抗結(jié)核藥物及結(jié)核病的防治黃艾平

1、抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑（FDC）與結(jié)核病治療湖南省人民醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院 藥學(xué)部藥學(xué)部 黃艾平黃艾平 主任藥師主任藥師課件來源于：四川結(jié)防所的課件，2008結(jié)核病防治指南，教科書，等等1 FDC(Fixed dose compound preparation)是兩個和兩個以上的一線抗結(jié)核藥以固定的劑量、比例，存在于單個制劑中所組成的復(fù)合物。 注：H異煙肼，R利福平，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺，S鏈霉素。2 3藥物引入年份抗菌活性作用機(jī)制毒性一線用藥異煙肼1952+霉菌酸合成低利福平1965+RNA多聚酶低乙胺丁醇1968+半乳聚糖合成低吡嗪酰胺1970+C1624脂肪酸合成低鏈霉素1944+核糖體

2、蛋白中利福噴丁+RNA多聚酶低二線用藥對氨基水楊酸鈉通過對葉酸合成的競爭抑制作用而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長繁殖中乙硫異煙胺1966+蛋白質(zhì)合成強(qiáng)卡那霉素1957+核糖體蛋白中環(huán)絲氨酸1955+細(xì)胞壁合成強(qiáng)卷曲霉素1967+蛋白質(zhì)合成中氨硫脲1950+RNA合成中喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。斯沃抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成4異煙肼：是一種具有殺菌作用的合成抗菌藥，本品只對分枝桿菌，主要是生長繁殖期的細(xì)菌有效。其作用機(jī)制尚未闡明，可能抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸(mycolic acid)的合成而使細(xì)胞壁破裂。利福平：與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)

3、菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。服用本品后，大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橘紅色乙胺丁醇：為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機(jī)理尚未完全闡明。本品可滲入分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖，本品只對生長繁殖期的分枝桿菌有效。迄今未發(fā)現(xiàn)本品與其他抗結(jié)核藥物有交叉耐藥性。吡嗪酰胺：對人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH55.5時，殺菌作用最強(qiáng)，尤其對處于酸性環(huán)境中緩慢生長的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前最佳殺菌藥物。本品在體內(nèi)抑菌濃度12.5g/ml，達(dá)50g/ml可殺滅結(jié)核桿菌。本品在細(xì)胞內(nèi)抑制結(jié)核桿菌的濃度比在細(xì)胞外低10倍，在中性、堿性環(huán)

4、境中幾乎無抑菌作用。作用機(jī)制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。作用機(jī)制一、FDC治療對象1初治涂陽及初治涂陰肺結(jié)核患者為首選對象。2復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，可用鏈霉素、乙胺丁醇配合FDC組成方案治療n耐藥結(jié)核患者依據(jù)藥敏試驗選用散裝抗結(jié)核藥品組成規(guī)范方案治療。3結(jié)核性胸膜炎及其他肺外結(jié)核，按照推薦化療方案，用乙胺丁醇配合FDC組成方案治療。5二、用量和用法n2008版指南抗結(jié)核

5、藥品推薦劑量藥名每日療法成人(g)兒童5050(mg/kg)異煙肼0.30.31015鏈霉素0.750.752030利福平0.450.61020乙胺丁醇*0.751.0吡嗪酰胺1.51.530-406（一）初治活動性肺結(jié)核 化療方案：2HRZE/4HR 1、強(qiáng)化期治療 使用4聯(lián)固定劑量復(fù)合制HRZEn(R150mg、H75mg、Z400mg、E275mg)患者體重（kg）30-3738-54 55-7055-707070片數(shù)23457 2、繼續(xù)期治療 可選擇使用三種規(guī)格：nH 100mg、R 150mgnH 150mg、R 300mgnH 75mg、 R 150mgn體重50Kg的患者，建議使

6、用HR（H 100mg、R 150mg），3粒；n體重50Kg的患者，建議使用HR（H 150mg、R 300mg），2粒，或HR（H75mg、R150mg），4粒。8 湖南是結(jié)核大省，并且相當(dāng)多的是結(jié)核活動期，浸潤性肺結(jié)核居多，傳染性強(qiáng)，人口流動大，控制難度大，維持治療根據(jù)檢查結(jié)果，由4個月適當(dāng)延長至6個月。9（二）復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案：2HRZE+2S/6HR+6EFDC的用量、用法同上EMB： 50kg 0.75/日 50kg 1.0 /日SM: 0.75/日 肌注10（三）結(jié)核性胸膜炎推薦化療方案：2HRZE/10HR+10EFDC的用量、用法同上EMB： 50kg 0.75/日 5

