最新PD-1和PD-L1抑制劑在中晚期肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用(全文)

1、最新 PD-1 和 PD-L1 抑制劑在中晚期肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用（全文）摘要肝細(xì)胞癌（ HCC ）是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來(lái)，免疫治療 的提出和發(fā)展在全球掀起一股抗癌熱潮， 特別是程序性死亡受體 1（ PD-1 ） 和程序性死亡受體 - 配體 1（PD-L1 ）抑制劑，已經(jīng)應(yīng)用于多種腫瘤疾病并 取得較好的效果。但 PD-1 和 PD-L1 抑制劑在 HCC 中的應(yīng)用多停留在臨 床試驗(yàn)階段，部分臨床試驗(yàn)在中晚期 HCC 及術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中已取得不 錯(cuò)的效果。更多的研究結(jié)果表明， PD-1 和 PD-L1 抑制劑聯(lián)合射頻、放化 療、分子靶向藥物等更能使患者獲益。肝細(xì)胞癌（hepatoce

2、llular carci noma, HCC）是常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，占所有原發(fā)性肝癌的 75%85% 。截至 2018 年，肝癌已成為全球第六大常 見(jiàn)癌癥，亦是全球癌癥死亡的第四大原因1。以往對(duì) HCC 的處理，多采用以手術(shù)切除為主的綜合治療。然而， HCC 早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)， 一旦出現(xiàn)癥狀和體征，疾病多已進(jìn)入中晚期，傳統(tǒng)的治療方式常難以達(dá)到 令人滿意的效果。因此，以程序性死亡受體1 （ programmed deathreceptor-1 ， PD-1 ）和程序性死亡受體 - 配體 1（ programmed death receptor-ligand 1， PD-L1 ）抑制劑為主的免

3、疫替代治療方案已成為目前的研究熱點(diǎn)。HCC 的治療現(xiàn)狀早期 HCC 多采用以手術(shù)切除為主的綜合治療，包括部分肝切除、肝移植、 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、微波消融、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射、放療等。 而 70%80% 的 HCC 被診斷時(shí)就已處于晚期 2 ，甚至已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，對(duì) 于這類患者多采用系統(tǒng)化療和分子靶向治療，但多數(shù)化療藥物的治療效果 欠佳。根據(jù)索拉非尼治療 HCC 的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，索拉非尼被美國(guó)和歐盟 批準(zhǔn)用于晚期 HCC 的治療。 Llovet 等 3的研究結(jié)果顯示，與安慰劑組 相比，索拉非尼可使晚期 HCC 患者的中位生存期和腫瘤進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)近 3 個(gè)月，但接受索拉非尼治療的患者常出現(xiàn)嚴(yán)重

4、不良反應(yīng)，包括腹瀉、體重 減輕、手足皮膚反應(yīng)等，甚至出現(xiàn)因腹痛、高血壓等被迫停藥的情況。此 外，索拉非尼僅對(duì)約 35%的晚期 HCC 患者有效，且多數(shù)患者在 6個(gè)月內(nèi) 就產(chǎn)生了耐藥反應(yīng) 4。盡管近年來(lái)侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等相繼被批準(zhǔn)用于 HCC 的治 療，但總體治療效果仍不能令人滿意。因此，人們?nèi)孕鑼ふ仪袑?shí)可行的替 代方案。經(jīng)過(guò)幾十年的研究， 以 PD-1 和 PD-L1 抑制劑為主的免疫治療在 惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及尿 路上皮癌等領(lǐng)域已取得不錯(cuò)的療效，在 HCC 的治療中亦初見(jiàn)成效 5。二、PD-1 和 PD-L1 抑制劑治療中晚期 HCC 的

5、分子機(jī)制PD-1 表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞表面，參與細(xì)胞的分化和凋亡過(guò)程。PD-1有兩種配體，分別為 PD-L1和PD-L2 。 PD-L1廣泛表達(dá)于活化的T 細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1互相作用，可 抑制 T 細(xì)胞的活化，引發(fā) T 細(xì)胞凋亡 6。有研究結(jié)果表明， HCC 患者 的 PD-L1 過(guò)表達(dá)與腫瘤侵襲性和術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān) 7 。此外， HCC 患者的 CD8+T 細(xì)胞表面的 PD-1 表達(dá)量明顯增加 8， PD-1 和 PD-L1 的高表 達(dá)參與了腫瘤的免疫逃逸。 PD-1 和 PD-L1 抑制劑通過(guò)阻斷 PD-1 與其配 體的相互作用，可增加腫瘤

