藥物合成反應_第五章_重排反應

1、掌握重排反應總的知識結(jié)構(gòu)1 1熟悉典型大類反應的機理2 2熟悉各反應的條件、影響因素、主產(chǎn)物3 3重排反應重排反應碳碳碳重排碳重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eistert重排碳碳雜重排雜重排Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排雜雜碳重排碳重排Stevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eister

2、t重排Wagner-Meerwein 重排 同一有機分子內(nèi)的一個基團或原子從一個原子遷移到另一個原子上的反應稱為重排反應重排反應。 例如1,2-重排 A:重排起點原子,B:重排終點原子,W:重排基團 Wagner-Meerwein重排，是醇在酸作用下羥基脫落形成碳正離子，后者受自身穩(wěn)定性驅(qū)使， 換位至相鄰碳，進而消除或受親核進攻的反應。l反應機理反應機理：1 1Wagner-Meerwein 重排l影響因素：p重排的動力： 醇在酸作用下可以親核取代、消除， 也可以重排，關(guān)鍵看碳正離子能否 通過重排得到較大的穩(wěn)定性；p重排的原料： 鹵代烷脫鹵 醇脫羥基1 1R OHHClH2SO4R ClCHC

3、H2RR2CR1R3CH2HWagner-Meerwein 重排 烯烴+氫離子 重氮鹽放氮p重排的順序： 一般順序為活化的苯環(huán)大于鈍化的苯環(huán)大于叔、仲、伯烷基大于甲基。 例如：1 1Wagner-Meerwein 重排l應用特點： 反應機理：1 1OHHCH2CH2-H異冰片異冰片OHHCH2CH2-H莰烯莰烯Pinacol 重排 鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應，稱為Pinacol重排。l反應機理反應機理：l影響因素：p哪側(cè)羥基脫落形成碳正離子？穩(wěn)定性高的一側(cè) 2 2R1C C R4R2R3OHOHHR1C C R4R2R3OHR1C C R4R3OHR21,2-遷

4、遷移移- HR1C C R4R3O R2Ph C C CH3PhCH3HOOH冷冷濃濃硫硫酸酸Ph C C CH3PhCH3OHPh C C CH3PhOHH3CPh C C CH3PhOH3CPinacol 重排 但是為什么下面反應碳正離子會在右側(cè)羥基碳？ 事實上這種方法可以推廣，即將羥基變?yōu)?某些離去性能好的衍生物（如酯），使得 碳正離子產(chǎn)生在取代基較少（位阻較?。?的一側(cè)。2 2Pinacol 重排p哪一個基團發(fā)生遷移遷移能力 一般情況下，使正電荷穩(wěn)定的取代基（供電子基）遷移傾向大。如 芳基氫烯基 叔丁基 環(huán)丙基 仲烷基 伯烷基 另外，因位阻原因，芳基臨位不能有取代，其他位置供電子基取代

5、活性增加。2 2CCOHHOOCH3H3COHCCOOCH3H3COPinacol 重排 立體因素也影響著遷移的基團。 對于羥基共環(huán)的情形，總是處在離去的羥基反式的基團遷移，這在一定程度上說明Pinacol 重排可按分子內(nèi)SN2機理進行。2 2Pinacol 重排l應用特點應用特點： 半頻哪醇重排：通過其他途徑在羥基位產(chǎn)生正電荷，進而發(fā)生重排。2 2OSO2ArCH3HOHCH3H3CtBuOKHOHCH3H3CCH3NaNO2/HOAcH2/NiCH3NO2/OH2.1.OOHCH2NH2ONaNO2/HOAcH2/NiCH3NO2/OH2.1.OOHCH2NH2OWHY?二苯基乙二酮重排

