鐵缺乏與兒童行為和智力發(fā)育研究進(jìn)展

1、鐵缺乏與兒童行為和智力發(fā)育研究進(jìn)展         11-05-20 09:32:00     作者：楊雷 任愛國(guó)    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  鐵缺乏 兒童行為 智力發(fā)育 研究進(jìn)展 學(xué)齡前兒童缺鐵(iron deficiency,ID)及缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)在世界各國(guó)廣泛流行。2004年WHO資料顯示，發(fā)展中國(guó)家4歲以下兒童貧血患病率為46 %66 %，其中約50 %是

2、IDA1。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，在大腦快速發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，鐵缺乏可通過影響物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、髓鞘形成以及改變基因和紋狀體的空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而對(duì)腦功能的發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)期的、不可逆轉(zhuǎn)的影響2。近40年來，針對(duì)血鐵水平與兒童行為、智力之間關(guān)系問題進(jìn)行了諸多研究，但目前尚沒有明確證據(jù)表明二者間存在因果關(guān)系。除少數(shù)幾項(xiàng)研究外，多數(shù)人群研究證據(jù)表明，血鐵水平過低，尤其是在生命發(fā)育早期缺鐵，對(duì)兒童認(rèn)知、行為、社會(huì)情感等功能發(fā)育均可造成不良影響，并且由缺鐵引起的兒童行為、智力發(fā)育異常并不能通過短期的補(bǔ)鐵措施加以逆轉(zhuǎn)310。我國(guó)5歲以下兒童的貧血患病率為18.8 %，城市和農(nóng)村分別為12.7 %和20.8 %11

3、。目前，對(duì)于早期鐵缺乏狀態(tài)尚缺少靈敏有效的檢測(cè)手段，而貧血僅是缺鐵最嚴(yán)重的一個(gè)階段。因而據(jù)此估計(jì)，中國(guó)兒童鐵缺乏的患病率將更高。據(jù)發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道，非貧血性缺鐵的人群患病率是貧血患病率的2.5倍12。假如鐵缺乏是兒童行為、智力發(fā)育異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，那么鐵缺乏對(duì)于兒童智力發(fā)育造成的影響將成為全球鐵缺乏流行地區(qū)的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問題，每年由于鐵缺乏給全球帶來的經(jīng)濟(jì)損失將高達(dá)數(shù)十億美元13。因此，闡明兒童鐵缺乏或貧血與其行為、智力發(fā)育之間的關(guān)系，具有重要的公共衛(wèi)生學(xué)以及社會(huì)學(xué)意義。一、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的很多發(fā)育過程高度依賴于含鐵的輔酶和蛋

4、白2。因而，鐵缺乏可對(duì)CNS的發(fā)育產(chǎn)生廣泛的影響，尤其是在腦發(fā)育的快速增長(zhǎng)時(shí)期。在以人群為基礎(chǔ)的研究中，環(huán)境中的不利因素往往與鐵缺乏或貧血同時(shí)存在，這就使得很難在人群中做出鐵缺乏或貧血與智力行為發(fā)育存在因果關(guān)系的推論。而動(dòng)物模型對(duì)環(huán)境因素進(jìn)行了很好的控制，可以從CNS的發(fā)育機(jī)制以及鐵缺乏在大腦發(fā)育的不同階段產(chǎn)生的不同作用等方面證實(shí)這種因果關(guān)系。第一個(gè)有關(guān)發(fā)育期貧血的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究是在大鼠的斷奶期誘導(dǎo)其缺鐵，該階段類似于人類腦發(fā)育快速增長(zhǎng)期的末期14。為了增加與人類嬰兒期缺鐵的可比性，目前的大鼠模型更多的關(guān)注于母親胎兒?jiǎn)挝?，即在大腦發(fā)育的早期誘導(dǎo)缺鐵的發(fā)生，這一方法可以從缺鐵時(shí)限、嚴(yán)重程度以及早期

