吡非尼酮pirfenidone使用說明書2014年第一版

1、Esbriet(吡非尼酮pirfenidone)使用說明書2014年第一版批準(zhǔn)日期： 2014年10月15日；公司：InterMune，Inc.FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心藥物評(píng)價(jià)II室主任說：“對(duì)有特發(fā)性肺纖維化患者，一種嚴(yán)重 ，慢性肺病，Esbriet提供一種新的治療選擇” ?！拔覀儗⑼ㄟ^批準(zhǔn)影響治療公共衛(wèi)生條件的產(chǎn)品繼續(xù)幫助推動(dòng)先進(jìn)藥物治療”?？焖偻ǖ溃瑑?yōu)先審評(píng)，孤兒產(chǎn)品，和突破性治療指定。http:/處方資料重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用ESBRIET所需所有資料。請(qǐng)參閱ESBRIET 完整處方資料。ESBRIET®(吡非尼酮pirfenidone)膠囊，為口服使用

2、美國初始批準(zhǔn)：2014 適應(yīng)證和用途ESBRIET是一個(gè)吡啶酮適用為特發(fā)性肺纖維化(IPF)的治療。(1) 劑量和給藥方法  推薦劑量：801 mg(三粒膠囊)每日三次與食物服用。(2)  治療開始時(shí)，每天劑量滴定調(diào)整至每天9粒膠囊完全劑量跨越14天期間如下： 為處理不良反應(yīng)考慮暫時(shí)減低劑量，治療中斷，或終止，.(2.3，5.1，5.2，5.3)  治療前，進(jìn)行肝功能檢驗(yàn)。(2.1) 劑型和規(guī)格膠囊：267 mg(3) 禁忌證 無 警告和注意事項(xiàng)  肝酶升高：用ESBRIET曾發(fā)生ALT，AST

3、，和膽紅素升高。監(jiān)視ALT，AST，和膽紅素治療前和期間。可能需要暫時(shí)減低劑量或終止。(2.1，5.1)  光敏性和皮疹：用ESBRIET曾注意到光敏性和皮疹。避免暴露至日光和日光燈。每天穿防曬和防護(hù)服。可能需要暫時(shí)減低劑量或終止。(5.2)  胃腸道疾病：用ESBRIET曾發(fā)生惡心，嘔吐，腹瀉，消化不良，胃食管反流病，和腹痛?？赡苄柩綍簳r(shí)減低劑量或終止。(5.3) 不良反應(yīng) 最常見不良反應(yīng)(10%)是惡心，皮疹，腹痛，上呼吸道感染，腹瀉，疲乏，頭痛，消化不良，眩暈，嘔吐，厭食，胃食管反流病，鼻竇炎，失眠，體重減輕，和關(guān)節(jié)炎。(6.1) 報(bào)告懷

4、疑不良反應(yīng)，聯(lián)系InterMune電話1-888-486-6411或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch. 藥物相互作用 CYP1A2的中度(如，環(huán)丙沙星ciprofloxacin)和強(qiáng)抑制劑(如，氟伏沙明fluvoxamine)增加ESBRIET的全身暴露和可能改變ESBRIET的不良反應(yīng)圖形。ESBRIET給予前終止氟伏沙明或減少至1粒膠囊1天3次。使用環(huán)丙沙星考慮減低劑量。(7.1) 特殊人群中使用  肝受損：監(jiān)視不良反應(yīng)和必要時(shí)考慮劑量調(diào)整或終止。有嚴(yán)重肝受損患者建議不使用ESBRIET。(8.6，12

5、.3)  腎受損：監(jiān)視不良反應(yīng)和考慮劑量調(diào)整或必要時(shí)終止。有腎病終末期用透析患者建議不使用ESBRIET，(8.7，12.3)  吸煙者：吸煙者曾注意到減低暴露，可能改變ESBRIET的療效圖形。(8.8)完整處方資料1 適應(yīng)證和用途 ESBRIET是適用為特發(fā)性肺纖維化(IPF)的治療。2 劑量和給藥方法 2.1 ESBRIET給藥前檢驗(yàn)用 ESBRIET治療開始前進(jìn)行肝功能檢驗(yàn)見警告和注意事項(xiàng)(5.1)，2.2 推薦劑量 推薦的ESBRIET每天維持劑量為801 mg(t三粒267 mg膠囊)1天3次與食物總共2403 mg/day。在每天

