江蘇CFDA仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)固體口服制劑溶出曲線方法學(xué)研究

1、江蘇江蘇CFDACFDA仿制藥質(zhì)量一致性仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)固體口服制劑溶出曲線評(píng)價(jià)固體口服制劑溶出曲線方法學(xué)研究方法學(xué)研究背景溶出曲線研究的作用 為仿制產(chǎn)品體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)提供研究指導(dǎo)為仿制產(chǎn)品體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)提供研究指導(dǎo)1234用于用于剖析剖析參比制劑參比制劑的內(nèi)在技術(shù)特點(diǎn)的內(nèi)在技術(shù)特點(diǎn)用于用于仿制藥與被仿制仿制藥與被仿制藥質(zhì)量的一致性藥質(zhì)量的一致性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)建立用于質(zhì)量控制的溶出度試驗(yàn)方法建立用于質(zhì)量控制的溶出度試驗(yàn)方法仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則 12口服固體制劑的參比制劑確立指導(dǎo)原則口服固體制劑的參比制劑確立指導(dǎo)原則普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則普通口服固體制劑溶

2、出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則參比制劑的選擇原研產(chǎn)品原研產(chǎn)品. .遴選遴選仿制產(chǎn)品仿制產(chǎn)品.溶出曲線評(píng)價(jià)方法的建立選定參比選定參比參比考察參比考察確立方法確立方法予試驗(yàn)予試驗(yàn)查閱文獻(xiàn)查閱文獻(xiàn)總體評(píng)估總體評(píng)估適度的區(qū)分力適度的區(qū)分力案例酒石酸美托洛爾片溶出曲線方法的建立產(chǎn)品背景：酒石酸產(chǎn)品背景：酒石酸美托洛爾是世界十大暢銷(xiāo)藥品之一，全美托洛爾是世界十大暢銷(xiāo)藥品之一，全球銷(xiāo)量最大的球銷(xiāo)量最大的受體阻滯劑，為治療高血壓、心絞痛的受體阻滯劑，為治療高血壓、心絞痛的首選藥物。于首選藥物。于19751975年由年由ASTRAASTRA公司研制開(kāi)發(fā)，商品名公司研制開(kāi)發(fā)，商品名“倍他樂(lè)克倍他樂(lè)克”。參比制劑：參比制

3、劑：為阿斯利康制藥有限公司無(wú)錫工廠生產(chǎn)提供的為阿斯利康制藥有限公司無(wú)錫工廠生產(chǎn)提供的酒石酸美托洛爾普通片，包括酒石酸美托洛爾普通片，包括25mg 25mg 、50mg50mg和和100mg100mg三個(gè)三個(gè)規(guī)格，每規(guī)格規(guī)格，每規(guī)格3 3個(gè)批次個(gè)批次。酒石酸美托洛爾片樣品信息唯一號(hào)批號(hào)規(guī)格片/盒含量（）JS2012YT040825mg20100.2 JS2012YT040925mg20100.0 JS2012YT045025mg2099.7JS2012YT041050mg2099.8JS2012YT041150mg2099.7JS2012YT041250mg2098.8JS2012YT07661

4、00mg220100JS2012YT0767100mg30099JS2012YT0768100mg300100查閱產(chǎn)品相關(guān)文獻(xiàn)1 1、原研產(chǎn)品的溶出度測(cè)定方法原研產(chǎn)品的溶出度測(cè)定方法2 2、美國(guó)美國(guó)FDAFDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)、日本橙皮書(shū)溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)、日本橙皮書(shū)、各國(guó)藥典各國(guó)藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)方法及其他法定標(biāo)準(zhǔn)方法3 3、原研產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)及仿制產(chǎn)品的臨床療效差異性原研產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)及仿制產(chǎn)品的臨床療效差異性4 4、安全性相關(guān)的技術(shù)指標(biāo)、安全性相關(guān)的技術(shù)指標(biāo)酒石酸美托洛爾片國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表項(xiàng)目項(xiàng)目ChP 2010BP 2010USP 35JP XVI性狀性狀白色片/鑒別鑒別(1) 化學(xué)鑒別(1

5、) IR鑒別(1) IR鑒別UV-Vis鑒別(2) HPLC鑒別(2) TLC鑒別(2) UV-Vis鑒別(3) UV-Vis鑒別(3) HPLC鑒別檢查檢查有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)HPLC法。限 度 ： 單 個(gè) 最 大 雜 質(zhì)0.3%，雜質(zhì)總量0.5%HPLC法。限度：?jiǎn)蝹€(gè)最大雜質(zhì)0.3%，雜質(zhì)總量0.5%/含量均勻度含量均勻度25mg規(guī)格有此要求/符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度溶出度轉(zhuǎn)籃法，100轉(zhuǎn)/分，氯化鈉的鹽酸溶液（取氯化鈉，加 鹽 酸 7 m l ， 加 水 至1000ml）900ml或500ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣，274nm測(cè)定。限度：75%/轉(zhuǎn)籃法，100轉(zhuǎn)/分，不加酶的人工胃液900m