6、內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量，激活原始 T細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)T細(xì) 胞凋亡，減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制成分，從而達(dá)到抗腫瘤的目的 9， 為 PD-1 和 PD-L1 的免疫治療提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)， 使免疫檢查點(diǎn)抑 制劑治療 HCC 成為可能。三、PD-1 和 PD-L1 抑制劑治療中晚期 HCC 的效果1. PD-1 抑制劑：納武利尤單抗被美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用于索拉非尼 治療失敗的晚期 HCC 患者，這是第一個(gè)獲批用于肝癌治療的 PD-1 抑制 劑。一、二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在劑量遞增階段，納武利尤單抗治療晚 期 HCC 的客觀緩解率為 15% ， 6 個(gè)月和 9 個(gè)月的總體生存率均為 66% ， 3、 4 級(jí)

7、不良反應(yīng)發(fā)生率為 25% ；在劑量擴(kuò)張階段， 其客觀緩解率為 20% ， 6 個(gè)月和 9 個(gè)月總體存活率分別為 83% 和 74% 1 0 。在索拉非尼治療失敗的情況下，納武利尤單抗治療晚期 HCC 患者能達(dá)到 較為樂(lè)觀的客觀緩解率和總體生存率，其安全性與在其他腫瘤中觀察到的 結(jié)果相當(dāng)，其療效并不受索拉非尼治療狀態(tài)的影響。針對(duì)納武利尤單抗單 藥治療的三期臨床試驗(yàn)已完成，但遺憾的是，與索拉非尼相比，經(jīng)納武利 尤單抗治療后，患者的總體生存期并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì) 11 ，因此，納 武利尤單抗目前僅能作為二線用藥。帕博利珠單抗緊隨納武利尤單抗，成 為第二個(gè)獲批用于肝癌治療的 PD-1 抑制劑。帕博利珠單

8、抗的二期研究顯示，其客觀緩解率為 17% ，中位進(jìn)展時(shí)間為 4.9 個(gè)月，中位總體生存期為 12.9 個(gè)月， 12 個(gè)月總體生存期為 54% ，能 達(dá)到與納武利尤單抗相當(dāng)?shù)寞熜В?且未增加 3、 4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率 12。 在已公布的帕博利珠單抗的三期試驗(yàn)結(jié)果中，雖然安慰劑組與帕博利珠單 抗組的中位總體生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療 組的中位總體生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期均與二期試驗(yàn)結(jié)果一致 13。一期研究結(jié)果證實(shí)，替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗治療晚期 HCC 的安全 性較好?？ㄈ鹄閱慰沟亩谘芯拷Y(jié)果顯示，其客觀緩解率為 14.7% ， 6 個(gè)月總體存活率為 74.4% ，

9、療效雖然不及納武利尤單抗和帕博利珠單抗， 但其 3、 4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為 22%14，成為首個(gè)在中國(guó)獲批用于 治療晚期 HCC 的 PD-1 抑制劑。另外一種 PD-1 抑制劑信迪利單抗， 雖未見(jiàn)其單藥治療中晚期 HCC 的報(bào)道， 但其聯(lián)合貝伐珠單抗治療 HCC 的 三期研究已達(dá)到了預(yù)期的無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期，這是全球首個(gè)達(dá)到 主要研究終點(diǎn)的 PD-1 抑制劑聯(lián)合療法一線治療中晚期 HCC 的三期研究。2. PD-L1 抑制劑：度伐利尤單抗為 PD-L1 抑制劑， 其用于中晚期 HCC 的一、二期研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率為 10.3% ，中位總體生存期為 13.2 個(gè)月， 9個(gè)

