藥物超敏反應綜合征

1、精選文檔藥物超敏反應綜合征 藥物超敏反應綜合征 (DIHS) 是一種以急性廣泛的皮損,伴發(fā)熱、淋巴結腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等血液學特別為特征的嚴峻全身性藥物反應。皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，更為嚴峻者表現為伴面部水腫的剝脫性皮炎、SJS綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥。通常潛伏期2-6周(平均3周)。癥狀于停用緣由藥物之后仍持續(xù)進展并轉為遷延化往往經過l個月以上緩解，典型 DIH S臨床表現顯示雙峰性。致死率大約 10 %，主要死于重癥肝炎。一、病因1.藥物: 大致限于別嘌呤醇、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯颯、柳氮磺胺吡啶、阿巴卡韋(

2、abac avir,非核昔類逆轉錄酶抑制劑 )、美西律、米諾環(huán)素、替考拉寧和阿米替林。2.病毒感染: 每2-6周消滅HHV-6周期性的再激活。DHS 是由藥物過敏和 HHV-6感染再激活共同導致的疾病。3. 遺傳: DHS的易感性很可能是多基因遺傳。 大多數藥物的乙?；怯蒒-乙酰轉移酶2(N AT2 )來完成，而乙?；谋硇?(快、中、慢 )與N AT2基因型相關，只有快乙?；硇湍軔圩o機體免遭藥物活性代謝產物所引起的損害。慢乙?；虻谋磉_是DHS的一個危急因子。 另有證據表明，與細胞色素P450亞型等藥物代謝酶異構體及P-糖蛋白等藥物轉運體相關的基因一旦發(fā)生變異機體對藥物代謝產物的解毒力

3、下降，增加患者對藥物代謝產物的易感性。人類白細胞抗原(H LA)爭辯發(fā)覺多個等位基因 DHS的遺傳危急因子。4.原有疾病 患有SLE、腎功能不全、惡性腫瘤、艾滋病等原有疾病者，發(fā)生 DI H S的機會增加。二、發(fā)病機制 精確發(fā)病機制尚不清楚。目前認為，DHS是由藥物及病毒再激活引發(fā)的免疫過敏反應。存在兩個關鍵階段:早期存在以B細胞及免疫球蛋白(尤其是IgG) 明顯削減為特征的免疫抑制，這種免疫抑制一方面引發(fā)H HV-6再激活，另一方面又抑制了藥物特異性T細胞活化，因而發(fā)病較一般藥疹更為遲后。延遲活化的藥物特異性T 細胞一旦激活便引發(fā)T細胞免疫效應，形成臨床第一次高峰癥狀。嗣后，盡管停用緣由藥物

4、,但由于HHV-6的再激活二次引發(fā)免疫過敏反應臨床消滅其次次高峰癥狀。三、臨床表現 DHS是一種重癥藥物反應，臨床表現為三聯征：發(fā)熱、皮疹和內臟受累。1. 潛伏期2-6周(平均3周)；2. 發(fā)疹前可先有發(fā)熱，有時伴關節(jié)痛或肌痛；3.初發(fā)皮疹多為斑丘疹或多形紅斑樣損害，多伴有顏面腫脹，數天后進展成硬性或浸潤性斑塊，尤其在手足部，具有肯定的特征性?？谥芗翱诖讲靠上麥绨橛绪[屑的紅斑或丘疹，皮損相互融合，漸進展成為紅皮病。亦可進展為SJS、中毒性表皮壞死松解癥；， 4.停用藥物之后仍持續(xù)進展并轉為遷延化往往經過l個月以上緩解，典型 DIH S臨床表現顯示雙峰性。5.伴頸部淋巴結腫大(>2 mm)

5、；6.DHS可累及多臟器，最常累及肝臟(苯妥英DHS)和腎臟(別嘌醇DHS)。肝炎為細胞溶解性，常無黃疸；腎炎為間質性，有腎小管受累；肺也可有間質浸潤；心臟受累伴嗜酸粒細胞性心肌炎，也可為心包炎。致死率大約 10 %，主要死于重癥肝炎。7. 血液學異經常見，特殊是嗜酸粒細胞增多，約占患者的90左右，另約40的患者有單核細胞增多；如發(fā)覺有不典型淋巴細胞增多(腦回狀或單核細胞增多癥樣)有助于DHS的診斷(除外EB病毒感染和皮膚淋巴瘤)。8.皮膚組織病理顯示為非特異性真皮淋巴細胞浸潤(個別浸潤似蕈樣肉芽腫）。四、診斷標準1(1)使用藥物之后潛伏期長，遲發(fā)性發(fā)病，呈急速擴大的紅斑，多數患者進展為紅皮病

