阿托伐他汀對(duì)老年急性冠脈綜合征患者血漿粘附分子表達(dá)的影響

1、阿托伐他汀對(duì)老年急性冠脈綜合征患者血漿粘附分子表達(dá)的影響作者：丁國(guó)鋒，馬慧，宓寶斌，馮 敏，張曉麗，劉同剛 作者單位：濱州醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院老年病科，山東 濱州市 256603 【摘要】目的：探討阿托伐他汀不同劑量和療程對(duì)老年急性冠脈綜合征（ACS）患者血漿可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）和可溶性E-選擇素（sE-selectin）表達(dá)的影響。方法：選擇ACS患者124例，隨機(jī)分為3組，阿托伐他汀高劑量組（A組）、低劑量組（B組）和對(duì)照組（C組），A組和B組口服阿托伐他汀分別為20 mg/d和10 mg/d，C組不服用他汀類(lèi)藥物，用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法分別測(cè)定3組患者治療前，

2、治療4周、8周和 24周后血漿sICAM和 sE-選擇素的濃度。結(jié)果：A組和 B組患者治療 4周、8周和 16周后sICAM和sE-選擇素水平呈逐漸降低趨勢(shì)，同治療前比較差異均有顯著性（P0.05，0.05，0.01），C組治療前、后差異無(wú)顯著性（P0.05）；A組 8周和 24周時(shí) sICAM和 sE-選擇素較B組顯著降低（P均0.05）結(jié)論：阿托伐他汀具有抑制細(xì)胞粘附分子表達(dá)的作用，其作用可能與劑量和療程有關(guān)，隨劑量增加和應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)而作用增強(qiáng)。 【關(guān)鍵詞】 阿托伐他??；冠狀動(dòng)脈疾??；細(xì)胞粘附分子；E選擇素 Effects of atorvastatin on expression of

3、plasma adhesion molecule in old patients with acute coronary syndrome/DING Guo|feng,MA Hui,BI Bao|bin,FENG Min,ZHANG Xiao|li,LIU Tong|gang/Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009，18（2）:155 Abstract：Objective:To explore the effects of atorvastatin in different dosage and stage

4、on expression of plasma soluble ICAM-1(sICAM-1) and soluble E-selectin(sE-selectin) in old patients with acute coronary syndrome(ACS).Methods:A total of 124 patients with ACS were randomly divided into three groups including atorvastatin in high dosage group(group A), atorvastatin in low dosage grou

5、p(group B) and control group(group C). Patients in group A and B were respectively treated with atorvastatin 20 mg and l0 mg per day for 24 weeks.Before and after treated 4,8 and 24 weeks, the concentrations of plasma sICAM-1 and sE-selectin were measured by ELISA.Results:After 4,8 and 24 weeks of t

6、reatment, the levels of plasma sICAM-1 and sE-selectin significantly reduced than before (P0.05, 0.05,0.05 ). After 8 and 24 weeks of treatment,the concentrations of sICAM-1 and sE-selectin in group A patients were lower than that in group B (P0.05).Conclusion:Atorvastatin can inhibit expression of

7、cell adhesion molecule,which is related with dosage and stage. Authorsaddress：Department of Gerontology,Clinic College,Medical College of Binzhou,Binzhou,Shandong,256603,China Key words：Atorvastatin;Coronary artery disease;Cell adhesion molecule;E-selectin 冠心病發(fā)生發(fā)展中的炎癥機(jī)制已得到公認(rèn)，粘附分子能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊局部的炎癥

8、反應(yīng)。細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）和E-選擇素（sE-selectin）是活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞粘附分子，在AS斑塊穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。他汀類(lèi)藥物具有穩(wěn)定AS斑塊、改善內(nèi)皮功能、抗炎及調(diào)節(jié)免疫等作用1。但目前他汀類(lèi)藥物的服用劑量及時(shí)間對(duì)粘附分子表達(dá)的影響未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)老年急性冠脈綜合征（ACS）患者應(yīng)用阿托伐他汀后血漿 sICAM-1和sE-selectin的水平并與未服用該藥患者作對(duì)照，探討不同劑量和時(shí)間的阿托伐他汀干預(yù)對(duì)ACS患者sICAM-1和sE-selectin表達(dá)的影響。 1 資料與方法 1.1 一般資料 選擇我院2004年10月至2007年12月住院AC

9、S患者共124例，所有患者年齡60歲， 包括不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）79例，急性心肌梗塞（AMI）45例；隨機(jī)分為阿托伐他汀高劑量治療組（A組，42例），阿托伐他汀低劑量治療組（B組，42例）和對(duì)照組（C組，40例）。 ACS診斷依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、心電圖和心肌酶動(dòng)態(tài)演變，ACS患者均經(jīng)選擇性冠脈造影確診（冠脈主要分支狹窄50）。入選病例均排除了 1個(gè)月內(nèi)的手術(shù)或創(chuàng)傷，感染，結(jié)締組織病，嚴(yán)重肝、腎功能障礙及惡性腫瘤，半年內(nèi)未服用過(guò)他汀類(lèi)藥物。各組患者年齡、性別比、并存疾病等差異無(wú)顯著性，見(jiàn)表1。 表1 三組急性冠脈綜合征患者一般資料比較 阿托伐他汀治療組高劑量組低劑量組 對(duì)照組男女（例）291