10、月和 12 個(gè)月的總體存活率分別為 62.3%和 56.4% ， 3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為 20% 15 。度伐利尤單抗的客觀緩解率雖低于 PD-1 抑制劑，但二者的總體生存期類似，且度伐利尤單抗的3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低于 PD-1 抑制劑，這可能與 PD-L1 抑制劑只阻斷 PD-1 與 PD-L1 通路，而不影響 PD-1 與 PD-L2 通路有關(guān)。其他 PD-L1 抑制劑，如阿替 利珠單抗、阿維魯單抗，均在中晚期 HCC 中表現(xiàn)出較好的效果，但其單 藥治療的研究較少，目前多與其他藥物聯(lián)合使用。四、PD-1 和 PD-L1 抑制劑與其他方案聯(lián)合治療中晚期 HCC 的效果1.聯(lián)合消融：

11、局部消融技術(shù)能使局部肝細(xì)胞的腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死， 釋放大量腫瘤細(xì)胞碎片，暴露腫瘤抗原，誘發(fā)宿主適應(yīng)性 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗 腫瘤免疫反應(yīng)，但這并不足以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)16 。研究人員發(fā)現(xiàn)，射頻消融治療局部腫瘤時(shí)不僅增加了浸潤(rùn) T 細(xì)胞的數(shù)量，亦增加了 PD-L1 的 表達(dá)量，射頻消融與抗 PD-1 抗體聯(lián)合治療可增強(qiáng) T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)， 增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力， 延長(zhǎng)患者生存期17。但值得注意的是， Shi 等18 通過(guò)小鼠腫瘤模型，證明了不完全的射頻消融可誘導(dǎo)持續(xù)性髓系抑制細(xì)胞 的局部炎癥反應(yīng)，抑制 T 細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的同時(shí)阻礙抗 PD-1 治療的效果。目前 PD-1 和 PD-L1

12、 抑制劑與消融聯(lián)合治療 HCC 的研究多 停留在臨床前試驗(yàn)，其療效及安全性仍需進(jìn)一步的前瞻性研究和臨床數(shù)據(jù) 去驗(yàn)證2.聯(lián)合放療：以往認(rèn)為，免疫細(xì)胞對(duì)放療較敏感，放療會(huì)引起機(jī)體的免疫抑制，但越來(lái)越多的證據(jù)顯示，局部放療除了目標(biāo)效應(yīng)外，還會(huì)影響照射 野之外的細(xì)胞和組織，產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，從而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，與 免疫治療有協(xié)同作用 19。有研究結(jié)果表明，單一放療產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng) 極其有限，然而聯(lián)合免疫治療能產(chǎn)生更大的效應(yīng)和效果20。放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)及T細(xì)胞PD-1的表達(dá)，PD-1通路可抑制放療 介導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生，而 PD-1 和 PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可抑制 PD-1

13、 通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤的能力 21 。目前，針對(duì)多種實(shí)體和血液惡性腫瘤的臨床研究結(jié)果證明，相比單一模式 治療，放療聯(lián)合 PD-1 和 PD-L1 抑制劑能增強(qiáng)抗腫瘤效果 21 。雖然放 療和 PD-1 或 PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療模式治療 HCC 的臨床試驗(yàn)較少見(jiàn)， 但在動(dòng)物試驗(yàn)中，聯(lián)合治療產(chǎn)生了令人滿意的效果。根據(jù) Kim 等22 的研究結(jié)果，放療可通過(guò)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)調(diào)節(jié) PD-L1 在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小鼠 HCC 模型中的 抗腫瘤作用；與單純 PD-L1 抑制劑治療組或單純放療組相比， PD-L1 抑 制劑聯(lián)合放療抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果更明顯（ P<0.

14、01 ），且可提高患者生存 率（ P<0.01 ）。 Friedman 等23的研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用 PD-L1 抑 制劑可擴(kuò)大小鼠 HCC 立體定向放療的作用，改善小鼠的局部腫瘤控制和 總體生存情況（ P<0.05 ）。然而， 在停止使用 PD-L1 抑制劑后， 腫瘤易復(fù)發(fā)， 這可能與聯(lián)合治療誘導(dǎo) 的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，促進(jìn)了腫瘤逃逸有關(guān)。雖有研究結(jié) 果表明，釔 -90 放射栓塞聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹單抗（細(xì)胞毒性 T 淋巴 細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 抑制劑） 治療 HCC 的安全性和臨床效果較好 24 ，但該 研究的樣本量較少，且屬于回顧性研究，結(jié)果具有很大局限性。3

