驍悉嗎替麥考酚脂-Roche公司產(chǎn)品幻燈

1、藥藥品品 移植背景 移植面臨的主要問題： 急性排斥發(fā)生率高 慢性排斥無有效治療手段 移植物半壽期沒有提高 帶功能腎患者死亡率高 患者的生活質量差 對新型免疫抑制劑的期望：高效高效低毒低毒藥藥品品驍 悉 CellCept （化學名：嗎替麥考酚酯 Mycophenolate Mofetil）無肝，腎毒性的新一代基礎免疫抑制劑體現(xiàn)每一例移植的價值藥藥品品 主要內(nèi)容 藥代動力學 高選擇性的作用機理 臨床療效 耐受性 藥物經(jīng)濟學 結論藥藥品品 基本成份和化學結構Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993驍悉的活性成

2、份麥考酚酸是多種青霉素的發(fā)酵產(chǎn)物，而非核苷類似物，不會造成染色體斷裂等副作用。OOOHCH3OCH3CH3OONO藥藥品品 藥代動力學代謝，分布和排泄嗎替麥考酚酯MMFMMFMPAMPA麥考酚酸MPAGMPAG酚化葡萄糖苷糖水解脫脂葡萄糖醛酸轉移酶MMF口服后脂鍵被脂酶水解成為活性成分MPA， 經(jīng)過腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉移酶的作用下，代謝為無活性的MPAGResource: Bullingham R et al.1996藥藥品品 藥代動力學代謝，分布和排泄 驍悉口服生物利用度高達94%，吸收完全，個體差異 小，無須監(jiān)測血藥濃度 腸肝再循環(huán)出現(xiàn)兩個血藥濃度高峰，第一個出現(xiàn)在 口服后2小時，第二次

3、出現(xiàn)在6-12小時 排泄主要通過腎臟，尿中87%以無活性MPAG形式排出， 而MPA1%，腎功能不全患者沒有MPA積聚現(xiàn)象，移植 后DGF患者無須調整劑量 肝功能不全患者，MPA的藥代動力學特性不受影響,無 須調整劑量Resource:Lee et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972藥藥品品 主要內(nèi)容 藥代動力學 高選擇性的作用機理 臨床療效 耐受性 藥物經(jīng)濟學 結論藥藥品品 驍悉作用于淋巴細胞激活后的后期反應，使細胞停留在細胞分裂周期的S 期，阻斷分化，高選擇性抑制T，B淋巴細胞增殖。高特異性的作用機理作用位點CD4CD4皮質類固醇激

4、素供體 HLAIL-1IL-2受體IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受體IL-2受體克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗體生成補體激活免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫腎 臟CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由由 CellCept 阻斷阻斷由由 CellCept 阻斷阻斷抗原提呈細胞B細胞B細胞由由 CellCept 阻斷阻斷由由 CellCept 阻斷阻斷CD8CD8T輔助細胞CD4細胞毒 T 細胞CD8B 細胞T輔助細胞CD4藥藥品品 驍悉的作用途徑高特異性的作用機理驍悉 （CellCept )口服后迅速水解為有免疫抑制活性的麥

5、考酚酸（MPA)Rribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPde novede novePRPPIMPPRPPIMPDNA RNADNA RNAMPAMPAIMPDHIMPDHPRPPSynthetasePRPPSynthetaseGuanineSalvageHGPRTase經(jīng)典合成途徑經(jīng)典合成途徑經(jīng)典合成途徑經(jīng)典合成途徑補救合成途徑補救合成途徑R淋巴細胞淋巴細胞其他體細胞其他體細胞藥藥品品 高效，選擇性，非競爭性，可逆性抑制IMPDH，從而 特異性抑制了GMP合成只能通過經(jīng)典合成途徑完成的 T，B淋巴細胞的增殖。 同時，驍悉對于IMPDH II型異構體酶有5倍于I型酶的