6、相同時(shí)間服用劑量。治療開始，點(diǎn)滴調(diào)整至每天9粒膠囊，完全劑量跨越14天期間如下：建議對(duì)任何患者不用劑量超過2403 mg/day(9膠囊每天)。2.3 由于不良反應(yīng)調(diào)整劑量 患者丟失14天或更多天ESBRIET應(yīng)重新-開始治療通過進(jìn)行初始2-周滴定調(diào)整方案至完全維持劑量見劑量和給藥方法(2.2)。對(duì)治療中斷小于14天，可恢復(fù)中斷前劑量。如患者經(jīng)歷重要不良反應(yīng)(即，胃腸道，光敏性反應(yīng)或皮疹)，為解決癥狀允許考慮暫時(shí)減低劑量或中斷ESBRIET 見警告和注意事項(xiàng)(5.1，5.2，5.3)。由于肝酶升高調(diào)整劑量當(dāng)表現(xiàn)肝酶和膽紅素升高可能還需要?jiǎng)┝空{(diào)整或中斷。對(duì)肝酶升高，調(diào)整劑量如下：如一例

7、患者出現(xiàn) >3 但 5 × 正常上限(ULN) ALT和/或 AST無癥狀或高膽紅素血癥開始ESBRIET治療后： 終止混雜藥物，除外其他原因，和嚴(yán)密監(jiān)視患者。  當(dāng)臨床指示時(shí)重復(fù)肝化學(xué)檢驗(yàn)。 可能用每天完全劑量維持，如臨床上適宜，或減低或中斷(如，直至肝化學(xué)檢驗(yàn)在正常界限內(nèi))與當(dāng)耐受時(shí)隨后重新滴定調(diào)整至完全劑量。如一例患者出現(xiàn) >3 但 5 × ULN ALT和/或AST伴癥狀或高膽紅素血癥： 永久地終止ESBRIET。  患者不要再次用ESBRIET。如一例患者出現(xiàn) >5 × ULN ALT和/或 AST： 永久地終止ES

8、BRIET。 患者不要再次用ESBRIET。2.4由于藥物相互作用劑量調(diào)整 強(qiáng)CYP1A2抑制劑(如，氟伏沙明，依諾沙星enoxacin)減低ESBRIET至一粒膠囊1天3次。中度CYP1A2抑制劑(如，環(huán)丙沙星)與使用環(huán)丙沙星在劑量750 mg每天2次，減低ESBRIET至2粒膠囊1天3次。3 劑型和規(guī)格膠囊：267 mg，白色，硬明膠膠囊，在膠囊帽上以棕色油墨印有“InterMune®”和“267 mg”。4 禁忌證 無。5 警告和注意事項(xiàng) 5.1 肝酶升高 用ESBRIET治療患者中曾報(bào)道ALT和AST增加 >3 × UL

9、N。罕見地這些曾伴隨膽紅素同時(shí)升高。在三項(xiàng)3期試驗(yàn)中用ESBRIET 2403 mg/day治療患者比安慰劑患者有較高ALT或AST升高 3 × ULN的發(fā)生率(分別3.7%相比0.8%)。在ESBRIET 2403 mg/day組ALT或AST升高 10 × ULN 發(fā)生0.3%患者和安慰劑組0.2%患者。用調(diào)整劑量或治療終止ALT和AST增加 3 × ULN被逆轉(zhuǎn)。沒有報(bào)道肝移植或由于肝臟衰竭死亡病例與ESBRIET相關(guān)。但是，轉(zhuǎn)氨酶升高和升高的膽紅素組合無觀察證據(jù)一般地被認(rèn)為是嚴(yán)重肝損傷重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，在有些患者中可能導(dǎo)致死亡或需要肝移植。在所有患者中開始用E

