PKPD理論在抗菌素應用中的意義

1、PKPD理論在抗菌素應用中的意義 一、藥動學及藥效學相關(guān)概念 二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù) 三、PK/PD指導不同類抗菌藥物的應用 四、重癥感染治療的幾個原則 PK/PD 基本概念基本概念 PK（藥物代謝動力學）：機體對藥物產(chǎn)生的處置作用，包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄(ADME)的動態(tài)變化過程。 PD（藥物效應動力學）：藥物對機體產(chǎn)生的生物效應，包括藥物對機體的治療作用和不良反應。PK相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù) 峰濃度（peak concentration, Cmax）： 藥物吸收過程中的最大濃度 達峰時間（peak time, Tmax）： 藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間 血藥濃度

2、時間曲線下面積（曲線下面積）： （area under the curve, AUC） 描述吸收到體內(nèi)藥物的總量PD相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù) 最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)： 指抑制(或殺滅)細菌的抗菌藥物最低濃度 抗菌素后效應(postantibiotic effect, PAE) ： 指細菌與抗生素短暫接觸,當藥物清除后,細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。 PAE機理：在藥物清除后，藥物在細菌靶位仍然結(jié)合而致細菌非致死性損傷、再生長延遲。 影響PAE的因素： 細菌的種類和接種量； 細菌與藥物接觸時間； 抗菌藥物種類和濃度； 聯(lián)合用藥PD相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù) 防耐藥突變濃度（MPC）： 防

3、止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度 耐藥突變選擇窗（MSW）： 是MPC與MIC之間的濃度范圍 這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力PK/PD相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù)突變選擇窗（突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（）及防突變濃度（MPC） 一、藥動學及藥效學相關(guān)概念 二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù) 三、PK/PD指導不同類抗菌藥物的應用 四、重癥感染治療的幾個原則 根據(jù)藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，根據(jù)藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：大致可將其分為三類：濃度依賴性：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物抗生素殺菌作用與臨床效果與

4、藥物 濃度相關(guān)。濃度相關(guān)。 時間依賴性：時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間 增加而增加。增加而增加。 與時間有關(guān)但半衰期較長或與時間有關(guān)但半衰期較長或PAE較長：較長： 此種分類也為不同藥物依據(jù)此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設計給藥方案參數(shù)設計給藥方案提供重要依據(jù)。提供重要依據(jù)?？股氐姆诸惣耙罁?jù)抗生素的分類及依據(jù)濃度依賴性濃度依賴性時間依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長活性持續(xù)時間較長殺菌作用取決于峰濃度殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用取決于抗菌作用取決于與細菌接觸時間與細菌接觸時間時間依賴性且時間依賴性且PAE

5、或或T1/2較長較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素甲硝唑、兩性霉素B、棘白菌素類、棘白菌素類多數(shù)多數(shù)-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利奈唑胺林可霉素類、利奈唑胺阿奇霉素、四環(huán)素類、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類、唑類抗真菌藥糖肽類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUIC=AUC0-24/MIC90 Cmax/MIC90 主要參數(shù)TMIC主要參數(shù) AUIC =AUC/MIC 一、濃度依賴性抗菌素一、濃度依賴性抗菌素1.代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B2.藥物特點：其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通

6、過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。3.評價參數(shù) ： SBA SBA（血清殺菌活性）、（血清殺菌活性）、FBAFBA AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、 Cmax/MIC Cmax/MIC4.合理應用的關(guān)鍵：增加增加AUCAUC0-240-24/MIC /MIC 和和Cmax/MIC Cmax/MIC 保證每日劑量，而給藥次數(shù)參考半衰期盡可能減少。保證每日劑量，而給藥次數(shù)參考半衰期盡可能減少。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可每日一次給藥氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可每日一次給藥。 SBA或或FBASB

7、A： 指給藥后在18-24h內(nèi)可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。 FBA：可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins AU

8、IC 指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值 氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125 SIT-1h ，對G+球菌則為30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre，血清抑菌滴度) 臨床應關(guān)注AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24h AUC面積小,增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86 Cmax/

9、MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。 MIC對濃度依賴性抗生素對濃度依賴性抗生素PD的影響的影響 MICMIC升高：升高： Cmax/ MIC Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低 抗菌活性明顯下降二、時間依賴性抗菌素二、時間依賴性抗菌素1.代表藥物：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類2.藥物特點：當血藥濃度致病菌4-5倍MIC時，其殺菌效果達到飽和；隨藥物濃度MIC的時間（占24小時的百分比）增加，殺菌活性

10、不斷增加 3.評價參數(shù)： %TMIC 血藥濃度超過MIC90維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）4.合理應用的關(guān)鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間超過用藥間歇超過用藥間歇 40%為敏感限為敏感限40% 用藥間歇抗菌素血清濃度(C)用藥間歇 (hours)PD 敏感限 (mg/L) Acar. J Chemother 1999;11:4450MICTMIC與療效的關(guān)系與療效的關(guān)系 對于-內(nèi)酰胺類藥物，% TMIC的時間達到40%-50%，細菌的清除率可達85%以上 % TMIC若40%-50% 可達滿意殺菌效果 % TMIC若60%-70% 表示殺菌效果很滿意