10、327152614 年齡（歲）65.725.43 64.914.85 66.146.14 體質(zhì)量指數(shù)（kgm2）20.372.4321.541.8121.933.42 總膽固醇（mmolL）5.310.32 5.231.05 5.190.74 甘油三酯（mmolL）1.630.711.560.571.610.23 糖尿病 n（）5（11.9）6（14.3）4（10.0） 高血壓 n（%）8（19.0）7（16.7）6（15.0） 1.2 方法 所有患者給予抗凝、硝酸酯類(lèi)藥、受體阻斷劑和鈣拮抗劑等常規(guī)治療，A組和B組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日晚餐后口服阿托伐他?。ㄉ唐访⑵胀祝?，A組劑量為20mg

11、，B組為10mg。用藥期間監(jiān)測(cè)肝、腎功能和肌酶變化，治療前和治療4周、8周、24周時(shí)采血。采集空腹12 h后靜脈血 6ml（EDTA-Na抗凝），離心取上清液置-70冰箱保存，分批監(jiān)測(cè)。sICAM-1和sE-selectin 均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自法國(guó)Diaclonc公司。sICAM測(cè)定靈敏度0.1 ng/ml，批內(nèi)變異系數(shù)3.93，批間變異系數(shù)8.15，sE-selectin檢測(cè)靈敏度0.5 ng/ml，批內(nèi)變異系數(shù)1.52，批間變異系數(shù)6.36，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。 1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)用SPSS 11.0軟件作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(s)表示，

12、治療前、后對(duì)比采用t 檢驗(yàn)，組間比較采用F檢驗(yàn)，P0.05為差異有顯著性。 2 結(jié) 果 2.l 阿托伐他汀對(duì)sICAM-1水平的影響 血漿sICAM-1水平：治療前3組患者差異無(wú)顯著性（P0.05）；治療4周、8周和24周后A組和B組均較治療前顯著降低（P0.05，0.05，0.01），且有隨治療時(shí)間延長(zhǎng)呈逐漸降低趨勢(shì)；C組治療前、后差異無(wú)顯著性（P0.05）；A組和B組治療4周、8周和24周后均較C組降低（P0.05，0.05，0.01）；A組較B組，治療4周和24周時(shí)下降更顯著（P均0.05），見(jiàn)表2。 2.2 阿托伐他汀對(duì)sE-selectin水平的影響 sE-selectin濃度：治療

13、前3組患者差異無(wú)顯著性（P0.05）；A組和B組治療后（4、8、24周）較治療前降低（P0.05，0.05，0.01），呈下降趨勢(shì)，C組治療前后差異無(wú)顯著性（P0.05）；治療4周和24周時(shí)A組較B 組下降更顯著（P0.05），見(jiàn)表2。表2 三組治療前、后血漿細(xì)胞間粘附分子-1和E-選擇素濃度的變注：A組為阿托伐他汀高劑量（20 mg/d）組，B組為阿托伐他汀低劑量（10 mg/d）組，C組為對(duì)照組。與治療前比較*P0.05，*P0.01；與C組比較P0.05，P0.01，與B組比較P0.05。 2.3 不良反應(yīng) A組和B組均有1例患者口服阿托伐他汀后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)退出試驗(yàn)，其余患者未見(jiàn)過(guò)敏，

14、肝、腎功能損害，肌酶升高及其他與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。 3 討 論 ACS是老年人最常見(jiàn)的致死性心血管事件，發(fā)生的主要原因?yàn)锳S斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致斑塊破裂并發(fā)血栓形成。細(xì)胞粘附是促進(jìn)ACS形成和發(fā)展的重要作用機(jī)制，粘附分子介導(dǎo)的細(xì)胞粘附增加能促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定，削弱斑塊處的纖維帽，加速斑塊裂隙，最終促進(jìn)斑塊破裂，血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加是內(nèi)皮功能紊亂的標(biāo)志。sICAM-1和sE-selectin主要介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞、血小板間起始粘附，促進(jìn)循環(huán)中白細(xì)胞、血小板粘附于血管內(nèi)皮，引起炎癥反應(yīng)、血栓形成，在AS過(guò)程中對(duì)白細(xì)胞與內(nèi)膜細(xì)胞粘附起關(guān)鍵作用。sE-selectin只在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，因而