6、 親和力，而II型異構酶主要在活化的淋巴細胞內(nèi)表達 和上調，其他細胞內(nèi)主要表達IMPDH I型異構酶，因此 對活化的淋巴細胞有較高的特異性。作用機制高特異性抑制T，B淋巴細胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184藥藥品品 作用機制MMF的非競爭性結合競爭性抑制作用：E ISE=酶 I=抑制物 S=底物MMF非競爭性的抑制作用：抑制劑與酶的活性部位結合，高濃度的底物可使抑制減弱E IS抑制劑與酶的活性部位結合，同時與底物結合，底物的濃度不影響抑制效率藥藥品品 抑制細胞毒T細胞的產(chǎn)生 直接抑制B細胞產(chǎn)生抗體 抑制黏附分子的活性從而減少淋巴細胞和單核

7、細胞在移植物排斥和炎癥組織的聚集。 抑制動脈平滑肌細胞,纖維母細胞和內(nèi)皮細胞的增殖Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118作用機制特殊作用藥藥品品 抑制淋巴細胞活化抗原CD28，CD154的表達 抑制共刺激分子CD40，80 &86以及MHC&黏附分子在樹突狀細胞上的表達 誘導活化T細胞凋亡和移植物免疫耐受 抑制 GTP依賴的iNOS，減少NO的產(chǎn)生 Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999; Teun Van Gelder et.al. 2000; Mehling

8、et al. 2000;Senda M,et al.1995作用機制特殊作用藥藥品品 主要內(nèi)容 藥代動力學 高特異性的作用機理 臨床療效 預防急性排斥 治療難治性排斥 長期存活 慢性移植物失功 低毒性方案 其他實體移植 耐受性 藥物經(jīng)濟學 結論藥藥品品 臨床療效-腎移植卓越的預防急性排斥作用 減少術后6個月內(nèi)急性排斥發(fā)生率50% 顯著降低排斥的嚴重程度 減少一半的使用抗淋巴細胞藥物的機會藥藥品品 臨床療效-腎移植美國和三大洲隨機，雙盲多中心臨床比較MMF與AZA預防急性排斥療效美國臨床試驗三大洲臨床試驗Resource：Sollinger HW 1995；Tricontinental MMF

9、SG 199638%20.1%19.8%10.3%35.5%19.7%15.4%8.8%30201003020100A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=167Banff 級以上的排斥發(fā)生率級以上的排斥發(fā)生率A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=173Banff 級以上的排斥發(fā)生率級以上的排斥發(fā)生率活檢證實急性排斥發(fā)生率抗淋巴細胞藥物治療活檢證實急性排斥發(fā)生率抗淋巴細胞藥物治療所有患者免疫抑制方案包括和皮質類固醇激素以及抗淋巴細胞藥物作誘導治療所有患者同時接受CsA和皮質類固醇激素治療藥藥品品 臨床療效-腎移植挽救難治性排斥 減少治療后六

10、個月再次發(fā)生排斥機會50% 顯著降低治療后的患者死亡率和移植物丟失Resource：MMF Study Group。199670%60%50%40%30%20%10%01 2 3 4 5 6 7(月）月）對照組驍悉組p=0.0036治療失敗發(fā)生率治療失敗發(fā)生率對照組：大劑量靜滴強的松龍?zhí)炝蜻蜞堰蕪姷乃森h(huán)孢素驍悉組：驍悉 強的松龍環(huán)孢素（二組患者均接受過抗淋巴細胞的抗體治療而未能緩解或復發(fā)，或者病理證實為明顯的急性細胞排斥，治療失敗發(fā)生率包括再發(fā)持續(xù)性排斥，移植物丟失及患者死亡）藥藥品品 臨床療效-腎移植急性排斥對移植物長期存活的影響藥藥品品 臨床療效-腎移植 MMF提高移植物長期存活歐洲MMF

