基因表達(dá)與疾病

1、基因表達(dá)與疾病一、DNA復(fù)制與腫瘤化療藥物腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的復(fù)制速度復(fù)制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織細(xì)胞許多化療藥物以許多化療藥物以抑制抑制DNADNA復(fù)制復(fù)制為策略，因?yàn)榉至褳椴呗?，因?yàn)榉至鸦钴S的細(xì)胞較靜止細(xì)胞對(duì)化療藥物更為活躍的細(xì)胞較靜止細(xì)胞對(duì)化療藥物更為敏感敏感DNADNA復(fù)制的過程中需要哪些物質(zhì)？復(fù)制的過程中需要哪些物質(zhì)？ 底物底物(substrate): (substrate): dATPdATP, , dGTPdGTP, , dCTPdCTP, , dTTPdTTP；聚合酶聚合酶(polymerase): (polymerase): 依賴依賴DNADNA的的DNADN

2、A聚合酶，簡(jiǎn)寫為聚合酶，簡(jiǎn)寫為 DNA-DNA-polpol；模板模板(template): (template): 解開成單鏈的解開成單鏈的DNADNA母鏈；母鏈；引物引物(primer): (primer): 提供提供3 3 -OH-OH末端使末端使dNTPdNTP可以依次聚合；可以依次聚合；其他的其他的酶（酶（解旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶、引物酶、連接酶解旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶、引物酶、連接酶）和）和蛋白質(zhì)因子。蛋白質(zhì)因子。理論上，抑制理論上，抑制DNADNA復(fù)制所需物質(zhì)的藥物均可作復(fù)制所需物質(zhì)的藥物均可作為化療藥物。為化療藥物。 抑制抑制DNADNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性拓?fù)洚悩?gòu)酶活性 治療治療消化道和頭頸部

3、消化道和頭頸部腫瘤腫瘤喜樹堿喜樹堿 抑制核苷酸還原酶抑制核苷酸還原酶，間，間接減少體內(nèi)接減少體內(nèi)dNTPdNTP含量，含量，抑制抑制DNADNA的合成的合成 用于治療用于治療黑色素瘤和慢黑色素瘤和慢性髓細(xì)胞性白血病性髓細(xì)胞性白血病羥基脲羥基脲 順鉑能夠順鉑能夠使使DNADNA發(fā)生發(fā)生交聯(lián)交聯(lián)，廣泛用于睪丸癌、，廣泛用于睪丸癌、卵巢癌等腫瘤的治療卵巢癌等腫瘤的治療順鉑（順鉑（ciscisplatinplatin）分裂中的細(xì)胞對(duì)分裂中的細(xì)胞對(duì)DNADNA的損傷的損傷敏感度更高，因此敏感度更高，因此腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞對(duì)化療藥物的更敏感腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞對(duì)化療藥物的更敏感The predominant

4、 adducts formed by cisplatin with DNA are guanine-guanine (GG) intrastrand cross-links throughout the coordination of Pt to N7 of guanine . 復(fù)制時(shí)雙鏈無法打開復(fù)制時(shí)雙鏈無法打開 化療藥物也會(huì)殺傷一些正常組織中化療藥物也會(huì)殺傷一些正常組織中分裂活躍的分裂活躍的細(xì)胞，細(xì)胞，如腸道、骨髓、毛囊等如腸道、骨髓、毛囊等 引起引起DNADNA損傷的化療藥物同樣會(huì)損傷的化療藥物同樣會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞導(dǎo)致正常細(xì)胞DNADNA損傷，也是突變劑損傷，也是突變劑，有可能造成繼發(fā)性腫

