藥物化學(xué)復(fù)習(xí)VIP

1、第一章緒論藥物化學(xué)：是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。研究內(nèi)容：1.研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性； 2.研究藥物在體內(nèi)的生物效應(yīng)、毒副作用； 3.研究藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化； 4.究藥物的構(gòu)效關(guān)系； 5.作用靶點(diǎn)及與靶點(diǎn)的結(jié)合方式； 6.藥物的獲得方法藥物的來源：天然藥物、合成藥物、基因工程藥物潛在的藥物作用靶點(diǎn)：酶、受體、離子通道、核酸第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)分別起到抑制或興奮的藥物。包括：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥物、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)

2、痛藥。第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。 鎮(zhèn)靜催眠藥分類：（1）苯二氮類：地西泮，奧沙西泮； （2）巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉； （3）非苯二氮氮類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦一.苯二氮類藥物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目標(biāo)化合物） （反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性） （結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮體系苯環(huán)和七

3、元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核2.作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮類藥物占據(jù)苯二氮受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。3.水解性： 1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)； 4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。 在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。4.構(gòu)效關(guān)系：（1）以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。（2）七

4、元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。（3）4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。（4）5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。（5）引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。二、巴比妥類藥物1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：（1）環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 （2）5位被乙基和異戊基雙取代2.理化性質(zhì)：（1）巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡

5、（2）酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。（3）水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。3.作用機(jī)制：（1）作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，a.通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；b.使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降； （2）產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。4.臨床應(yīng)用：催眠藥； 治療癲癇大發(fā)作5.構(gòu)效關(guān)系：（1）巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用，當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。 （2）5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物：作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性：a.解離常數(shù) b.脂水分配系數(shù)質(zhì)作用時(shí)間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度 藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度，分子形式透過生物膜，離子形式產(chǎn)生作用6.解離度與藥

6、效的關(guān)系：影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響，鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢 巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，無鎮(zhèn)靜、催眠作用。分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用 7.藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位：: 溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)； 溶于脂 透過細(xì)胞膜脂水分配系數(shù)：是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性與脂溶性間達(dá)到平衡時(shí)，其平衡常數(shù)稱為脂水分配系數(shù)8.代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：u 易代謝：藥物作用時(shí)間短 u 不易代謝：藥物作用時(shí)間長u 5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 u 飽和直鏈烷烴或

7、芳烴時(shí)，作用時(shí)間長，由于不易被氧化而重吸收 u 5位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速，Ø 主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 Ø 鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短 三、非苯二氮類GABAA受體激動(dòng)劑唑吡坦 第二節(jié) 抗癲癇藥一、抗癲癇藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：環(huán)內(nèi)酰脲類 苯并二氮類 二苯并氮雜類 GABA衍生物 脂肪羧酸類 其他類 二、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：三、理化性質(zhì)：1.吸濕性：鈉鹽具有吸濕性，空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英，苯妥英水溶液呈堿性 2.水解性：與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）3. 體內(nèi)代謝：主要被肝微粒體酶代謝，如果用量過大或短時(shí)

8、內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。鎮(zhèn)痛藥：是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑。按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。受體激動(dòng)劑：為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并

9、激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥阿片受體分型及其效應(yīng) ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。拮抗性鎮(zhèn)痛藥：具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。一、嗎啡及其衍生物1.鹽酸嗎啡 天然嗎啡具有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢(shì)，分子中有5個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R

10、）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。2.嗎啡的性質(zhì)： （1） 化學(xué)性質(zhì)： 嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽（2） 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響，pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)猓咏箒喠蛩徕c、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。 c.嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。3.結(jié)構(gòu)改造：克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用4.嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系：二、合成鎮(zhèn)痛藥1. 哌啶類 2. 氨基酮類 3. 苯嗎喃類 4. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物OONCH3HC