15、是內(nèi)皮受損的標(biāo)志，主要介導(dǎo)白細(xì)胞與血管壁粘附的第一階段即可逆性粘附階段，在血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘附過(guò)程中起著重要作用。在AS初始形成及進(jìn)展中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后sICAM-1表達(dá)增加，粘附單核細(xì)胞的能力增強(qiáng)，并介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集在損害部位，共同促進(jìn)AS的慢性炎癥過(guò)程，激活的白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮能夠通過(guò)一系列機(jī)制加重內(nèi)皮損傷，血管功能障礙，使sICAM-1、sE-選擇素等粘附分子表達(dá)進(jìn)一步增加，進(jìn)而又吸引大量的白細(xì)胞，形成自我增殖的惡性循環(huán)。sICAM-1和sE-選擇素可從血管內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落，成為可溶性sICAM-l和 sE-選擇素，故可以作為測(cè)定血管內(nèi)皮表達(dá)sICAM-1和 sE-選擇素的間

16、接指標(biāo)。血液中可溶性粘附分子含量升高提示患者AS斑塊不穩(wěn)定2，且可反映心肌梗塞程度，與心肌梗塞面積呈正相關(guān)3。血漿 sICAM-1和 sE選擇素水平升高能促進(jìn)斑塊局部炎癥反應(yīng)程度，而炎癥反應(yīng)程度的增強(qiáng)也是引起斑塊不穩(wěn)定的重要因素。因此抑制粘附分子異常表達(dá)，對(duì)穩(wěn)定AS斑塊具有重要作用。 秦玲等研究4發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物能抑制多種粘附分子在AS發(fā)生發(fā)展中的過(guò)度表達(dá)。阿托伐他汀為他汀類(lèi)降脂藥物，他汀類(lèi)藥物存在調(diào)脂以外的心血管保護(hù)作用，可以有效防治AS病變，顯著減少心血管相關(guān)的發(fā)病率和死亡率5。本研究顯示ACS患者經(jīng)阿托伐他汀高劑量或低劑量治療后，血漿sICAM-l和 sE-選擇素水平較對(duì)照組均明顯下降，這

17、可能是他汀類(lèi)調(diào)脂藥物預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的重要機(jī)制之一。國(guó)內(nèi)亦有研究6即阿托伐他汀鈣能降低主動(dòng)脈壁sICAM-1的表達(dá)，抑制AS病變的發(fā)展。一些大規(guī)模前瞻性臨床研究已經(jīng)顯示冠心病患者在使用他汀類(lèi)藥物后能明顯降低因急性心血管事件所致的致殘、致死率，主要機(jī)理是他汀類(lèi)藥物能增加斑塊穩(wěn)定性7。因此對(duì)于血脂正常ACS患者也應(yīng)常規(guī)服用他汀類(lèi)藥物，以穩(wěn)定斑塊、防止斑塊破裂引發(fā)心血管事件。 實(shí)驗(yàn)研究8發(fā)現(xiàn)在基因水平上，阿托伐他汀對(duì)腫瘤壞死因子誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)存在著濃度依賴(lài)性，在高濃度時(shí)增加 sICAM-1和 sE-選擇素的 mRNA表達(dá)，低濃度時(shí)則抑制前者表達(dá)，促進(jìn)后者表達(dá)。而辛伐他汀能夠

18、抑制CD40L介導(dǎo)的sE-選擇素的表達(dá)，并呈一定的劑量依賴(lài)性，在mRNA水平，隨著藥物濃度的增加，sE-選擇素的表達(dá)也下調(diào)9。本研究結(jié)果顯示高劑量組阿托伐他汀對(duì)粘附分子的抑制作用強(qiáng)于低劑量組，且應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，抑制作用更明顯，與以上研究結(jié)果不完全一致，考慮實(shí)驗(yàn)研究與機(jī)體內(nèi)有差異，尤其本研究測(cè)定的是血漿中可溶性粘附分子。他汀類(lèi)在ACS方面的研究結(jié)果被美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃和歐洲冠心病預(yù)防治療指南等采納10。對(duì)于ACS患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的最佳劑量及應(yīng)用療程還需要大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間觀察。 【參考文獻(xiàn)】1Lin R，Lin J，Peng N，et al.Lovastatin reduces nuclear

19、factor kapp B acitivation induced by C-reactive protein in human vascular endothelial cellsJ.Biol Pham Bull,2005，28（9）：1630-1634.2許 強(qiáng)，王士雯.老年心絞痛患者不同類(lèi)型細(xì)胞粘附分子的水平及意義J.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2004，13（5）：415-417.3張國(guó)剛，楊天侖.培哚普利對(duì)急性心肌梗塞患者可溶性細(xì)胞粘附分子-1和細(xì)胞凋亡抑制因子的影響J.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（9）：1350-1353.4秦 玲，雷 宇，黃可欣.阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制J.高血壓雜志，2006，6 （1）：461-465.5Cannon CP,Braunwald E,Mccabe CH，et al.Pravastatin oratorvasta