5、鐵缺乏的耐受程度等方面闡明鐵缺乏與腦發(fā)育的關(guān)系。近年來改進(jìn)的大鼠模型更加貼近于模擬嬰兒由于飲食攝入不足而導(dǎo)致缺鐵的狀況，該模型大腦缺鐵程度較輕并且很少對(duì)體格發(fā)育造成影響15。另一種模型關(guān)注于胎兒期缺鐵，該模型可以幫助了解人類胎兒期存在嚴(yán)重的大腦缺鐵但在出生后卻有充足的膳食鐵供應(yīng)的情況16。早期關(guān)于缺鐵大鼠的相關(guān)研究表明，缺鐵可影響位于基底神經(jīng)節(jié)的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是D2受體14。新近的研究表明，多巴胺、5羥色胺、去甲腎上腺素以及D1受體均可受到影響。在僅輕微缺鐵的大鼠模型中，這些微小的改變甚至在大腦鐵缺乏發(fā)現(xiàn)之前就能夠被發(fā)現(xiàn)17。另外早期的鐵缺乏還可以使神經(jīng)元表面蛋白Thy1的活性降低1

6、8。大鼠發(fā)育早期鐵缺乏還會(huì)直接影響少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形成。少突細(xì)胞構(gòu)成了髓磷脂以及圍繞在軸突旁的脂肪酸鞘，而軸突能夠加速神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。早期鐵缺乏會(huì)導(dǎo)致髓磷脂及蛋白持續(xù)減少，直至成年期19，同時(shí)該影響并不能通過補(bǔ)鐵措施加以逆轉(zhuǎn)。早期鐵缺乏還可以改變腦細(xì)胞代謝以及導(dǎo)致腦細(xì)胞形態(tài)變化。在對(duì)海馬回形成過程的研究中，尤其是針對(duì)胎兒/新生兒的大鼠模型研究證實(shí)：早期的鐵缺乏可使神經(jīng)代謝、樹突的增長(zhǎng)與分支形成以及突觸的形成都有所減少。盡管在斷奶時(shí)鐵含量充足，但是這種影響會(huì)一直持續(xù)到青春期以后。海馬回通過一系列的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)影響到認(rèn)知記憶以及其他一些重要的認(rèn)知以及情感功能20。近年來排除生長(zhǎng)受限影響的孕期/哺乳期

7、大鼠模型研究證實(shí)，缺鐵大鼠的紋狀體神經(jīng)代謝功能也存在改變。紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的一部分，而紋狀體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與高級(jí)認(rèn)知與情感功能、激發(fā)行為、正向情緒以及運(yùn)動(dòng)功能均相關(guān)。因而，紋狀體的改變和海馬回的改變一樣，很可能引起多種變化，通過它們廣泛分布的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮影響作用21。新的研究證據(jù)還表明，無論是短期還是長(zhǎng)期缺鐵均會(huì)對(duì)基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響22。二、以人群為基礎(chǔ)的研究證據(jù)1.現(xiàn)況研究:運(yùn)動(dòng)功能的充分發(fā)育對(duì)于嬰兒獲得充分的視知覺及認(rèn)知功能發(fā)育至關(guān)重要。良好的運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育，有助于兒童接觸新事物，探索新環(huán)境，并有助于兒童獲得良好的空間定位能力。Pollitt等23認(rèn)為，鐵缺乏對(duì)嬰幼兒智力發(fā)育產(chǎn)生的影響，