11、但對于多重耐藥菌，% TMIC需要大于90%以上MIC與與TMIC的關(guān)系的關(guān)系三、時間依賴且三、時間依賴且PAE較長的抗菌藥物較長的抗菌藥物代表藥物：阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。評價指標： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。 一、藥動學及藥效學相關(guān)概念 二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù) 三、PK/PD指導不同類抗菌藥物的應用 四、重癥感染治療的幾個原則 1、氨基糖苷類日劑量單次給藥、氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。 2、在

12、日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。 3、其耳、腎毒性較大，應注意Cmax不得超過最低毒性劑量，應注意單次投藥最大劑量。 氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次 使用之間的比較使用之間的比較2、氟喹諾酮類藥物、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究研究 1.氟喹諾酮類抗菌藥屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。 2.評價參數(shù)：Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上；對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達25-30；Cm

13、ax/MIC達8-10較為合適 3.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。 3、-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素為時間依賴性，評價參數(shù): %TMIC T1/2 為1-2小時的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2-3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MIC T1/2為30-60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥 碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，

14、采取每日2-3次的給藥方案 增加每天給藥次數(shù)增加每天給藥次數(shù) 延長點滴時間延長點滴時間ParameterParametera a (U)(U)1g,q8h1g,q8h間歇注射間歇注射 q8h,3hq8h,3h 注射 1 g1 g2 g2 gC Cmaxmax ( (g/ml)g/ml)112.52 112.52 34.33 34.3330.24 30.24 10.71 10.7167.09 67.09 31.00 31.00 MIC % MIC %T T MIC ( MIC (g/ml) g/ml) 161628.33 28.33 11.67 11.6737.78 37.78 20.57 20

15、.5757.89 57.89 24.26 24.26 8 845.89 45.89 22.90 22.9058.11 58.11 24.38 24.3872.89 72.89 22.40 22.404 457.00 57.00 24.82 24.8272.67 72.67 21.97 21.9785.56 85.56 16.42 16.421 174.67 74.67 17.94 17.9493.56 93.56 6.84 6.8498.56 98.56 3.28 3.28美平：半小時注射和延長注射時間的藥效學比較美平：半小時注射和延長注射時間的藥效學比較Jaruratanasirikul S

16、, Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(4):1337-9.美平不同給藥方案抗銅綠假單胞菌達標率美平不同給藥方案抗銅綠假單胞菌達標率 MIC MIC % % 抑菌率抑菌率1g q8h 1g q8h 3h3h1g q8h 1g q8h 1h1h0.5 q8h 3h0.5 q8h 3h0.5 q8h 1h 0.5 q8h 1h 0.5 q6h 1h0.5 q6h 1h0.250.2510010099.9799.9710010098.6598.6599.8499.840.50.510010099.8299.8210010095.495.499.3699.361

17、110010099.2899.2810010089.6589.6597.0497.042 210010096.2196.2199.2599.2565.4565.4588.0488.044 499.199.181.0881.0879.679.631.931.963.0263.028 879.679.623.1223.1214.214.24.44.419.0819.08161614.214.20 00 00 00 032320 00 00 00 00 086.486.479.579.579.379.367.567.576.476.4 Lomaestro ,Antimicrob. Agents Ch

18、emother.2005; 49(1): 461 - 463. 4、大環(huán)內(nèi)酯類、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究研究 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。 評價參數(shù)：TMIC 、T1/2和PAE 某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2 為24h，組織T1/2可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。 一、藥動學及藥效學相關(guān)概念 二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù) 三、PK/PD指導不同類抗菌藥物的應用 四、重癥感染治療的幾個原則 來自來自WHO的警告的警告 在發(fā)達國家無效抗菌素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗菌素終

19、將導致耐藥菌株的不斷生長。 （Reuters Health Information Sept.12,2001）臨床不規(guī)范的給藥方式的不良后果臨床不規(guī)范的給藥方式的不良后果 常見不規(guī)范的給藥方式：常見不規(guī)范的給藥方式： 1.抗菌譜未完全覆蓋抗菌譜未完全覆蓋 2.給藥延遲給藥延遲 3.劑量不足劑量不足 不良后果：不良后果：1.細菌不能徹底清除細菌不能徹底清除 2.耐藥細菌的產(chǎn)生耐藥細菌的產(chǎn)生 無藥可用無藥可用花花費費大大臨床失敗臨床失敗重癥感染治療的幾個原則重癥感染治療的幾個原則1.及時應用及時應用2.負荷劑量負荷劑量3.聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥4.充分劑量充分劑量 1.膿毒癥休克患者：低血壓出現(xiàn)后應盡可

20、能早的應用抗生素！ 2012年SEPSIS指南建議應于入院后1小時內(nèi)小時內(nèi)開始應用廣譜殺菌藥物！ 2.復雜危重病患者，高度懷疑球菌、桿菌及真菌混合感染者，“重拳出擊”：廣譜、殺菌、全覆蓋！ 及時應用及時應用負荷劑量負荷劑量 1一.MRSA的治療 1.替考拉寧 血清蛋白結(jié)合率高，負荷劑量有助于盡快達到有效殺菌濃度 負荷劑量：400mg，Ivggt，q12h，3次，不管腎功能情況 維持劑量：400mg，Ivggt，qd，需要根據(jù)腎功能減量 2.萬古霉素 預測萬古霉素藥效的重要參數(shù)AUC/MIC應400mg/(Lh)。 當MIC1mg/L時，為使AUC/MIC達標，應保持谷濃度在15-20mg/L,因此正常成人推薦劑量是每次15-20mg/kg,8-12h一次，腎功能減退酌減。 若用于嚴重MRSA感染，需要先給與25-30mg/kg的負荷