10、SBRIET治療前進(jìn)行肝功能檢驗(yàn)(ALT，AST，和膽紅素)，然后頭6個(gè)月每月和其后每3個(gè)月。對(duì)肝酶升高可能需要?jiǎng)┝空{(diào)整或中斷見劑量和給藥方法(2.1，2.3)。5.2 光敏性反應(yīng)或皮疹 在三項(xiàng)3期研究中用2403 mg/dayESBRIET治療患者有光敏性反應(yīng)(9%)與用安慰劑患者治療(1%)比較較高發(fā)生率。光敏性反應(yīng)多數(shù)發(fā)生在開始6個(gè)月期間。指導(dǎo)患者避免或暴露至日光(包括日光燈)最小化，使用防曬霜(SPF 50或更高)，和穿防止日光暴露衣服。此外，指導(dǎo)患者避免同時(shí)用已知致光敏性藥物。有些光敏性反應(yīng)或皮疹病例可能需要減低劑量或終止見劑量和給藥方法(2.3)。5.3 胃腸道疾病

11、60;在臨床研究中，在ESBRIET治療組患者比服用安慰劑患者更頻地報(bào)道惡心，腹瀉，消化不良，嘔吐，胃食管反流病，和腹痛胃腸道事件。在2403 mg/day組18.5%患者需要對(duì)胃腸道事件劑量減低或中斷，與之比較安慰劑組患者為5.8%；在ESBRIET 2403 mg/day組2.2%患者由于某種胃腸道事件終止治療，相比較安慰劑組為1.0%。最常見(>2%)導(dǎo)致劑量減低或中斷胃腸道事件是惡心，腹瀉，嘔吐，和消化不良。在治療療程中早期胃腸道事件發(fā)生率最高(初始3個(gè)月期間發(fā)生率最高)和隨時(shí)間減低。胃腸道不良反應(yīng)的有些病例需要?jiǎng)┝空{(diào)整見劑量和給藥方法(2.3)。6 不良反應(yīng) 說明書的

12、其他節(jié)中更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)： 肝酶升高見警告和注意事項(xiàng)(5.1)  光敏性反應(yīng)或皮疹見警告和注意事項(xiàng)(5.2)  胃腸道疾病見警告和注意事項(xiàng)(5.3) 6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在臨床試驗(yàn)中在多于1400例受試者中曾評(píng)價(jià)吡非尼酮的安全性有超過170例受試者暴露于吡非尼酮共5年以上。在3項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)(研究1，2,和3)研究 ESBRIET其中總共623例患者接受2403 mg/day ESBRIET和624例患者接受

13、安慰劑。受試者年齡范圍從40至80歲(均數(shù)年齡67歲)。大多數(shù)患者是男性(74%)和高加索人(95%)。在這些3項(xiàng)試驗(yàn)中對(duì)ESBRIET暴露均數(shù)時(shí)間是62周(范圍：2至118周)。在推薦劑量2403 mg/day，用ESBRIET患者14.6%與之比較用安慰劑9.6%因?yàn)橐环N不良事件永久地終止治療。最常見(>1%)不良反應(yīng)導(dǎo)致終止為皮疹和惡心。最常見(>3%)不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減低或中斷是皮疹，惡心，腹瀉，和光敏性反應(yīng)。 表2中列出最常見不良反應(yīng)有發(fā)生率10%和ESBRIET比安慰劑治療組更頻。ESBRIET-治療患者不良反應(yīng)發(fā)生5至<10%和比安慰劑更常見是光敏性反

14、應(yīng)(9%相比1%)，食欲減退(8%相比3%)，瘙癢(8%相比5%)，無力(6%相比4%)，味覺障礙(6%相比2%)，和非-心胸痛(5%相比4%)。6.2 上市后經(jīng)驗(yàn) 除了從臨床試驗(yàn)鑒定的不良反應(yīng)在批準(zhǔn)后使用吡非尼酮期間曾鑒定以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是從大小不確定的人群自愿報(bào)告，并不是總能可靠估算它們的頻數(shù)。血液和淋巴系統(tǒng)疾病 粒細(xì)胞缺乏 免疫系統(tǒng)疾病 血管水腫肝膽疾病 隨ALT和AST增加組合膽紅素增加。7 藥物相互作用 7.1 CYP1A2抑制劑吡非尼酮是主要地通過CYP1A2被代謝(70 to 80%)與次要來自其他CYP同工酶

