乙肝抗病毒治療進展

1、乙肝抗病毒治療進展乙肝抗病毒治療進展 北京佑安醫(yī)院北京佑安醫(yī)院陳新月陳新月 教授教授慢性乙肝需要長期治療，治療目標是長期抑慢性乙肝需要長期治療，治療目標是長期抑制病毒復制，阻止疾病進展制病毒復制，阻止疾病進展l首要目標：清除或永久性抑制乙肝病毒首要目標：清除或永久性抑制乙肝病毒l近期臨床治療目的近期臨床治療目的 終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的炎癥，預防肝臟纖維化和炎癥，預防肝臟纖維化和/或肝臟失代償?shù)幕蚋闻K失代償?shù)陌l(fā)生，能持續(xù)保持發(fā)生，能持續(xù)保持HBV DNA陰性和陰性和ALT的正常的正常l遠期臨床治療目的遠期臨床治療目的 避免避免ALT的活動及導致的

2、肝臟失代償，以的活動及導致的肝臟失代償，以及預防肝硬化和及預防肝硬化和/或肝細胞肝癌或肝細胞肝癌(HCC)的發(fā)的發(fā)生，最終延長生存期。生，最終延長生存期。 參考文獻：慢性乙肝處理亞太共識：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology (2003) 18,239245 慢性乙型肝炎治療的展望慢性乙型肝炎治療的展望1. 核苷類似物核苷類似物- 拉米夫定- 阿德福韋阿德福韋- L-nucleosides (LdT, LdC) - 恩替卡韋恩替卡韋- Emtricitabine (FTC)- Clevudine (L-FMAU)- LY582563 (Eli

3、 Lilly)2. 病毒包裝抑制劑病毒包裝抑制劑- AT-61; AT 130 (作用于作用于RNA包裹過包裹過程程 )- Bay 41- 4109 (加速核心蛋白降解加速核心蛋白降解)3. 基因治療基因治療 -小分子干擾小分子干擾RNA(siRNA)- 反義寡核苷酸反義寡核苷酸1.干擾素干擾素-alpha - 常規(guī)干擾素常規(guī)干擾素 - 復合干擾素復合干擾素 - 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素A. 直接抗病毒藥物直接抗病毒藥物B. 抗病毒抗病毒/免疫調節(jié)劑免疫調節(jié)劑C.免疫調節(jié)劑免疫調節(jié)劑1. 非特異性免疫治療非特異性免疫治療- 白介素白介素-12、 白介素白介素-18- 胸腺肽胸腺肽-alph

4、a2. HBV特異性免疫治療特異性免疫治療- 抗抗HBsAg抗體抗體- HBV蛋白疫苗蛋白疫苗 (表面抗原、核心抗原表面抗原、核心抗原)- HBV DNA 疫苗疫苗- T細胞體外擴增細胞體外擴增- 樹突狀細胞免疫治療樹突狀細胞免疫治療NNNNOPOON H2OOOOOl單磷酸腺苷的核苷酸類似物單磷酸腺苷的核苷酸類似物lHBV DNA鏈合成的終止物鏈合成的終止物l有效抑制有效抑制HBV野生株和拉米夫定耐藥株野生株和拉米夫定耐藥株l10mg，一天一次，一天一次l48周安全性與安慰劑相似周安全性與安慰劑相似l持續(xù)抑制持續(xù)抑制HBV DNA，耐藥發(fā)生的閾值高，耐藥發(fā)生的閾值高阿德福韋治療HBeAg (

5、-)慢性乙肝96周對病毒學，生化學及組織學的改善研究設計研究設計* Patients in ADV 10 mg group re-randomized in a 2:1 fashion at week 48* All patients who received ADV 10 mg in second 48 week period 0Week 48 Week 96 RandomizedADV 10 mg*Placebo (n = 62)ADV 10 mg (n = 60)Placebo (n = 62)ADV 10 mg (n = 80)Placebo (n = 40)PlaceboLiver

6、BiopsyLiver BiopsyLiver Biopsy(optional) ADV 10 mg (n = 125) 3 additional years*97% completed92% completedADV 10 mg*LLQ = 1000 copies/mL平均血清平均血清 HBV DNAPLB - ADV ADV - ADVADV - PLB345678 0 12 24 36 48 60 72 84 96WeeksLog 10 copies/mLLLQ*248040608010012001224364860728496WeeksALT (IU/L)PLB - ADV ADV -