15、. 聯(lián)合化療：系統(tǒng)性化療能抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，暴露抗原決定簇，有利 于免疫治療藥物發(fā)揮作用，同時(shí)又可控制腫瘤的發(fā)展，為免疫治療發(fā)揮作 用爭(zhēng)取時(shí)間。在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó) HCC 患者的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì) 照組相比， FOLFOX4 （奧沙利鉑、 氟尿嘧啶和亞葉酸鈣） 化療方案能延長(zhǎng) 患者總體生存期和減緩疾病進(jìn)展，但 HCC 化療的有效率僅 8.6% 25。 奧沙利鉑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，改善 PD-1 抑制劑的治療效 果。一項(xiàng)二期研究評(píng)估了將卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑作為一 線藥物治療晚期HCC的效果和安全性，34例患者的客觀緩解率為 26.5% , 疾病控制率為 79.4%

16、 26。然而全身化療帶來(lái)的 不良反應(yīng)不容忽視， 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù) （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）能提高腫瘤局咅E藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用，從而減輕患者的全身不良反應(yīng)。有研究結(jié)果已證明，TACE治療HCC患者后會(huì)發(fā)生甲胎蛋白特異 性 CD4+T 細(xì)胞反應(yīng)，誘導(dǎo)原位免疫應(yīng)答，可通過(guò)結(jié)合免疫治療增加甲胎 蛋白特異性 T 細(xì)胞的反應(yīng)率，控制腫瘤生長(zhǎng)，繼而提高患者生存率 27。4. 聯(lián)合分子靶向藥物：臨床前試驗(yàn)結(jié)果已證明， PD-1 和 PD-L1 抑制劑聯(lián) 合抗血管生成藥物可改善腫瘤的微環(huán)境，兩者協(xié)同作用能提高抗腫瘤

17、效 果。該聯(lián)合療法用于治療晚期 HCC 時(shí)，不僅具有持久的血管強(qiáng)化作用， 且可改善 PD-1 和 PD-L1 抑制劑單用時(shí)應(yīng)答率低的情況，同時(shí)提高患者 的總體生存率 28 。一項(xiàng)關(guān)于侖伐替尼和納武利尤單抗聯(lián)合治療不可切除 HCC 的一期臨床研 究結(jié)果顯示，客觀緩解率為 76.7% ，未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng) 29 。如此 高的客觀緩解率可能與樣本量小有關(guān)，其真實(shí)效果有待進(jìn)一步的試驗(yàn)研 究。一項(xiàng)研究侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合治療不可切除 HCC 的一期臨 床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者的中位總體生存期為 22 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期 為 8.6 個(gè)月，客觀緩解率達(dá)到了 36% 30 ，其客觀緩解率優(yōu)于侖伐替尼

18、 作為一線藥物治療不可切除 HCC 的三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果（ 24.1% ）31， 僅 3 例發(fā)生了致死性的不良反應(yīng)。一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、多部門(mén)的一期臨床研究招募了 7 個(gè)國(guó)家、 26 個(gè)學(xué)術(shù) 中心和社區(qū)腫瘤學(xué)診所的患者，旨在評(píng)估單用阿替利珠單抗及聯(lián)合應(yīng)用貝 伐珠單抗治療不可切除 HCC 的安全性和有效性，聯(lián)合組的中位無(wú)進(jìn)展生 存期（ 5.6 個(gè)月）長(zhǎng)于單藥組（ 3.4 個(gè)月），且未產(chǎn)生新的安全風(fēng)險(xiǎn)和毒性 32 。在此基礎(chǔ)上， Finn 等33開(kāi)展了一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng) 估將阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為不可切除 HCC 一線用藥與索拉非 尼相比的有效性和安全性，聯(lián)合組 12 個(gè)月總體生存率

19、（ 67.2% ）高于索 拉非尼組（ 54.6% ），中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為 6.8 個(gè)月和 4.3 個(gè)月，而聯(lián) 合用藥并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。五、PD-1 和 PD-L1 抑制劑在中晚期 HCC 肝切除或消融術(shù)后復(fù)發(fā)、肝移 植術(shù)后復(fù)發(fā)中的應(yīng)用1. 肝切除或消融術(shù)后復(fù)發(fā)： HCC 患者在接受根治性手術(shù)切除或消融術(shù)后， 存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 Cheng 等 34 對(duì) 816 例接受了根治性部分肝切 除的單發(fā) HCC 患者的肝內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了回顧性分析，以 2 年為期區(qū)分 早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示，622 例（76% ）發(fā)生了肝內(nèi)復(fù)發(fā)，其中423 例為早期復(fù)發(fā)， 199 例為晚期復(fù)發(fā)；非復(fù)發(fā)