15、包括CYP2C9，2C19，2D6和2E1的貢獻(xiàn)。 強(qiáng)CYP1A抑制劑建議ESBRIET和氟伏沙明或其他強(qiáng)CYP1A2抑制劑(如，依諾沙星)不同時(shí)給藥因?yàn)樗鼘?duì)ESBRIET顯著增加暴露見臨床藥理學(xué)(12.3)。ESBRIET的給藥前應(yīng)終止氟伏沙明或其他強(qiáng)CYP1A2抑制劑使用和ESBRIET治療期間避免。在氟伏沙明或其他強(qiáng)CYP1A2抑制劑是唯一選擇藥物事件中，建議減低劑量。需要時(shí)監(jiān)視不良反應(yīng)和考慮終止ESBRIET見劑量和給藥方法(2.4)。中度CYP1A抑制劑ESBRIET和環(huán)丙沙星(一種CYP1A2的中度抑制劑)的同時(shí)給藥中度地增加對(duì)ESBRIET暴露見臨床藥理學(xué)(12.3)。

16、如不能避免用環(huán)丙沙星在劑量750 mg每天2次，建議劑量減低見劑量和給藥方法(2.4)。當(dāng)使用環(huán)丙沙星劑量250 mg或500 mg每天1次時(shí)嚴(yán)密監(jiān)視患者。同時(shí)CYP1A2和其他CYP抑制劑藥物或藥物的組合是中度或強(qiáng)抑制劑CYP1A2和1種或以上涉及ESBRIET代謝的其他CYP同工酶(即，CYP2C9，2C19，2D6，和2E1) ESBRIET治療前應(yīng)被終止和避免ESBRIET期間使用。7.2 CYP1A2誘導(dǎo)劑 ESBRIET和某種CYP1A2誘導(dǎo)劑的同時(shí)使用可能減低ESBRIET暴露和這可能導(dǎo)致喪失療效。因此，ESBRIET治療前終止使用強(qiáng)CYP1A2誘導(dǎo)劑和避免ESBRIE

17、T和某種強(qiáng)CYP1A2誘導(dǎo)劑同時(shí)使用見臨床藥理學(xué)(12.3). 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 致畸胎作用：妊娠類別C. 在妊娠婦女中沒有ESBRIET的適當(dāng)和對(duì)照良好研究。在大鼠和兔中吡非尼酮沒有致畸胎性。因?yàn)榈孜锷逞芯客荒茴A(yù)測(cè)人反應(yīng)，只有如獲益勝過對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)妊娠期間才應(yīng)使用ESBRIET。一項(xiàng)用大鼠生育力和胚胎-胎兒發(fā)育研究和一項(xiàng)胚胎-胎兒發(fā)育研究用兔接受口服劑量至成年中最大推薦每天劑量(MRDD)分別3和2倍(在mg/m2 基礎(chǔ)上在母體劑量至分別1000和300 mg/kg/day)揭示無由于吡非尼酮生育力受損或危害胎兒證據(jù)。在存在母體毒性

18、，在大鼠在劑量約等于和高于成年中MRDD(在一個(gè) mg/m2基礎(chǔ)上在母體劑量450 mg/kg/day和更高)見到無周期/周期不規(guī)則(如，動(dòng)情周期延長(zhǎng))。在圍產(chǎn)期發(fā)育研究中，在大鼠在口服劑量在成年MRDD(在mg/m2 基礎(chǔ)上在母體劑量1000 mg/kg/day)約3倍見到懷孕期的延長(zhǎng)，減低新生畜活存數(shù)，和幼畜活力和體重減低。8.3 哺乳母親一項(xiàng)在大鼠中用放射標(biāo)記吡非尼酮研究顯示吡非尼酮或其代謝物在乳汁排泄。不知道ESBRIET是否哦愛心在人乳汁。因?yàn)樵S多藥物被排泄在人乳汁和因?yàn)樵诓溉閶雰褐袑?duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止ESBRIET，考慮藥物對(duì)母親的重要性。8.4 兒童使