5、瘤、腎損，有可能造成繼發(fā)性腫瘤、腎損傷等傷等二、轉(zhuǎn)錄異常與先天和后天性疾病轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄起始是轉(zhuǎn)錄過程中的最關(guān)鍵步驟是轉(zhuǎn)錄過程中的最關(guān)鍵步驟起始過程主要是起始過程主要是RNARNA聚合酶與啟動(dòng)子的識(shí)別、結(jié)合并聚合酶與啟動(dòng)子的識(shí)別、結(jié)合并起始轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄的過程。的過程。 遺傳性遺傳性腦發(fā)育遲緩腦發(fā)育遲緩 X X染色體上染色體上FMR1FMR1基因基因低表達(dá)低表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能異常結(jié)構(gòu)功能異常脆性脆性X X綜合癥綜合癥細(xì)絲位位于細(xì)絲位位于X X染色體長(zhǎng)臂染色體長(zhǎng)臂2 2區(qū)區(qū)7 7帶（帶（Xq27Xq27）FMR1FMR1蛋白主要定位于腦和神經(jīng)組織中，可蛋白主要定位于腦和神經(jīng)組織中，

6、可影響影響mRMAmRMA的翻譯的翻譯，在個(gè)體成，在個(gè)體成長(zhǎng)過程中幫助特異的長(zhǎng)過程中幫助特異的mRNAmRNA定位和翻譯。定位和翻譯。最新的研究發(fā)現(xiàn)，最新的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR1FMR1蛋白是蛋白是RNARNA干擾復(fù)合物干擾復(fù)合物RISCRISC的重要成分的重要成分，參與基，參與基因表達(dá)調(diào)節(jié)。因表達(dá)調(diào)節(jié)。 蛋白質(zhì)的氨基酸順序由遺傳密碼決定，因此蛋白質(zhì)的氨基酸順序由遺傳密碼決定，因此遺傳遺傳密碼決定了蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)密碼決定了蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)。三、蛋白質(zhì)翻譯和翻譯后修飾錯(cuò)誤 遺傳密碼具有遺傳密碼具有方向性、連續(xù)性、簡(jiǎn)并性、擺動(dòng)性方向性、連續(xù)性、簡(jiǎn)并性、擺動(dòng)性和通用性等特點(diǎn)和通用性等特點(diǎn)起始起始密碼子

7、密碼子(initiation codon)：AUG終止終止密碼子密碼子(termination codon) ：UAA、UAG、UGA遺傳密碼的正確性直接影響到翻譯的正確性遺傳密碼的正確性直接影響到翻譯的正確性地中海貧血地中海貧血 地中海貧血人地人地1616對(duì)染色體中對(duì)染色體中每條均含有每條均含有2 2個(gè)表達(dá)個(gè)表達(dá) 珠蛋白的基因，即珠蛋白的基因，即有有4 4個(gè)基因，個(gè)基因， 地中海貧血為其中地中海貧血為其中2-42-4個(gè)基因發(fā)生缺失、點(diǎn)突變、個(gè)基因發(fā)生缺失、點(diǎn)突變、插入等插入等造成。造成。 正常的正常的 珠蛋白是珠蛋白是141141個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸長(zhǎng)度，而低第長(zhǎng)度，而低第142142位位終止密

8、碼子終止密碼子發(fā)生發(fā)生突變，成為突變，成為編碼氨基酸的密碼子（谷氨酰胺、谷氨酸、賴氨酸、絲氨編碼氨基酸的密碼子（谷氨酰胺、谷氨酸、賴氨酸、絲氨酸等）酸等），使，使mRNAmRNA非翻譯區(qū)也被翻譯，合成含有非翻譯區(qū)也被翻譯，合成含有172172個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸的加長(zhǎng)肽的加長(zhǎng)肽鏈，形成沒有功能的鏈，形成沒有功能的 珠蛋白珠蛋白 0 0地中海貧血由于地中海貧血由于 珠蛋白珠蛋白第第3939個(gè)密碼子由編碼谷氨酰胺個(gè)密碼子由編碼谷氨酰胺的的CAGCAG變?yōu)榻K止密碼子變?yōu)榻K止密碼子UAGUAG，無法合成有用的，無法合成有用的 珠蛋白，珠蛋白，導(dǎo)致導(dǎo)致 鏈缺失。鏈缺失。退行性腦變性退行性腦變性疾病疾病神經(jīng)元