11、協(xié)作組三年前瞻性研究MMF 3 gMMF 2 gPLACEBO7080901000612182430367.3%P=0.0345注：所有患者接受 CsA和Pred. 治療 移植物存活率移植物存活率% %（排除患者死亡）（排除患者死亡）Resource：Wiesel M，Carl S 。1998移植術后時間（月）藥藥品品 臨床療效-腎移植 MMF提高移植物長期存活美國腎移植科學登記處66774例患者4 年回顧性數(shù)據(jù)分析484236302418126100908070% 移植物存活率Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409月份藥藥品品

12、Ojo AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409.臨床療效-腎移植 MMF提高移植物長期存活美國腎移植科學登記處66774例患者4 年回顧性數(shù)據(jù)分析排除患者死亡的移植物存活率%MMFP0.0

13、0019095858012243648MonthsMMF9095858012243648MonthsP0.001患者存活%8691藥藥品品 臨床療效-腎移植 MMF顯著提高高危患者的移植物長期存活DGF 患者使用MMF 和AZA 治療一年和三年移植物丟失率比較：Halloran Pil.et al. Transplantation 1997; 63 Jan 15: 39-47Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-32311%11%24%24%28%28%44%44%0%0%5%5%10%10%15%15%20%2

14、0%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%一年一年三年三年MMFMMFAZAAZAP=0.0345注：所有患者接受CsA和Pred.治療移植物丟失率藥藥品品 臨床療效-腎移植 MMF治療慢性移植物失功長期存活大鼠動脈移植腎慢性排斥模型證實： 蛋白尿減少 腎小球硬化和動脈損傷減輕 淋巴細胞和巨噬細胞浸潤減少 改善了移植物血管病變 改善腎間質纖維化 黏附分子和細胞因子的表達下調Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118藥藥品品 臨床療效-腎移植 MMF減少27%慢性移植物失

15、功危險性CAF 累積危險因素曲線(MMF vs. AZA) Cox 危險均衡比例Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409藥藥品品 Years1Serum Creatinine干預干預1231.00.5 排除排除觀察觀察排除排除觀察觀察Weir MR et al. Transplant Proc. 1999;31:1286-1287.臨床療效-腎移植23例患者CsA減量并使用MMF治療后患者腎功能明顯提高： 治療慢性移植物腎病注：排除干預治療后6個月的觀察以排除CsA 減量50%可能帶來的利益藥藥品品 臨床療效-腎移植 治療慢性移植物

16、腎病 n=67 減少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL) n=33 減少 FK506 (12.1 ng/mL9.7 ng/mL) n=18 完全撤除 (0) MMF (平均劑量 1.5 g/day) Prednisone (0.1 mg/kg/day or less)Weir MR et al. Kidney International V.59(4) Apr.2001,1567-1573118位活檢證實慢性移植物腎腎病患者：藥藥品品 臨床療效-腎移植 治療慢性移植物腎病91.7%CNI 撤除P =0 .03851.6% 減少 CsA59.3%減少 FK50672.2%CNI 撤

17、除 P =0 .05654.4%減少 CsA40.0%減少 FK506最小平方差的方法鉸合式線性回歸法腎功能明顯提高：藥藥品品 臨床療效-腎移植 治療慢性移植物腎病減少 CNI減少CNICsA/FK506 撤除 CsA/FK506撤除收縮壓143.2140.0137.7139.5(mm Hg)舒張壓 81.6 84.7 81.1 82.0(mm Hg)Serum Glucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)Serum Cholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL)*P0.05.Weir MR et al. V.59(4) Apr.200

18、1,1567-1573治療前治療后顯著提高血壓，血糖和血膽固醇：藥藥品品 臨床療效-腎移植 治療慢性移植物失功全球多中心隨機對照顯示MMF具有穩(wěn)定和提高慢性移植物衰退患者腎功能的作用：12 months 第二次總結評估 隨機移植6個月以后患者腎功能慢性衰退患者A A CellCept CellCept 2 g 2 gSteroidsSteroidsCenter Regimen / Cyclosporine-basedCenter Regimen / Cyclosporine-based1010個星期入組，個星期入組， and CsA Withdrawal第一次總結及統(tǒng)計分析6 Months -