6、二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應稱為 苯偶酰-二苯乙醇酸重排反應。l反應機理反應機理：先與堿加成，進而發(fā)生基團轉(zhuǎn)移。 無論哪個基團遷移，最終都得到同樣的產(chǎn)物。3 3C6H5C C C6H5O OC6H5C C OHO C6H5O+OHC6H5C C OHOOC6H5C6H5C C OOOHC6H5C6H5C C C6H5O OC6H5C C OHO C6H5O+OHC6H5C C OHOOC6H5C6H5C C OOOHC6H5二苯基乙二酮重排l應用特點： 制備二芳基乙醇酸。 縮環(huán)得-羥基酸。3 3CHO2NaCNHC CHOO氧氧化化C COON

7、aOC2H5COOC2H5OHHNHNOOOHCOOHH2OCH3O /CH3OH2)1)HNHNOOOOHOHOOCC8H17KOH/C3H7OH.H2OOOC8H17Favorskii 重排 -鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa等)存在的條件下，發(fā)生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反應 稱為Favorskii鹵代酮重排反應。l反應機理反應機理： 反應經(jīng)歷環(huán)丙酮中間體，從 碳負離子穩(wěn)定的一側(cè)開環(huán)， 最終形成羧酸酯/酰胺。4 4RHCHCRCOOEtRH2CHCRCOOEta)HRHCHCREtOOCRHCH2CRCOOEtb)HFavorskii 重排 所謂碳負離子的穩(wěn)定性如下：4 4OOOROR

8、OFavorskii 重排 同理l應用特點： 縮環(huán)制備羧酸衍生物4 4Favorskii 重排 有時甚至是雜原子也能發(fā)生此反應。 酰胺氮原子上的氫具酸性， 同樣可以在堿性條件下去質(zhì)子。 ，-二鹵代物可制備，-不飽和羧酸衍生物。 理論上兩側(cè)都可形成碳負離子最終轉(zhuǎn)變成環(huán)丙酮中間體，但由于鹵素的離去必須與開環(huán)處 與反式，導致產(chǎn)物穩(wěn)定性不同，最終決定了反應的方向。4 4OBrOBrOBrBrOROOROWolff/Arndt-Eistert重排 -重氮酮在銀、銀鹽或銅存在條件下，或用光照射或熱分解都消除氮分子而重排為烯酮， 生成的烯酮進一步與羥基或胺類化合物作用得到酯類、酰胺或羧酸的反應稱為Wolff

9、重排。l反應機理反應機理: 不同的親核試劑進攻烯酮碳，得到 各種羧酸衍生物。5 5Wolff/Arndt-Eistert重排 用酰氯與重氮甲烷反應得到重氮酮，再經(jīng)過Wolff重排，生成比原來酰氯多一個碳原子 的羧酸，該反應稱為Arndt-Eistert合成。 可以看出，該反應是wolff重排制備羧酸的一個應用。例如5 5RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2P

10、hCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCH C OH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.Wolff/Arndt-Eistert重排l應用特點應用特點: 鏈狀-重氮酮可重排為多一個碳的羧酸衍生物； 如果重氮酮在環(huán)上，則可得縮環(huán)產(chǎn)物。 烯酮還可在氧氣下光解，釋放CO2，得到縮環(huán)減碳的環(huán)酮。5 5Br(CH2)9C CHN2ONH3.H2

11、O/AgNO3Br(CH2)9CH2CONH2N2OCH3OHHH3COOChON2hv,CH2Cl2-78C /-N2C Ohv,O2/CH2Cl2-78C-10CO-CO2Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排Bechmann 重排 醛肟或酮肟在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應稱為Beckmann重排。l反應機理反應機理：反式遷移，立體專一性。l影響因素：p催化劑&溶劑：質(zhì)子酸（如H+ ,H2SO4 , HCl, H3PO4）易得常用，但對分子中的酸性敏感基團不利。非質(zhì)子酸（如PCl5, SOCl2,

12、 TsCl, AlCl3）則無此問題。1 1RCRNOHHRCRNOH2R C N RR C N RRCNHRH2OO-HCNROH2CN ROHRRBechmann 重排 另外，單方面使用極性溶劑如DMF或質(zhì)子酸催化劑，都可能使不對稱肟發(fā)生異構(gòu)化，尤其 是兩者組合使用時更勝，由此將導致“外觀上的”順式基團發(fā)生遷移。 當溶劑本身就是親核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺等）時，它們將替代水分子對亞胺碳正離子進行進攻，從而無法生成酰胺。1 1RCRNOHRCRNOHHPhNHODMF,r.t,24hNNNClClClNHOPhBechmann 重排p肟的結(jié)構(gòu)： 醛肟在Lewis酸的催化下，容易脫水形成