19、用尚未確定在兒童患者ESBRIET的安全性和有效性。8.5 老年人使用 在臨床研究中接受ESBRIET受試者總數(shù)，714(67%)是65歲和以上，而231(22%)為75歲和以上。老年和較年輕患者間未觀察到安全性和有效性總體差別。無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。8.6 肝受損 在有輕度(Child Pugh類別A)至中度(Child Pugh類別B)肝受損患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ESBRIET。需要時(shí)監(jiān)視不良反應(yīng)和考慮劑量調(diào)整或終止ESBRIET 見劑量和給藥方法(2.2)。在有嚴(yán)重肝受損患者中未曾研究ESBRIET的安全性，療效和藥代動(dòng)力學(xué)。建議在有嚴(yán)重(Child Pugh類別C)肝受損患

20、者不使用ESBRIET 見臨床藥理學(xué)(12.3)。8.7 腎受損 在有輕(CLcr 5080 mL/min)，中度(CLcr 3050 mL/min)，或嚴(yán)重(CLcr小于30 mL/min)腎受損患者中謹(jǐn)慎使用ESBRIET見臨床藥理學(xué)(12.3)。需要時(shí)監(jiān)視不良反應(yīng)和考慮劑量調(diào)整或終止 ESBRIET見劑量和給藥方法(2.3)。在有腎病終末期需要透析患者中未曾研究ESBRIET的安全性，療效和藥代動(dòng)力學(xué)。 建議在有腎病終末期需要透析患者不使用ESBRIET。8.8 吸煙者 吸煙致對(duì)ESBRIET暴露減低見臨床藥理學(xué)(12.3)，可能改變ESBRIET的療效圖形。指導(dǎo)患者

21、用ESBRIET治療前停止吸煙和當(dāng)使用ESBRIET時(shí)避免吸煙。10 藥物過量 用藥物過量臨床經(jīng)驗(yàn)有限。多個(gè)劑量ESBRIET至最大耐受劑量4005 mg每天給予為5粒267 mg膠囊每日三次至健康成年志愿者歷時(shí)12-天劑量遞增。在一個(gè)懷疑藥物過量事件，應(yīng)提供適當(dāng)支持醫(yī)護(hù)，包括監(jiān)視生命征象和患者臨床狀態(tài)的觀察。11 一般描述每粒ESBRIET膠囊含267 mg吡非尼酮pirfenidone，屬于化學(xué)類別吡啶酮。為口服給藥可得到白色硬明膠膠囊 ESBRIET 。吡非尼酮的化學(xué)名為5-methyl-1-phenyl-2-1(H)-吡啶酮。分子式C12H11NO和分子量185.23。吡非尼

22、酮結(jié)構(gòu)式為： 吡非尼酮是白色至淺黃色，非吸濕性粉。在甲醇，乙醇，丙酮和氯仿中比水和1.0 N HCl中更溶解。熔點(diǎn)為約109°C。ESBRIET膠囊含吡非尼酮和以下無活性成分：微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚維酮，和硬脂酸鎂。此外，膠囊殼含明膠和二氧化鈦。膠囊棕色打印油墨包括蟲膠，鐵黑，氧化鐵紅，氧化鐵黃，丙二醇，氫氧化銨。 12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機(jī)制 尚未確定吡非尼酮在治療特發(fā)性肺纖維化IPF的作用機(jī)制。12.2 藥效動(dòng)力學(xué) 心臟電生理學(xué)：在一項(xiàng)隨機(jī)化，安慰劑，和陽性對(duì)照平行研究在160 例健康成年志愿者中評(píng)價(jià)ESBRIET