6、。(2)停用致病藥物之后，癥狀遷延2周以上。(3)體溫高于38。(4)伴有肝功能損害。(5)伴有下列1項以上血液學轉變：白細胞上升(>11×109L)；消滅異形淋巴細胞(5以上)；嗜酸粒細胞上升(>1 500×106L)；(6)淋巴結增大；(7)HHV-6再激活。典型DHS：具備以上全項。非典型DHS：具備15項，其中第4項也可表現為其他臟器重度損害。診斷標準2快速消滅皮損；體溫>38；至少兩個部位的淋巴結增大；至少1個內臟器官受累：至少伴有下列1項血液學轉變：A淋巴細胞上升或降低：B嗜酸性粒細胞百分比或確定計數上升；C血小板降低。符合3項或以上即町確診。

7、（Peyfiere H，Dereure O，Breton H，et a1Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms：does a DRESSsyndrome really exist?JBr J Dermatol，2006。155(2)：422428）五、鑒別診斷1.發(fā)疹型藥疹：DRESS綜合征的早期癥狀與之相像，但前者有4點供鑒別：發(fā)病較遲；發(fā)熱；面部和(或)手足部特征性水腫：多發(fā)性淋巴結增大。2.紅皮病：?？烧页黾t皮病發(fā)病緣由，皮損組織病理活檢有助

8、提示原發(fā)皮膚病。3.藥物性假性淋巴瘤：藥物性假性淋巴瘤起病慢。進展亦慢，皮損常為孤立的結節(jié)或斑片。4.急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰性皮病(AGEP)：DRESS綜合征的膿皰數量少，AGEP好發(fā)于折皺部位，其膿皰消滅早、痊愈快、通常嗜酸性粒細胞計數為1.5×109,。5.StevensJohnson綜合征(SJS)：兩者的臨床與皮損組織病理表現不同，SJS大皰位于表皮而DRESS綜合征大皰系真皮水腫所致，此外DRESS綜合征無黏膜損害或很輕。6.嗜酸性粒細胞增多綜合征：該病與藥物致敏無關。皮損常為皮炎、濕疹樣轉變，也可為風團樣斑塊。外周血嗜酸性粒細胞確定計數>1.5x109L，持續(xù)6個月

9、以上。皮損組織病理檢查示真皮血管四周常有較多嗜酸性粒細胞浸潤。六、治療1.糖皮質激素（GC）有使HHV-6再激活增加引起病毒感染集中的危急，人們對激素的應用始終持有爭議。但對于 DHS這類起因于CD8+CTL占優(yōu)勢的細胞毒性型過敏反應，大劑量GC沖擊療法能有效抑制CD8+ CTL爆發(fā)集落的增殖。此外,GC具有強大的抗炎作用。對不伴有免疫功能低下及重癥感染的DIHS可行G C沖擊療法。 常用甲潑尼龍1.0 9/d,連續(xù)3 d靜脈滴注,然后依據癥狀改善狀況遞減。但目前多主見依患者體質量、疾病嚴峻程度及進展狀況先給半量沖擊:甲潑尼龍0. 5 9/d,用3 d,連續(xù)靜滴,繼而增量至1.5一2.09/d

10、,用 3 d連續(xù)靜脈滴注。 （糖皮質激素能有效地抑制免疫反應，在系統(tǒng)應用糖皮質激素治療數天后，皮疹及發(fā)熱即可快速消退。潑尼松龍用量通常為4060mgd。系統(tǒng)應用糖皮質激素治療68周后才可以漸漸削減激素的用量。在突然停止使用或激素減量過快的患者，病情易反復甚至加重。一旦消滅病情惡化，除了系統(tǒng)應用糖皮質激素，還可甲基潑尼龍靜脈沖擊30 mgkg，用3 d，靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換等。）孫杰，魯嚴.藥物超敏綜合征的臨床爭辯進展.國際皮膚性病學雜志,2013,39(1):49-512. 環(huán)繞素A (CsA):CsA能抑制單核細胞及巨噬細胞生成TN F-。阻礙T細胞 IL-2受體表達及轉錄調整因子核

11、因子- KB而抑制T細胞激活,阻礙凋亡誘導分子CD95(ras)和CD95配體(FasL)mR NA表達。CSA對CD8+ CTL爆發(fā)集落的增殖反應亦具有抑制作用。對于急劇進展的重癥 DHS、SJS/中毒性壞死松解癥以及伴有免疫功能低下或重癥感染而不宜接受GC沖擊療法的病例可賜予 CsA治療,治療量為每天 3-5mg/kg,用 8-12d,然后遞次減量直至停藥。3. 靜脈用免疫球蛋 白(IVIG):由于IVIG含有抗病毒的自然抗體而具有抗病毒作用;也含有抗Fas L的自然抗體而阻礙 Fas一F asL的結合,從而抑制FaS介導的角質形成細胞死亡;此外,IVIG 還能提高GC受體敏感性,協(xié)同抑制淋巴細胞活化而減輕免疫反應。臨床上,對伴有免疫低下或重癥感染而不宜接受GC沖擊療法的病例以及GC沖擊療法無效的重癥DHS、SJS、中毒性表皮壞死松解癥患者,宜用大劑量IVIG療法:每天0. 2-0.49/k g,用 3 d;個別重癥病例可用每天 0.6一0.8