19、 Phase IIB BCellCept 2 gCellCept 2 gSteroidsSteroids6 Months - Phase IIIC sAC sA為基礎的方案CyclosporineCyclosporine研究設計1 11.51.5Resource: Christopher R.K.Dudley,M.D. Abstract 194 AST ,Chicago,2001MMF(A)N=50CsA(B) N=43藥藥品品 MMF (A)(n=23)15 (65%)8 (35%)CSA (B) (n=21)4 (19%)17 (81%)腎功能穩(wěn)定或提高腎功能繼續(xù)衰退臨床療效-腎移植 治療

20、慢性移植物失功兩組CsA完全撤除后觀察超過6個月患者腎功能變化比較：（兩組差異明顯，P0。05）藥藥品品 MMF (A)(n=50)102CSA (B) (n=43)120急性排斥移植物丟失患者死亡臨床療效-腎移植 治療慢性移植物失功驍悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危險性：（兩組全部患者列入計算）藥藥品品 臨床療效-腎移植 治療慢性移植物失功兩組肌酐比較：最小平方差方法和95%可信區(qū)間：2802602402202001801601 5 11 15 19 23 27 31BaseWeeksPhase IPhase IICreatinine (mol/L)顯著提高腎功能MMFCSA藥

21、藥品品 臨床療效-腎移植 低毒性方案藥物毒性相關危險因素：藥物腎毒性造成的移植物功能損害是慢排和晚期移植物丟失的獨立危險因素無法控制的高血壓影響了移植物的存活高甘油三脂血癥,高膽固醇是慢性排斥的獨立危險因素中度和重度晚發(fā)性的神經(jīng)毒性與移植病人的死亡危險性直接相關Dimeny E.et.al.Clin Transplant 1993.7:482Dimeny E.et.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79M

22、ueller AR.et al.Transplantation 1994.58:155Opelz G. Transplantation Proc.1997:29:73 Vianello A et.al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79藥藥品品 臨床療效-腎移植 低毒性方案的優(yōu)勢 低毒性免疫抑制方案:高效減少了免疫抑制藥物引起的毒副反應 有利于:提高移植物半壽期減少患者并發(fā)癥提高患者長期存活節(jié)約整體治療費用藥藥品品 臨床療效-腎移植TxMMF+CsA+steroidsCsA+AZA+steroidsCsA + steroidsoror12 - 30 months prior

23、 to trial entry3 months Phase I3 monthsPhase II6 months Phase IIITxMMF+CsA+steroidsMMF+CsA+steroidsRandomisationCsA逐步減量并撤除MMF+steroidsGROUP B（N=85）GROUP A（N=85）入組階段 低毒性方案研究設計Resource: Abramowicz et al. Publish soon全球多中心臨床觀察在穩(wěn)定腎功能患者中撤除CsA使用MMF的益處：藥藥品品 肌酐清除率(mL/min)Weeks最小方差法和95%可信區(qū)間-10-50510150481216

24、20243652Triple TherapyCsA TaperOff CsAp = 0.02 低毒性方案臨床療效-腎移植CsA 撤除后腎功能明顯提高：藥藥品品 Triple TherapyCsA TaperOff CsA048121624205236Weeks-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4P=0.02總膽固醇（mmol/L) 低毒性方案臨床療效-腎移植撤除CsA后總膽固醇明顯降低：藥藥品品 低毒性方案臨床療效-腎移植結論： 在以MMF作為基礎免疫抑制劑的穩(wěn)定腎功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤除可以提高移植腎功能和血膽固醇 急性排斥的危險性僅