9、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外串狀或和細(xì)胞外串狀或細(xì)絲狀蛋白聚集細(xì)絲狀蛋白聚集城成斑塊，主要城成斑塊，主要成分是成分是-淀粉樣淀粉樣蛋白蛋白Alzheimer Disease, ADAlzheimer Disease, ADTau Tau 蛋白折疊異常蛋白折疊異常TauTau蛋白蛋白是微管是微管裝配的重要蛋白，裝配的重要蛋白，在該疾病中，在該疾病中，TauTau蛋白發(fā)生磷蛋白發(fā)生磷酸化酸化，并互相聚，并互相聚集，無法行使維集，無法行使維持微管裝配的穩(wěn)持微管裝配的穩(wěn)定性的作用。定性的作用。Role of molecular chaperones in Alzheimers disease. HSP9

10、0, HSP70, and other client proteins are directly involved in degradation of A oligomers and phosphorylated tau containing microtubule and help them to degrade either proteasome pathway or through autophagy pathway. Failure to dephosphorylate by HSPs leads to formation of tau tangle, a hallmark of AD

11、.癌基因，癌基因，p53p53蛋白在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程中的作用、蛋白在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程中的作用、異常和疾病異常和疾病癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）：）：腫瘤病毒的腫瘤病毒的DNADNA或或RNARNA。原癌基因（原癌基因（proto-proto-oncogene)oncogene)：存在于正存在于正常細(xì)胞中常細(xì)胞中，類似于癌，類似于癌基因序列，基因序列，產(chǎn)物大多產(chǎn)物大多參與調(diào)解正常細(xì)胞的參與調(diào)解正常細(xì)胞的生長(zhǎng)分化生長(zhǎng)分化，原癌基因，原癌基因突變或表達(dá)出異常突變或表達(dá)出異常產(chǎn)產(chǎn)物將導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。物將導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。 p53p53是是原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物 作為作為轉(zhuǎn)錄因

12、子轉(zhuǎn)錄因子參與多種基因表達(dá)調(diào)控，可參與多種基因表達(dá)調(diào)控，可抑制抑制一些含有一些含有TATATATA盒序列的基因表達(dá)，也可盒序列的基因表達(dá)，也可促進(jìn)促進(jìn)一些基因的表達(dá)一些基因的表達(dá) 其基因突變與多種惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)其基因突變與多種惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)p53p53蛋白蛋白 P53P53蛋白具有多種功能，蛋白具有多種功能，不僅參與了細(xì)胞的基因不僅參與了細(xì)胞的基因的表達(dá)調(diào)控的表達(dá)調(diào)控 還參與了還參與了DNADNA損傷修復(fù)損傷修復(fù) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞周期調(diào)控等細(xì)胞周期調(diào)控等 型型Ehlers-Ehlers-DanlosDanlos綜合征表現(xiàn)為結(jié)締綜合征表現(xiàn)為結(jié)締組織結(jié)構(gòu)疏松組織結(jié)構(gòu)疏松 由由型膠原存在缺型膠原存在缺陷引起陷引起型型Ehlers-Ehlers-DanlosDanlos綜合征綜合征 膠原蛋白在膠原蛋白在翻譯后翻譯后經(jīng)過了大量的修飾經(jīng)過了大量的修飾，這些修飾直接影響這些修飾直接影響其結(jié)構(gòu)和和功能其結(jié)構(gòu)和和功能 該過程缺陷導(dǎo)致多該過程缺陷導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生種疾病的發(fā)生膠原蛋白的翻譯后修飾缺陷膠原蛋白的翻譯后修飾缺陷膠原蛋白有多種型，氨基酸序列雖不同，但都以長(zhǎng)約膠原蛋白有多種型，氨基酸序列雖不同，但