶 哌替啶呋塞米氨 苯蝶啶青霉素 多巴胺噻嗪類 利尿藥丙磺舒4.膽汁排泄（1）途徑：肝臟膽汁腸腔糞便（2）自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，

14、形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。藥時(shí)曲線有雙峰現(xiàn)象。舉例：洋地黃毒苷的肝腸循環(huán)比例25%，T1/2：57天，作用消失需23周。5.其他途徑乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)要點(diǎn)：藥動(dòng)學(xué)基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系：藥-時(shí)曲線下面積、生物利用度、達(dá)峰時(shí)間、藥物峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、消除率等。（一）藥物濃度-時(shí)間曲線給藥后藥物隨時(shí)間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，為時(shí)-量曲線；藥效為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)為時(shí)-效曲線；（二）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算及意義1.峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）：指血管外給藥后藥物在血漿中的最

15、高濃度值及其出現(xiàn)的時(shí)間。血管外途徑給藥的3期：潛伏期：用藥后到開(kāi)始出現(xiàn)療效的一段時(shí)間。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時(shí)間，其長(zhǎng)短與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期：藥物已降到有效濃度以下。2.曲線下面積（AUC）：反應(yīng)一段時(shí)間藥物在體內(nèi)的累積量。3.生物利用度（F）指血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)分量及速度。公式為： 4.藥物的消除:（1）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)：消除速度（單位時(shí)間消除藥量）與當(dāng)時(shí)藥量成正比。故又稱定比消除（線性消除）。即單位時(shí)間消除藥物比例固定；先快后慢t1/2（半衰期）恒定，與給藥劑量和藥物濃度無(wú)關(guān)；是絕大多數(shù)藥物在治療量時(shí)的消除方式；單次給藥經(jīng)5個(gè)t1/2基本消除

16、；一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線最佳選擇題某藥在體內(nèi)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，在其吸收達(dá)高峰后抽血兩次，測(cè)其血漿濃度分別為150gml及18.75gml，兩次抽血間隔9小時(shí)，該藥的血漿半衰期是A.1小時(shí)B.1.5小時(shí)C.2小時(shí)D.3小時(shí)E.4小時(shí)答案解析一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的半衰期是固定的，則第一個(gè)半衰期后血藥濃度是150÷2=75；第二個(gè)半衰期后血藥濃度是75÷2=37.5；第三個(gè)半衰期后血藥濃度是37.5÷2=18.75。證明經(jīng)過(guò)3個(gè)半衰期血藥濃度從150降到了18.75。時(shí)間間隔是9小時(shí)，9÷3=3，故半衰期是3個(gè)小時(shí)多次給藥的特點(diǎn)：1.連續(xù)給藥5個(gè)t1/2血漿中藥物

17、濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（CSS）又稱坪值。2.達(dá)到CSS時(shí)，給藥速度與消除速度相等。半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量1、100%×0.5=50%50%2、100%×（0.5）2=25%75%3、100%×（0.5）3=12.5%87.5%4、100%×（0.5）4=6.25%93.5%5、100%×（0.5）5=3.125%96.5%6、100%×（0.5）6=1.56%98.4%7、100%×（0.5）7=0.78%99.2%說(shuō)明：按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)5個(gè)t1/2（半衰期）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；每個(gè)一個(gè)半衰期給藥

18、，達(dá)坪時(shí)間需經(jīng)5個(gè)t1/2（半衰期）。4.坪值高低與單位時(shí)間內(nèi)（每日）藥量成正比。藥量越大，坪值越高；藥量越小，坪值越低。5.血藥濃度的波動(dòng)幅度取決于給藥間隔。給藥間隔越短，血藥濃度的波動(dòng)越?。环粗▌?dòng)越大。6.單位時(shí)間內(nèi)給藥量不變，則坪值不變。給藥間隔越小，波動(dòng)越?。婚g隔越大，波動(dòng)越大。如：靜脈給藥的血藥濃度波動(dòng)最小。7.首劑加倍：是指第一次用藥量是常規(guī)劑量的兩倍。特點(diǎn)：可使血藥濃度迅速達(dá)到坪值；停藥后經(jīng)5個(gè)t1/2消除95%以上；（適用于半衰期長(zhǎng)的藥物）例如：洋地黃毒苷半衰期為36個(gè)小時(shí)，達(dá)坪需一周時(shí)間。采取首劑加倍，可迅速達(dá)坪。配伍選擇題A.經(jīng)23個(gè)t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。B.穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不變C.波動(dòng)度減少D.時(shí)量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無(wú)累積現(xiàn)象E.用藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度重復(fù)給藥，給藥間隔小于1個(gè)t1/2，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時(shí) B重復(fù)給藥，給藥間隔大于1個(gè)t1/2，不改變給藥劑量時(shí) D重復(fù)給藥，給藥間隔等于1個(gè)t1/2，首次給予負(fù)荷量 E重復(fù)給藥，不改變給藥劑量，縮短給藥間隔時(shí) C（1）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)，是固定的值，故又稱恒量