7、 ADVADV - PLB平均血清平均血清 ALT (IU/L) 1ULN for males = 43 IU/L, females = 34 IU/LULN14 8保持保持ALT 正常的病人比例正常的病人比例01020304050607080901000 4 8 1224364860728496Patients (%)Weeks80%76%32%PLB - ADV ADV - ADVADV - PLB1ULN for males = 43 IU/L, females = 34 IU/L病人病人96周時肝活檢周時肝活檢 Knodell評分從基線變化情況評分從基線變化情況 PLBn = 20n

8、= 19ADVn = 9ADV-5-4-3-2-10+1+20%n = 20ADVn = 19ADVn = 9PLB PLB - ADV ADV - ADV ADV - PLB 489696964848Weeks惡化惡化改善改善 Median Change PLB - ADV ADV - ADV ADV - PLB 489696964848Weeks 40 2002040608035%74%38%30%63%50%改善改善惡化惡化n = 19n = 19n = 20n = 20n = 8n = 8Patients (%)40%25%0%0%0%13%48 / 96周時肝纖維化評估情況周時肝纖維

9、化評估情況 Intent to treat population of patients with biopsies at baseline, week 48 and week 96ALT 升高升高 10 x ULNALT 10 x ULN 13% 5% 35%ALT 10 x ULN with: 膽紅素膽紅素 2.5 mg/dL 或或 5%a 0% 3%b 1 mg/dL 高于基線值高于基線值 白蛋白白蛋白 3 g/dL 2%a 0% 0% PT 延長延長 1.5 秒秒 2%a 0% 0% above ULN a Events for the PLB to ADV group took pl

10、ace during year one on PLB b Events for the ADV to PLB group took place during year two while on PLBPLB - ADVn=60ADV - ADVn=79ADV - PLBn=40耐藥評估耐藥評估l0，48，96周時進行周時進行HBV DNA 聚合酶序列分析聚合酶序列分析l發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)rtN236T位點變異位點變異 48周發(fā)生率周發(fā)生率0% 96周時發(fā)生率周時發(fā)生率2.5%1lrtN236T變異株對阿德福韋敏感性下降變異株對阿德福韋敏感性下降 但無論體內但無論體內/體外試驗均顯示對體外試驗均顯示對la

11、mivudine仍具敏感性仍具敏感性1 Yang et al AASLD (2003) poster # 1141結論結論 l96周阿德福韋的治療使周阿德福韋的治療使HBV DNA與與 ALT持續(xù)降低持續(xù)降低 組織學改善組織學改善 l中斷阿德福韋的治療出現(xiàn)中斷阿德福韋的治療出現(xiàn) HBV DNA 和和 ALT抑制的喪失抑制的喪失 組織學改善出現(xiàn)反復組織學改善出現(xiàn)反復 l48周安全性與安慰劑相似周安全性與安慰劑相似 96周安全性與周安全性與48周時相似周時相似l阿德福韋耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)的晚且發(fā)生率低阿德福韋耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)的晚且發(fā)生率低lThree year of Adefovir demonstrate

12、s sustained efficacy in presumed precore mutant chronic CHB patients in a long term safety and efficacy studyEASL 2004ADV 10mgADV 10mgItem week 96n=79Week 144N=67Median change:HBV DNA-3.47-3.63% HBV DNA Undetectable by PCR71%79%ALT Median Change(IU/L)-59-54ALT % normalized73%(47/64)69%(43/62)rtN236T

13、/A181V mutations3.0%5.9%ResultStudy 435研究目的研究目的l評價阿德福韋在肝移植前或后的病人中的療效及評價阿德福韋在肝移植前或后的病人中的療效及安全性安全性l評價阿德福韋對于肝移植前已經出現(xiàn)拉米夫定耐評價阿德福韋對于肝移植前已經出現(xiàn)拉米夫定耐藥病人的療效藥病人的療效 Schiff et al. Hepatology, in pressStudy 435Study Designl開放，多中心，國際臨床研究開放，多中心，國際臨床研究l需要進行肝移植的病人或肝移植后的病人（均需要進行肝移植的病人或肝移植后的病人（均為拉米夫定治療失?。槔追蚨ㄖ委熓。?HBV

14、DNA 6 log10 copies/mL ALT 1.2 x ULNl在原有用藥基礎上加用在原有用藥基礎上加用ADV 10 mg /天天 根據醫(yī)生判斷繼續(xù)使用拉米夫定和根據醫(yī)生判斷繼續(xù)使用拉米夫定和 HBIg Study 435研究終點研究終點lHBV DNA較基線的變化較基線的變化l(%)病人無法檢測出病人無法檢測出HBV DNA Roche Amplicor MonitorTM PCR (LLQ ULN 66% 30%Serum Albumin ULN 53% 16%Study 435HBV DNA的平均變化的平均變化 0 4 8 12 24 36 48Weeks Post-OLT n