13、腈，而不發(fā)生Bechmann重排； 酮肟，如果遷移基團能形成穩(wěn)定的碳正離子，則重排反應傾向弱，轉(zhuǎn)而主要發(fā)生消除；1 1C NPhOHH3CPhCH3SOCl2C6H6C NPhOH3CPhCH3SOClPh C NCCH3PhCH3-HCCH2PhCH3Bechmann 重排l應用特點： 擴環(huán)生成內(nèi)酰胺 變相制備羧酸/伯胺 還原制備仲胺1 1OCH3NCH3HOH2NOHHNHOCH3140H2SO4NOH+ RNH2RCOOOHHCRONHRCNOHRRNHOH3CC NOHLiAlH4AlCl3THFEt2ONHCH2CH3C NOHPhPhLiAlH4AlCl3PhCH2NHPhBech

14、mann 重排 制備苯并惡唑或苯并咪唑衍生物。1 1OHNOHNH2NOHZnCl2ZnCl2NOHCNNH2C- H- HONNHNHofmann 重排 未取代的酰胺用次溴酸鈉（或溴/氯&堿）處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€碳原子的伯胺，稱為Hofmann 重排或Hofmann降解反應。l反應機理反應機理： 未取代酰胺鹵代酰胺異氰酸酯水解得伯胺 水解、醇解、 氨解可得不 同產(chǎn)物。2 22CO3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OH2CO3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OH2CO3+RNH2H2

15、O/OHR N C OR C NOBrR C NHBrOR C NH2OBr2OHN C OR+HOC2H5OC2H5NHRHNOOHRHNOOC2H5RHNONHC2H5Hofmann 重排l應用特點應用特點： 制備少一碳的伯胺。 芳環(huán)臨位有羥基、氨基時，與Bechmann重排類似，可形成惡唑或咪唑環(huán)（環(huán)脲）。 得2 2NaOBr/H2ONCONH2NNH2NNF3CNH2CONH2Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOHNNF3CNH2CONH2Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOHNNF3CNH2CONH2

16、Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOHHofmann 重排 當酰胺基位有羥基、氨基、鹵素或雙鍵時，可得少一碳的醛或酮。 例如2 2RHCXCONH2RHCXNH2R COHH2OX=鹵素, -OH, -NH2C2H5CC2H5BrCONH2C2H5CC2H5ONaOBrH2OPhHCHCCONH2PhHCCHNH2PhH2CCHNHPhH2CCHONaOBrH2OH2OHofmann 重排 異羥肟酸O-酰基衍生物用堿處理，重排為異氰酸酯，而后水解得伯胺的反應即Lossen重排。l反應機理反應機理： Hofmann重排： Lossen重排： 可以看出，兩

17、種重排都是N上的吸電子基離去，帶動R基遷移，區(qū)別只是離去基團不同。l應用特點：2 22CO3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OHRONOORNNOPhRHNOOHAc2O/PyTHF,r.tNNOPhRHNOOAc堿堿, ,THF/H2ONNOPhRH2NCurtius 重排 酰基疊氮化合物在惰性溶液中加熱分解為異氰酸酯的反應稱為Curtius重排反應。l反應機理反應機理： Hofmann重排 Lossen重排 Curtius重排 最終都變成異氰酸酯 ，然后被親核試劑進攻。l應用特點： ?；B氮的來源： 酰鹵與疊氮化鈉3 3RONNN2CO