23、對(duì)QT間隔的影響。志愿者接受ESBRIET 2403 mg/day(推薦劑量)和4005 mg/day(推薦劑量1.6倍)或安慰劑共10天或一個(gè)單劑量400 mg莫西沙星moxifloxacin(陽性對(duì)照)。相對(duì)于安慰劑，對(duì)ESBRIET 2403 mg/day和4005 mg/day最大均數(shù)從基線變化在研究-特異性QT間隔分別為3.2 ms和2.2 ms。無志愿者有一個(gè)QTc間隔長(zhǎng)于480 ms或從基線變化長(zhǎng)于60 ms。盡管在這項(xiàng)研究中沒有證據(jù)ESBRIET延長(zhǎng)QTc間隔，不可能下確定性結(jié)論因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究沒有進(jìn)行陽性對(duì)照(莫西沙星)，和ESBRIET在4005 mg/day(最大推薦劑量1

24、.7倍)沒有覆蓋最大吡非尼酮暴露增加與氟伏沙明，一個(gè)強(qiáng)CYP1A2 抑制劑共同給藥。12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：?jiǎn)未慰诜?劑量給予801 mg ESBRIET后，最大觀察的血漿濃度(Cmax)在30分鐘和4小時(shí)間實(shí)現(xiàn)(中位時(shí)間0.5小時(shí))。食物減低吸收速率和程度。隨食物中位Tmax從0.5小時(shí)增加至3小時(shí)。有食物最大血漿濃度和AUC0-inf分別約減低49%和16%。當(dāng)與空腹組比較進(jìn)食組觀察到不良反應(yīng)發(fā)生率減低。在有特發(fā)性肺纖維化IPF患者對(duì)照研究，ESBRIET是與食物服用見劑量和給藥方法(2)和臨床研究(14)。尚未在人中測(cè)定吡非尼酮的絕對(duì)生物利用度。分布：ESBRIET與人血漿

25、蛋白結(jié)合，主要地與血清蛋白，在臨床試驗(yàn)中跨越觀察到濃度范圍以濃度-無關(guān)方式。在臨床研究(1至10 g/mL)濃度時(shí)觀察到總體均數(shù)結(jié)合為58%。均數(shù)表觀口服分布容積為約59至71立升。 代謝：在體外肝細(xì)胞和肝微粒體圖形研究曾顯示ESBRIET是主要地在肝中被CYP1A2和多種其他CYPs(CYP2C9，2C19，2D6，和2E1)被代謝?？诜o予ESBRIET導(dǎo)致四個(gè)代謝物的形成。在人中，在血漿中只有吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮是存在顯著量。均數(shù)代謝物-與-母體比值范圍從約0.6至0.7。無正式放射性標(biāo)記研究評(píng)估在人中吡非尼酮的代謝。在體外數(shù)據(jù)提示代謝物在觀察到的代謝物濃度時(shí)預(yù)計(jì)沒有藥

26、理學(xué)活性。消除：在健康受試者中均數(shù)末端半衰期是約3小時(shí)。吡非尼酮主要地以代謝物5-羧基-吡非尼酮被排泄，主要地在尿中(約劑量的80%)。ESBRIET的多數(shù)以5-羧基代謝物被排泄(約回收的99.6%)。特殊人群：肝受損 在12例受試者有中度肝受損(Child Pugh類別B)和在12例有正常肝功能受試者中研究ESBRIET和5-羧基-吡非尼酮代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示在受試者有中度肝受損中吡非尼酮的均數(shù)暴露，AUC0-inf和Cmax分別增加約1.6-和約1.4-倍。有中度肝受損受試者中5-羧基-吡非尼酮的暴露沒有顯著變化。腎受損 在18例受試者有輕度(CLcr 50至8

27、0 mL/min)，中度(CLcr 30至50 mL/min)，和嚴(yán)重(CLcr小于30 mL/min)腎受損(n=6/組)和在6例有正常CLcr(大于或等于80 mL/min)腎功能受試者中研究吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示在有輕，中度和嚴(yán)重腎受損受試者中對(duì)吡非尼酮全身暴露(AUC0-inf)分別約增加1.4，1.5，和1.2-倍。相應(yīng)的5-羧基-吡非尼酮AUC0-inf增加1.7，3.4，和5.6-倍，盡管在有輕度腎受損患者變化無統(tǒng)計(jì)顯著性。在有中度至嚴(yán)重腎受損患者中5-羧基-吡非尼酮的腎清除顯著減低。尚未在有腎病終末期需要透析受試者中研究ESBRIET的藥代動(dòng)力