15、= 169 161 156 149 116 88 57 Pre-OLT n = 103 98 91 84 52 28 13Log10copies/mL 0- 1- 2- 3- 4- 4.3 log10 copies/mL- 4.1 log10 copies/mL- 5Week 48 pre- and post-transplantation (p 0.001 as compared to baseline)Post-OLTPre-OLTStudy 43548周時其他研究終點周時其他研究終點*Roche Amplicor MonitorTM PCR assay (LLQ 400 copies/m

16、L or 1,000 copies/mL)In patients with abnormal values at baseline24 week data移植前病人回顧性調查結果移植前病人回顧性調查結果Retrospective Survey of Patient Outcomes (Pre-OLT)Study 435 Survey Questionsl開始使用阿德福韋治療后開始使用阿德福韋治療后 病人接受肝移植了嗎病人接受肝移植了嗎?l病人的病情是否得到改善從而允許病人的病情是否得到改善從而允許 接受移植接受移植? 從等待移植的名單上去除從等待移植的名單上去除?Pre-OLT patient

17、sn=100*Yes43 (43%)No57 (57%) 病人在接受阿德福韋治療后接受肝移植了嗎病人在接受阿德福韋治療后接受肝移植了嗎?*Surveys returned for 102 of 128 pre-OLT patients; 2 NA病人使用阿德福韋后病情是否改善病人使用阿德福韋后病情是否改善并允許接受移植手術并允許接受移植手術Received OLTn=43*Remained on ADV therapy3 of 6 were either on ADV 4 weeks prior to OLT or began ADV after OLTYes*37 (86%)No6 (14%

18、)阿德福韋改善病情是否可以使病人從等待移阿德福韋改善病情是否可以使病人從等待移植的名單上去除植的名單上去除?沒有接受沒有接受 OLTn=57Removed from OLT wait-list*21 (37%)Remained on OLT wait-list*36 (63%)*Remained on ADV therapy仍然在等待移植名單上的病人狀況仍然在等待移植名單上的病人狀況 Patientsn=36(%)Improved1233%Stabilized617%No improvement514%Death11*30%Other 26%*Death within 24 weeks on

19、therapyLost to follow-upConclusionsl應用應用ADV 48周無論對于移植前還是移植后病人都有周無論對于移植前還是移植后病人都有很好的抗病毒療效及臨床益處很好的抗病毒療效及臨床益處l等待移植的病人獲得明顯的臨床益處等待移植的病人獲得明顯的臨床益處 病情改善允許接受病情改善允許接受OLT 病情改善從肝移植名單上去除病情改善從肝移植名單上去除 仍在等待移植的病人病情改善仍在等待移植的病人病情改善l明顯提高生存率明顯提高生存率接受肝移植的拉米夫定耐藥病人使用接受肝移植的拉米夫定耐藥病人使用阿德福韋阿德福韋96周后耐藥情況分析周后耐藥情況分析阿德福韋耐藥情況阿德福韋耐藥

20、情況l阿德福韋耐藥通常出現(xiàn)的晚且發(fā)生率低阿德福韋耐藥通常出現(xiàn)的晚且發(fā)生率低 沒有接受移植的病人耐藥發(fā)生率：沒有接受移植的病人耐藥發(fā)生率：0% （48周）周） 1.6% （96周）周） 主要是主要是rtN236T變異變異 無論體內體外實驗均顯示變異病毒對拉米夫定敏感無論體內體外實驗均顯示變異病毒對拉米夫定敏感l(wèi)不知阿德福韋對已經發(fā)生拉米夫定變異并同時接受不知阿德福韋對已經發(fā)生拉米夫定變異并同時接受免疫抑制劑的病人療效及耐藥狀況？免疫抑制劑的病人療效及耐藥狀況？Angus et al. Gastroenterology 2003; Xiong et al. EASL 2003研究設計研究設計lSt

21、udy GS-98-435 開放研究開放研究, ADV 10 mg /天用于拉米夫定治療失敗并進天用于拉米夫定治療失敗并進行肝移植的慢性乙肝病人行肝移植的慢性乙肝病人 98% 的病人基線時有的病人基線時有 YMDD變異變異 大部分病人繼續(xù)拉米夫定治療大部分病人繼續(xù)拉米夫定治療 48周時沒有發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥周時沒有發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥1 共有共有114名病人隨訪至名病人隨訪至96周周1. Westland et al. Therapies for Viral Hepatitis, 2002Patients Included for Evaluation *Attributable to low se