7、0kg 1.0 /日11三 、不良反應(yīng)處理程序發(fā)現(xiàn) 識別不良反應(yīng)，停用FDC處理 糾正不良反應(yīng)替換 辨別不良反應(yīng)原因，散藥替換恢復(fù) 所用散藥包括FDC全部組分，恢復(fù)FDC治療*調(diào)整 不能恢復(fù)FDC治療的患者調(diào)整治療方案12四 、治療方案的調(diào)整1 、調(diào)整原則（1）保證調(diào)整后治療方案的有效性 1）強(qiáng)化期至少3藥，至少2個為殺菌藥 2）繼續(xù)期至少2藥，至少一個為殺菌藥； 3）如果繼續(xù)期只包含一個殺菌藥，繼續(xù)期應(yīng)延長2-3月。 4）不能組成有效方案的患者，可考慮暫時停用抗結(jié)核藥物，不良反應(yīng)糾正后再恢復(fù)治療。13（2）初治肺結(jié)核患者原則上在一線抗結(jié)核藥品范圍內(nèi)調(diào)整，盡量避免使用二線抗結(jié)核藥品； (3)

8、初治患者治療療程為6-9個月，新調(diào)整方案的療程應(yīng)根據(jù)化療原則及所調(diào)整方案用藥情況確定。142、調(diào)整指征（1）頭痛、末梢神經(jīng)炎，癥狀輕但經(jīng)對癥治療不好轉(zhuǎn)，癥狀較重或服藥過程中出現(xiàn)癲癇精神癥狀時；（2）谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，超過正常值2.5倍時,應(yīng)及時停用全部抗結(jié)核藥，待肝功能恢復(fù)后，調(diào)整方案重新治療；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如過敏性休克、喉頭水腫、氣道阻塞、剝脫性皮炎等，應(yīng)及時停用全部抗結(jié)核藥品，立即住院治療，調(diào)換藥品；15（4）胃腸道反應(yīng)，可將藥品分次服用及給予對癥治療，仍不緩解或嚴(yán)重反應(yīng)者，應(yīng)停用并更改治療方案；（5）出現(xiàn)視力損害癥狀應(yīng)進(jìn)行眼科檢查，若確定為乙胺丁醇引起的視力損害，應(yīng)及時更換藥品；

9、（6）出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，經(jīng)對癥治療未見好轉(zhuǎn)者或癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)調(diào)整治療方案。163 、治療方案調(diào)整方法u不能用異煙肼 可用鏈霉素或乙胺丁醇代替治療。n方案2HRZE/4HR調(diào)整為2SRZE/6RE ；n若不能用SM代替時，可用9RZE方案治療；n不能用鏈霉素的患者可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代INH治療；17u不能用利福平可用鏈霉素或乙胺丁醇代替治療。n將方案2HRZE/4HR調(diào)整為2SHZE/6HEn不能用鏈霉素的患者也可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代利福平；u不能用吡嗪酰胺（吡嗪酰胺是抑菌劑）n可改為9個月方案；u不能用乙胺丁醇（乙胺丁醇是抑菌劑，禁用于14歲以下兒童）n換用鏈霉素代替治療,如可將方案

10、2HRZE/4HR調(diào)整為2HRZS/4HR 。1819n抗結(jié)核藥引起肝損：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1倍：觀察，是否為一過性改變 升高2倍：聯(lián)合用藥減一、更換 升高2.5 3倍：必須暫停，護(hù)肝，等肝功能恢復(fù)后 用法用量：一般可以頓服，前提是肝功能正常或基本正常。減量用時，用法不能頓服，只能分3一4次分服，減少因藥物濃度波動大對機(jī)體的損傷！五、 療效觀察 1、癥狀是否改善 多數(shù)結(jié)核患者抗結(jié)核治療后兩周內(nèi)體溫逐漸恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰等癥狀逐漸緩解。如經(jīng)有效的抗結(jié)核治療，患者癥狀不緩解或加重，應(yīng)鑒別除外是否合并有其他肺部疾患。 2、實驗室指標(biāo)改善 痰結(jié)核菌陽轉(zhuǎn)，治療失敗。203、X線胸片 抗結(jié)核治療強(qiáng)化期末及治療結(jié)束，結(jié)核病灶應(yīng)部分或完全吸收?？?/p>