8、首先是由于鐵缺乏對(duì)嬰幼兒運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育產(chǎn)生的影響導(dǎo)致的，即鐵缺乏能夠?qū)е聝和倪\(yùn)動(dòng)功能發(fā)育異常。Shafir等24一項(xiàng)針對(duì)910月齡嬰兒進(jìn)行的研究(n=106)表明，無論貧血與否，缺鐵對(duì)于兒童運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育均可產(chǎn)生不良影響。為了進(jìn)一步闡明鐵缺乏與兒童運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育之間的關(guān)系，Lozoff等25從先前的106名兒童中選出9名(缺鐵性貧血兒童4名，血鐵正常兒童5名)，利用三維運(yùn)動(dòng)捕捉系統(tǒng)，深入評(píng)價(jià)了嬰兒手臂在伸縮及抓取物品時(shí)的運(yùn)動(dòng)學(xué)特征，結(jié)果表明缺鐵性貧血組兒童的手臂控制能力不如血鐵水平正常組兒童。一項(xiàng)針對(duì)鐵缺乏與母子間交流關(guān)系的研究表明26，盡管通過補(bǔ)鐵措施糾正了先前慢性缺鐵性貧血的狀況，但先前缺鐵

9、性貧血兒童5歲時(shí)的運(yùn)動(dòng)功能、正向情緒以及口頭表達(dá)能力發(fā)生異常的風(fēng)險(xiǎn)高于鐵水平正常組兒童，慢性貧血組兒童母子之間的交流次數(shù)少于鐵水平正常組兒童。該研究同時(shí)也表明，貧血組兒童在社會(huì)情感發(fā)育方面存在異常，包括對(duì)外界事物更加謹(jǐn)慎，猶豫，孤僻，抑郁，過份依賴于母親以及社交能力差等。梁穎等27進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，輕度缺鐵性貧血組(MIDA)嬰幼兒的血紅蛋白(Hb)濃度與智能發(fā)育指數(shù)及精神心理發(fā)育指數(shù)呈正相關(guān)，病例組與對(duì)照組之間的智能發(fā)育水平存在顯著性差異，患兒與背景資料相同的同齡兒相比，存在社交退縮、不快樂、注意力持續(xù)時(shí)間短、易疲勞、手指及手腕精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性差等行為問題。除少數(shù)幾項(xiàng)研究沒有發(fā)現(xiàn)鐵缺

10、乏與不良的兒童行為、智力發(fā)育之間存在關(guān)系外，多數(shù)的現(xiàn)況研究結(jié)果表明，鐵缺乏可導(dǎo)致兒童行為、智力等發(fā)育異常，但現(xiàn)有的證據(jù)仍不能確定二者之間的因果關(guān)系28。首先，現(xiàn)況研究在確定二者先后順序時(shí)受到了限制，即便是缺鐵在前，智力測(cè)量結(jié)果在后，由于兒童的智力發(fā)育是一個(gè)長(zhǎng)期緩慢的過程，故短期的間隔仍舊不能確定缺鐵對(duì)兒童行為、智力發(fā)育產(chǎn)生的影響;第二，研究現(xiàn)場(chǎng)大多選在經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較差的發(fā)展中國(guó)家或者發(fā)達(dá)國(guó)家的貧困地區(qū)，研究對(duì)象在缺鐵的同時(shí)往往伴有艾滋病、瘧疾、鉤蟲感染等感染性疾病，同時(shí)長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)不良及多種營(yíng)養(yǎng)元素缺乏常常同時(shí)存在。因此，研究中存在的諸多難以控制的混雜因素限制了研究結(jié)果的解釋。盡管縱向研究在解釋

11、暴露與結(jié)局的時(shí)間先后順序上不受限制，但是該類型研究仍然難于控制社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素對(duì)于兒童智力發(fā)育的影響作用，尤其是隨訪期間內(nèi)社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的變化情況難于衡量，因此在解釋結(jié)果時(shí)仍然會(huì)受到限制。3.補(bǔ)鐵干預(yù)實(shí)驗(yàn):Moffatt等30在加拿大進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究表明，2月齡兒童補(bǔ)鐵后，分別對(duì)其在6、9、12、15月齡時(shí)的PDI、MDI進(jìn)行了評(píng)價(jià)，鐵強(qiáng)化組兒童在9及12月齡時(shí)的PDI得分比安慰劑組兒童分別高4分和6.3分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在15月齡時(shí)，鐵強(qiáng)化組兒童的PDI得分僅比安慰劑組高2.9分，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，補(bǔ)鐵對(duì)于兒童運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育帶來的益處很小并且時(shí)間短暫，同時(shí)補(bǔ)鐵措施僅