25、在CsA撤除后有輕微升高藥藥品品 其他低毒性方案臨床療效-腎移植作者 方案 結果Weir MR, et al. CsA 減少 50%, 改善腎功能,Transplantation. 1997;64:1706. MMF代替 AZA 膽固醇和血壓Ducloux D, et al. CsA/AZA轉換到 改善腎功能,高血脂和血壓Transplantation. 1988;65:1504. MMF/AZAZanker B, et al. CsA 或或 CsA/MMF 腎功能全面好轉 Transplantation. 1988;66:44. 轉換到 MMFHoude I, et al. CsA/Pred

26、 轉換到 腎功能改善 Transplantation. 1998;65 (suppl): MMF/Pred139(Abstract 243).Griny JM, et al. MMF/CsA,沒有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation . 1997;63:1688 方案下是安全的藥藥品品 作者 方案 結果de Sevaux RGL et al. CsA 減少 50%, MMF使CsA移植后Transplantation. 1998;65(suppl): 使用MMF/Pred 即刻成功減量183(Abstract 418)Schrama YC.et al. CsA/Pre

27、d轉換到 改善腎功能, 血壓,多毛癥Transplantation. 1988;65(suppl): MMF/Pred 齒齦增生184(Abstract 421)Van Gelder T et al. CsA 或或 CsA/MMF 腎功能全面好轉 Transplantation. 1988;66:44. 轉換到 MMF 其他低毒性方案臨床療效-腎移植藥藥品品 臨床療效-肝移植 肝移植國際多中心隨機雙盲肝移植臨床對照：MMF vs. AZA38.1%38.1%47.7%47.7%41.38%41.38%29.59%29.59%0%10%20%30%40%50%AZAMMFAZAMMF 所有患者

28、HCV + P0.02P0.04N=287N=278注：所有患者接受CsA和Pred.治療Resource:Wiesner et al.Transplantation V.71,508-515,Feb.27,2001N=87N=85RejectionGraftloss藥藥品品 存活率 (%)移植后月份 肝移植MMF顯著提高HCV陽性患者一年移植物存活率臨床療效-肝移植91%84%1009080700 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12AZA N = 87MMF N = 85藥藥品品 臨床療效-其他實體移植 肝移植其他發(fā)現(xiàn)： MMF 顯著減少HCV 陽性患者HCV 病毒復發(fā) M

29、MF減少由于感染引起的患者死亡藥藥品品 心臟移植70%80%90%100%0122436ONTHS POST TRANSPLANTWeighted pair wise diff 95% CI6.548 (1.120 - 11.975)289289256271240262255236AZA81.6%MMF88.1%術后3年內(nèi)患者死亡/再移植發(fā)生率Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515臨床療效-其他實體移植存活率藥藥品品 心臟移植與AZA治療相比： 6個月內(nèi)顯著減少急性排斥發(fā)生率和患者死亡及再移植 發(fā)生

30、率（P=0.045） 顯著提高1年和3年的患者存活率 降低心血管并發(fā)癥死亡率 減少患者移植物冠狀動脈性疾病發(fā)生率臨床療效-其他實體移植藥藥品品 主要內(nèi)容 藥代動力學 高特異性的作用機理 臨床療效 耐受性 藥物經(jīng)濟學 結論藥藥品品 耐受性 無肝腎毒性 不引起高血壓，高血脂，糖尿病及骨質疏松等 無神經(jīng)毒性 在3個大型隨機，雙盲，多中心臨床超過900例患者使用發(fā)現(xiàn)： 優(yōu)良的確安全性MMF 治療組的副作用發(fā)生率僅是AZA治療組的1/3Resource:European MMF Study.Lancet1995; Sollinger HW.Transplantation 1995 ; Tricontinental MMRTSG.Transplantation1996藥藥品品 主要副作用 腹瀉 白細胞減少 CMV病毒血癥 嘔吐及某項感染的發(fā)生率增加耐受性藥藥品品 藥代動力學 高特異性的作用機理 臨床療效 耐受性 藥物經(jīng)濟學 結論主要內(nèi)容藥藥品品 藥物經(jīng)濟學藥物經(jīng)濟學價值 減少由于排斥引起的檢查，治