20、組和復(fù)發(fā)組患者五年生存 率分別為 85%和 38% （ P<0.01 ），晚期復(fù)發(fā)組和早期復(fù)發(fā)組患者的 5 年 總體生存率分別為 59% 和 28% （ P<0.0 1 ）。鑒于 PD-1 和 PD-L1 抑制劑在晚期不可切除 HCC 中表現(xiàn)出的良好效果， 將其用于 HCC 術(shù)后輔助治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的策略值得嘗試。雖然目前 對(duì)這方面的臨床研究尚少，但 CheckMate 9DX 研究是一個(gè)良好的開(kāi)端， 這是一項(xiàng)評(píng)估高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) HCC 患者在根治性切除或消融后接受納武利尤 單抗作為輔助治療方案效果的三期、隨機(jī)、雙盲研究，該研究計(jì)劃在全球 20 多個(gè)國(guó)家招募 530 例受試者 35

21、，目前仍在招募中， 其研究結(jié)果備受 期待。2.肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)： 肝移植是治療終末期肝病及晚期 HCC 的有效方法， 但HCC 肝移植術(shù)后 5 年累積復(fù)發(fā)率為 24.6% 36 ，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)期生存 問(wèn)題仍是目前亟待攻克的難題。肝移植術(shù)后患者常規(guī)服用免疫抑制劑治 療，導(dǎo)致一旦 HCC 復(fù)發(fā)，腫瘤會(huì)迅速生長(zhǎng)，易發(fā)生多器官轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重縮 短患者的術(shù)后生存期。腫瘤復(fù)發(fā)的患者多難以接受再次手術(shù)，而化療、放 療、靶向治療等治療方式因不良反應(yīng)發(fā)生率較高和患者耐受性差，臨床作 用亦十分有限。肝移植患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的效果一直存在較大爭(zhēng)議。 PD-1 和 PD-L1 抑制劑等免疫增強(qiáng)類藥物用于肝移植術(shù)

22、后需常規(guī)免疫抑制劑的 患者，會(huì)增加免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率。 Friend 等 37 報(bào)告了 2 例原位 肝移植術(shù)后肺部出現(xiàn)難治性轉(zhuǎn)移性 HCC 的患者資料，患者接受納武利尤 單抗后發(fā)生了排斥反應(yīng)，均在 3 周后死于暴發(fā)性肝功能衰竭。 Gassmann 等38 報(bào)告了 1 例肝移植術(shù)后 HCC 復(fù)發(fā)患者的資料，該患者接受納武 利尤單抗治療 1 周后即出現(xiàn)了嚴(yán)重排斥反應(yīng)， 最終因嚴(yán)重凝血功能障礙發(fā) 生顱內(nèi)出血死亡。但亦不乏成功的案例報(bào)道， Amjad 等 39報(bào)告了 1 例接受肝移植術(shù) 1 年后肝內(nèi)多處復(fù)發(fā)的 HCC 患者資料，接受納武利尤單 抗治療半年后肝臟轉(zhuǎn)移灶消失， 且繼續(xù)隨訪 1 年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。 PD-1 和 PD-L1 抑制劑用于治療肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的研究目前僅限于病例報(bào)道，缺乏大 樣本量的臨床試驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。優(yōu)化免疫抑制劑的劑量（低劑量但在治療窗口內(nèi)）似乎可作為肝移植術(shù)后 腫瘤復(fù)發(fā)的可行方案。目前多數(shù)優(yōu)化免疫抑制劑治療劑量的研究均針對(duì)非 小細(xì)胞肺癌。 有研究結(jié)果證實(shí)， 2 mg/kg 和 10 mg/kg 的帕博利珠單抗治 療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果并未見(jiàn)明顯差異 40 ，這亦是美國(guó)食品藥物 管理局批準(zhǔn) 2 mg/kg 的低劑量帕博利珠單抗用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌 的原因。 因此， 低劑量的 PD-1 和 PD-L1 抑制劑用于治療肝移植術(shù)