12、限于對(duì)PDI的影響，而對(duì)于MDI則未發(fā)現(xiàn)影響作用。一項(xiàng)針對(duì)718月齡兒童進(jìn)行的補(bǔ)鐵干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明31，鐵強(qiáng)化組兒童的全量表發(fā)育得分比非鐵強(qiáng)化組兒童高5.4分(P<0.05)，但除了個(gè)人社會(huì)評(píng)價(jià)分量表的得分在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之外，其他各分量表得分在兩組間均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。同時(shí)該研究在干預(yù)過程中沒有采用盲法，在給予干預(yù)組鐵強(qiáng)化配方奶粉的同時(shí)，給予了非鐵強(qiáng)化組普通牛奶作為對(duì)照。因此，該研究并不能排除普通牛奶這一混雜因素的影響作用。Maria等32, 33的研究更多的關(guān)注于妊娠期補(bǔ)鐵對(duì)于嬰兒行為、智力發(fā)育的影響作用。研究發(fā)現(xiàn)，孕期補(bǔ)鐵組孕婦所生嬰兒與對(duì)照組相比，平均智商(intel

13、ligence quotient,IQ)得分組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示妊娠期補(bǔ)鐵對(duì)于嬰兒的智力發(fā)育沒有影響。但是與對(duì)照組相比，補(bǔ)鐵組孕婦所生兒童發(fā)生行為異常的風(fēng)險(xiǎn)卻增加(RR=1.97，95 % CI:1.033.80)。Tamura等4的研究也表明嬰兒鐵蛋白濃度過高可能與兒童早期的智力發(fā)育不良有關(guān)(RR=3.3，95 %CI:1.29.1)。目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也已證實(shí)過量的鐵可致小鼠神經(jīng)功能損傷10。上述研究未見日常補(bǔ)鐵措施能夠?qū)雰旱闹橇吧L(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生積極影響，甚至過量補(bǔ)鐵很有可能帶來行為發(fā)育異常等不良影響。以上以人群為基礎(chǔ)的研究?jī)H僅關(guān)注于特定的血鐵濃度水平對(duì)特定年齡兒童行為、智力發(fā)育產(chǎn)生的影

14、響，而對(duì)于兒童缺鐵時(shí)長(zhǎng)、嚴(yán)重程度等方面動(dòng)態(tài)的、系統(tǒng)的研究卻較少，部分原因是由于對(duì)以上概念的界定比較困難。在早期缺鐵的兒童很可能一直持續(xù)下去并且有可能變得更為嚴(yán)重。在危地馬拉進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)624月齡兒童的早期小樣本研究表明34，僅僅在月齡較大的嬰兒中，認(rèn)知能力得分的差別才比較顯著。僅有少數(shù)嬰兒缺鐵方面的研究對(duì)于缺鐵程度的影響進(jìn)行了評(píng)估。一項(xiàng)早期的研究表明缺鐵但不貧血的兒童，其認(rèn)知水平測(cè)驗(yàn)以及行為能力得分均較低。但是除了兒童鐵缺乏相當(dāng)嚴(yán)重以至于達(dá)到貧血程度，其他兩項(xiàng)研究并未得出相一致的結(jié)論35, 36。另有研究?jī)H在嚴(yán)重缺鐵兒童中發(fā)現(xiàn)了不良的結(jié)果37。例如，在桑吉巴針對(duì)559月齡兒童進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示38，對(duì)于最初Hb<90 g/L的兒童，補(bǔ)鐵措施可以改善運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育，而對(duì)于語言功能的改善作用，則不論最初Hb濃度為多少，均得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。然而，最