28、學(xué)和安全性。老年人群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果提示在老年患者中無需劑量調(diào)整。性別ESBRIET的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示男性和女性間藥代動(dòng)力學(xué)無顯著差別。肥胖群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果顯示肥胖(體重指數(shù)BMI大于或等于30 kg/m2)對(duì)ESBRIET的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。種族群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示種族對(duì)吡非尼酮的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。藥物相互作用研究：細(xì)胞色素P450 1A2抑制劑吡非尼酮是細(xì)胞色素P450 1A2的底物。在一項(xiàng)單-劑量藥物相互作用研究在25例健康非吸煙者和25例吸煙者，ESBRIET與氟伏沙明共同給藥(在睡前50 mg共3天；50 mg 1天2次共3天，和在早晨50 mg和睡

29、前100 mg共4天)。觀察到在非吸煙者中對(duì)吡非尼酮暴露增加約4-倍和在吸煙者暴露增加約7-倍。在一項(xiàng)單-劑量藥物相互作用研究在27例健康受試者，ESBRIET 801 mg和環(huán)丙沙星750 mg(一種CYP1A2中度抑制劑)在第6天的共同給藥(環(huán)丙沙星被給予750 mg每天2次從第2天至第7天)增加對(duì)吡非尼酮暴露81%。細(xì)胞色素P450 1A2誘導(dǎo)劑 在25例吸煙者和25例健康非吸煙者單次口服劑量801 mg ESBRIET后，在吸煙者與非吸煙者比較全身暴露顯著較低。在吸煙者中吡非尼酮的分別為非吸煙者AUC0-inf和Cmax的46%和68%。吡非尼酮對(duì)P-糖蛋白(Pgp)的抑制性

30、影響 在體外系統(tǒng)中在缺乏和存在吡非尼酮在濃度范圍從1至1000 M評(píng)價(jià)吡非尼酮一種Pgp介導(dǎo)的地高辛digoxin(5.0 M)轉(zhuǎn)運(yùn)潛能。在100 M濃度和以上吡非尼酮顯示弱抑制作用(10至30%)Pgp促進(jìn)地高辛B-A流出。在人中尚未評(píng)價(jià)吡非尼酮對(duì)Pgp底物藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的影響。吡非尼酮 對(duì)CYP2C9，2C19或1A2，2D6，3A4的抑制性影響 在體外在濃度至1000 M(約人均數(shù)Cmax的10-倍)評(píng)價(jià)吡非尼酮抑制CYP2C9，2C19或1A2潛能。 吡非尼酮顯示對(duì)CYP2C9，2C19或1A2，2D6，和3A4濃度依賴抑制作用。在1000 M，吡非尼酮抑制這些

31、酶的活性分別為30.4%，27.5%，34.1%，21%，和9.6%。尚未在人中評(píng)價(jià)吡非尼酮對(duì)CYP2C9，2C19，1A2，2D6，和3A4底物藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的影響。13 非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 癌發(fā)生 在小鼠和大鼠用吡非尼酮與食物混合物進(jìn)行長(zhǎng)期研究評(píng)價(jià)其致癌性潛能。在一項(xiàng)B6C3F1小鼠中24-個(gè)月致癌性研究，在雄性小鼠中在劑量800 mg/kg和以上(在MRDD時(shí)成年暴露AUC暴露約0.4倍).吡非尼酮致統(tǒng)計(jì)顯著劑量-相關(guān)增加肝細(xì)胞腺癌和癌和肝母細(xì)胞瘤的組合。在雌性小鼠中在劑量2000 mg/kg和以上(在MRDD時(shí)成年暴露AUC暴露約