18、3+RNH2H2O/OHR N C OR CNOBrR CNHBrOR CNH2OBr2OHRONOORN C OR+ROOHSOCl2ROClNaN3RON3Curtius 重排 酸酐與疊氮化鈉 ?；屡c亞硝酸 羧酸與DPPA（二苯基磷酰疊氮）3 3ROOHClCO2EtROONaN3RON3OOEtROHNRON3NH2HNO2ROOHDPPARON3Curtius 重排l應用特點：3 3OMeHOOCOHOBnDPPA,Et3N甲甲苯苯回回流流OMeNOHOBnCOOMeOBnOHNOCOOHClCO2EtCOOCOEtNaN3CON3NCOH2ONH2Schmidt 重排 Schmid

19、t重排底物包括三類，羧酸、酮或醛分別與疊氮酸反應，生成伯胺、酰胺或腈。l反應機理反應機理： 與羧酸反應，得到和Curtius反應相同的中間體酰 基疊氮，進一步的異氰酸酯。 與酮反應，得到和Bechmann反應相同的中間體亞胺 碳正離子，進一步水解得酰胺。 與醛反應，經(jīng)加成、 脫水、脫氮得腈。4 4R C N RRC RNNN- N2N C OR+RONNNR C HOHN3R C HOHN N NHR C HN N N - N2R C NSchmidt 重排l應用特點應用特點： 與Curtius反應相同，可制備少一碳的伯胺（多元酸羧基位阻較大者優(yōu)先反應）。 與酮反應，芳基烷基酮一般是芳基優(yōu)先遷

20、移，除非烷基體積特別大。 羰基位也易于攜帶電子遷移，例如賴氨酸的制備。4 4COOHNH2NaN3/H2SO4OH1.2.OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH3OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH3OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH3Baeyer-Villiger 氧化重排 酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟

21、醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯 的反應稱為Baeyer-Villiger氧化/重排。l反應機理反應機理: 可認為大致分三步，過氧酸加成；酸根離去&基團遷移；脫質(zhì)子；l影響因素： 基團的遷移能力大?。簹涫逋榛h(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基伯烷基甲基； 氫一般最先遷移，所以醛基一般都被氧化為羧基，除非使用特殊的間氯過氧苯甲酸MCPBA。5 5R C RORCOOOHR C ROHO O COR酸酸根根離離去去C ROHOR- HRC OORBaeyer-Villiger 氧化重排 甲基遷移能力最差，所以甲基酮反應，氧插入在另一側(cè)； 苯基遷移能力低于叔烷基，另外供電子苯基遷移能力

22、強于吸電子苯基；5 5HCOCH3C6H5CO3H/CHCl3HOCOCH3COPhCF3CO3H / CH2Cl2COPh90%250CH2OOOHStevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排Stevens 重排 季胺烷基中，與氮相連碳上有吸電子基的烷基，在強堿的幫助下脫質(zhì)子形成碳負離子，吸 引另外三烷基中的一個遷移至此，生成叔胺的反應稱為Stevens重排。l反應機理反應機理：l影響因素： 基團遷移能力：由于是親電重排，所以基團形成的正離子越穩(wěn)定，遷移能力越強； 常見的遷移基團有烯丙基、各類芐基等。1 1R2NR1R3H2C Z強強堿堿R2NR1R3HC ZR2NR

23、1HC ZR3N(CH3)2CH2PhCH3ONaCH3OH(CH3)2NCH2PhNCCH2PhCCH2CH CH2.BrKOHCH3OHPhC CCHCH2CH CH2NStevens 重排l應用特點：1 1H3COH3COCH2NCH3CH3RCOCH2Br+H3COH3COCH2N CH2CORCH3CH3.BrNa2CO3液CH3IKOH,H2O1.2.H3COH3COCH CHCOR H H3COH3COCH2CH2CH2RH3COH3COCH2CHCORN(CH3)2Sommelet-Hauser 重排 芐基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰位烴基取代苯甲基叔胺的反應稱為 Sommelet-Hauser重排反應。l反應機理反應機理： 該反應與Stevens重排 競爭，第一步與其相同； 區(qū)別發(fā)生在第二步的2,3 遷移，使得整個叔胺基首尾倒置，挪到了鄰位。2 2CH