22、rum HBV DNA 隨訪96周的病人 n = 11496周時PCR ( 1000 c/mL) 檢測到HBV DNA n = 34 96周時 HBV DNA 100Week 96rtN236T0.60 (4.4)0.089BBaselinertL180M+rtM204V0.11100Week 96rtN236T0.43 (3.9)0.042In Vitro Drug SusceptibilityLess susceptible than wild-typelrtN236T demonstrated 4-fold reduced susceptibility to adefovir but r

23、emained susceptible to lamivudine in vitrolConsistent with data obtained from a different assay in Huh7 cells1 1. Zoulim et al. EASL 2003In Vitro Cross-ResistancelrtN236T remained susceptible to entecavir and emtricitabine in vitro1. Ono et al. JCI, 2001, 107:449IC50 (M)Serum SamplesMutationEntecavi

24、rEmtricitabineBaseline (Pt A)rtL180M+rtM204V0.0076100Week 96 (Pt A)rtN236T0.00028 0.1Lab strain1Wild-type0.00040.24Conclusions肝移植病人應用阿德福韋長期治療耐藥發(fā)生率低rtN236T 變異率1.8% (2/114) 伴隨HBV DNA及ALT反跳rtN236T變異株仍對拉米夫定及恩替卡韋敏感對于發(fā)生rtN236T 變異的病人重新使用拉米夫定可以再次變異的病人重新使用拉米夫定可以再次抑制抑制HBV DNA 慢乙肝病人的聯(lián)合治療慢乙肝病人的聯(lián)合治療l核苷酸類似物核苷酸類似物

25、+細胞因子細胞因子 拉米夫定拉米夫定+干擾素干擾素 拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 l核苷酸類似物的聯(lián)合治療核苷酸類似物的聯(lián)合治療 拉米夫定拉米夫定+阿德福韋阿德福韋 LdT (telbivudine)+拉米夫定拉米夫定ResponseLamivudine(n=75)Lamviudine+ IFN (n=76)pHBeAg 血清轉換血清轉換19%35%0.05持續(xù)持續(xù)ALT 與與HBV DNA應答應答14330.011改善改善Knodell HAI27460.021YMDD變異發(fā)生率變異發(fā)生率1613NS拉米夫定拉米夫定+ 普通普通IFN- 的治療效果的治療效果Barbaro et al

26、, J Hepatol 2001; 35: 406-411Peg-IFN- 2b + LamivudineNaive, HBeAg+ patientsJanssen et al., AASLD 2003 Studies with lamivudine plus IFN-a in HBeAg+ CHBHBeAg 血清轉換血清轉換Standard IFNlSchalm et al.(Gut 2000)NolBarbaro et al.(J Hep 2001)YesPegylated IFNlSung et al. (EASL 2003)YeslJanssen et al. (AASLD 2003)

27、NolH.L.Y Chan et al. (EASL 2004)YesPeg-IFN- 2a + LamivudineNaive, HBeAg- patientsStudy weekOn-treatmentFollow-upMean HBV DNA (log10 cp/mL)Marcellin et al. Hepatology 2003; 38 (suppl1): 724ANaoumov et al. Hepatol 2000; 32 (4), Abstr. 868Serum HBV DNA levels during treatment withlamivudine alone vs la

28、mivudine plus interleukin-120.11101000456781216LamLam+IL-12/200Lam+IL-12/500weeksLog10 HBV DNA copies/ml慢乙肝的聯(lián)合治療慢乙肝的聯(lián)合治療l核苷酸類似物核苷酸類似物+細胞因子細胞因子 拉米夫定拉米夫定+干擾素干擾素拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 目前結果目前結果l抗病毒效果有所提高抗病毒效果有所提高l不能持續(xù)控制病毒的復制不能持續(xù)控制病毒的復制慢乙肝病人的聯(lián)合治療慢乙肝病人的聯(lián)合治療l核苷酸類似物核苷酸類似物+細胞因子細胞因子 拉米夫定拉米夫定+干擾素干擾素 拉米夫定拉米夫定+白介素白介

29、素-12 l核苷酸類似物的聯(lián)合治療核苷酸類似物的聯(lián)合治療 拉米夫定拉米夫定+阿德福韋阿德福韋 LdT (telbivudine)+拉米夫定拉米夫定平均平均HBV DNA log10(copies/ml) 01234567891004812 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Time (Weeks)Median HBV DNA (Log10 copies/ml)Lamivudine + PlaceboLamivudine + AdefovirdipivoxilJ Sung et al. EASL 2003Reduction in Serum HBV DNA at Week 24 Phase IIb Trial: LdT or LdT + Lamivudine, vs Lamivudine% Patients HBV DNA Negative by PCRMedian logchange from baseline32%32%35%29%23%41%16%6.21 p=0.01 vs. LAM6.08*p=0.