32、0.7倍)有統(tǒng)計(jì)顯著劑量-相關(guān)肝細(xì)胞腺癌和癌組合增加。在一項(xiàng)Fischer大鼠中24-個(gè)月致癌性研究，吡非尼酮致雄性大鼠中在劑量750 mg/kg和以上(在MRDD時(shí)成年暴露AUC暴露約1.9倍)統(tǒng)計(jì)顯著劑量-相關(guān)肝細(xì)胞腺癌和癌組合增加。在劑量500 mg/kg/day(在MRDD時(shí)成年暴露AUC暴露的約3.0倍)有肝細(xì)胞腺癌和癌組合和子宮腺癌和腺瘤組合統(tǒng)計(jì)顯著增加。不知道在嚙齒類中這些腫瘤發(fā)現(xiàn)與人類中相關(guān)性。突變發(fā)生 在以下試驗(yàn)中：在細(xì)菌中致突變性試驗(yàn)，在中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，和一項(xiàng)在小鼠中微核試驗(yàn)。吡非尼酮沒有致突變性或只染色體斷裂。生育力受損 在大鼠中在劑量至

33、吡非尼酮1000 mg/kg/day(在mg/m2基礎(chǔ)上成年MRDD暴露約3倍)對(duì)大鼠生育力和生殖行為無影響。14 臨床研究 在三項(xiàng)3期，隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照，多中心試驗(yàn)(研究1，2，和3)在有特發(fā)性肺纖維化IPF患者中評(píng)價(jià)ESBRIET的療效。 研究1是在有IPF患者一項(xiàng)52-周試驗(yàn)比較ESBRIET 2403 mg/day(n=278)相比安慰劑(n=277)。研究2和研究3在設(shè)計(jì)上彼此接近相同，有少數(shù)例外，包括在研究2中一個(gè)中間劑量治療臂。研究2比較治療用或ESBRIET 2403 mg/day(n=174)或ESBRIET 1197 mg/day(n=87)與

34、安慰劑(n=174)，而研究3比較ESBRIET 2403 mg/day(n=171)與安慰劑(n=173)。研究藥物是給予每日三次與食物共最少72周?；颊呃^續(xù)用治療之中最后患者完成72周治療，其中包括觀察至約120周研究治療。主要終點(diǎn)是預(yù)測(cè)的用力肺活量百分率(%FVC)從基線至研究結(jié)束變化，研究1在52周時(shí)測(cè)量，和研究2和3在72周。研究1，2和3納入成年患者有一個(gè)特發(fā)性肺纖維化IPF(有或無伴手術(shù)肺活檢)臨床和放射影像學(xué)診斷，對(duì)間質(zhì)性肺疾病一種另外診斷無證據(jù)或懷疑。合格患者是在基線時(shí)有%FVC大于或等于50%和在基線時(shí)一種對(duì)一氧化碳預(yù)測(cè)的肺擴(kuò)散容量預(yù)計(jì)百分率(%DLCO)大于或等于30%(

35、研究1)或35%(研究2和3)。在所有三項(xiàng)試驗(yàn)，超過80%患者完成研究治療。在這些三項(xiàng)試驗(yàn)中總共1247例有特發(fā)性肺纖維化IPF患者被隨機(jī)化接受ESBRIET 2403 mg/day(n=623)或安慰劑(n=624)?？缭街委熃M基線特征是一般地被平衡。研究人群范圍從40至80歲(均數(shù)年齡67歲)。大多數(shù)患者是男性(74%)，白種人(95%)，和當(dāng)前或以前吸煙者(65%)。用高分辨率的計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)確定特發(fā)性肺纖維化IPF約93%患者符合標(biāo)準(zhǔn)?；€均數(shù)%FVC和%DLCO分別為72%和46%。從各治療組約15%受試者終止。預(yù)測(cè)的用力肺活量百分率從基線變化在研究1中，主要療效分析對(duì)%FVC從基線至52周的變化證實(shí)a 統(tǒng)計(jì)顯著治療effect of ESBRIET 2403 mg/day(n=278)與安慰劑比較(n=277)用一個(gè)等級(jí)協(xié)方差分析rank ANCOVA 對(duì)由于死亡丟失數(shù)據(jù)計(jì)算用最低等級(jí)結(jié)算。在研究2中，在72周時(shí) %FVC從基線變化有統(tǒng)計(jì)顯著差別。在研究3，在72周時(shí)%FVC 從基線變化無統(tǒng)計(jì)