6、l為溶出介質(zhì)，3 0 分 鐘 取 樣 ，275nm測(cè)定。限度：75%槳板法，50轉(zhuǎn)/分，水900ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣，HPLC法測(cè)定。限度：80%其他其他符合片劑通則符合片劑通則符合片劑通則符合片劑通則含量測(cè)定含量測(cè)定HPLC法。限度：95.0-105.0%UV法，無(wú)水乙醇為溶劑，274nm測(cè)定，對(duì)照品法。限度：95.0-105.0%HPLC法。限度：90.0-110.0%HPLC法。限度：93.0-107.0%結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式：解離常數(shù)（解離常數(shù)（2525）：）： pKa pKa 3737在各溶出介質(zhì)中的溶解度：在各溶出介質(zhì)中的溶解度：以上：以上：以上：以上：以上：以上水：以上水：以上

7、酒石酸美托洛爾理化性質(zhì)酒石酸美托洛爾理化性質(zhì)日本橙皮書(shū)收載情況：溶出度試驗(yàn)條件：槳法/50轉(zhuǎn) A型（阿司利康） B型（諾華） A型（阿司利康） B型（諾華）原料藥理化性質(zhì)的測(cè)定1 1、解離常數(shù)（解離常數(shù)（pKapKa）的測(cè)定）的測(cè)定2 2、pH-pH-溶解溶解度度曲線圖的測(cè)定曲線圖的測(cè)定3 3、溶液穩(wěn)定性測(cè)定溶液穩(wěn)定性測(cè)定酒石酸美托洛爾pKa的測(cè)定采用電位采用電位pHpH滴定法，通過(guò)滴定過(guò)程中電位的變化，由儀器滴定法，通過(guò)滴定過(guò)程中電位的變化，由儀器判斷終點(diǎn)。根據(jù)水溶液中共軛酸堿對(duì)應(yīng)活度判斷終點(diǎn)。根據(jù)水溶液中共軛酸堿對(duì)應(yīng)活度pH=pKa+log(pH=pKa+log(A A/ /B B),),

8、當(dāng)當(dāng)A A= =B B，pH=pKapH=pKa，該值對(duì)應(yīng)于，該值對(duì)應(yīng)于半中和電位點(diǎn)的半中和電位點(diǎn)的pHpH，電位滴定儀工作站可從滴定曲線上，電位滴定儀工作站可從滴定曲線上自動(dòng)評(píng)估得到強(qiáng)電離藥物的電離常數(shù)。自動(dòng)評(píng)估得到強(qiáng)電離藥物的電離常數(shù)。結(jié)果測(cè)得酒石酸美托洛爾電解常數(shù)結(jié)果測(cè)得酒石酸美托洛爾電解常數(shù)pKapKa為，與日本橙皮書(shū)為，與日本橙皮書(shū)收載結(jié)果一致。收載結(jié)果一致。酒石酸美托洛爾溶解度測(cè)定結(jié)果批號(hào)批號(hào)溶劑溶劑稱樣（稱樣（g）體積（體積（ml）現(xiàn)象現(xiàn)象606147水水1.001.00完全溶解完全溶解pH 1.21.001.00完全溶解完全溶解pH 2.01.001.00完全溶解完全溶解pH

9、3.01.001.00完全溶解完全溶解pH 4.01.001.00完全溶解完全溶解pH 5.01.001.00完全溶解完全溶解pH 6.01.001.00完全溶解完全溶解pH 6.81.001.00完全溶解完全溶解pH 7.01.001.00完全溶解完全溶解pH 8.01.001.00完全溶解完全溶解溶出條件的選擇1 1、按照原料藥理化性質(zhì)的測(cè)定給出酸性、中性、堿性和按照原料藥理化性質(zhì)的測(cè)定給出酸性、中性、堿性和難溶性藥物等不同類(lèi)別進(jìn)行優(yōu)化選擇難溶性藥物等不同類(lèi)別進(jìn)行優(yōu)化選擇2 2、對(duì)于對(duì)于“pHpH值依賴型藥物值依賴型藥物”的溶出介質(zhì)選擇的溶出介質(zhì)選擇3 3、腸溶型藥物的的溶出介質(zhì)選擇腸溶型

10、藥物的的溶出介質(zhì)選擇1 1、酸性藥物的普通制劑：酸性藥物的普通制劑：pHpH值分別為或、和、水。值分別為或、和、水。2 2、中性或堿性藥物中性或堿性藥物/ /包衣普通制劑：包衣普通制劑：pHpH值分別為或、和、值分別為或、和、水。水。3 3、難溶性藥物普通制劑：難溶性藥物普通制劑：pHpH值分別為或、和、水值分別為或、和、水4 4、腸溶制劑：或、腸溶制劑：或、6.0 6.0 、和水、和水溶出溶出介質(zhì)介質(zhì)的選擇的選擇裝置的選擇槳法槳法籃法籃法槳法槳法+沉降籃沉降籃溶出裝置溶出裝置方法條件介質(zhì)體積介質(zhì)體積轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)速取樣時(shí)間點(diǎn)取樣時(shí)間點(diǎn)500ml900ml1000ml 槳槳法法 50 507575轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)

11、/ /分鐘分鐘籃法籃法7575100100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/ /分鐘分鐘5 5、1010、1515、3030、4545、6060、9090、120120、180180、240240、360360、420420、480480、520520、600600分鐘分鐘含量測(cè)定方法的選擇與驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證：方法學(xué)驗(yàn)證：專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、定量專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、定量限以及限以及溶液溶液的穩(wěn)定性等的穩(wěn)定性等。CP2010usp35JP16JP16擬定的測(cè)定方案溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)900ml900ml 槳法槳法5050轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/ /分鐘分鐘、水、水介質(zhì)體積介質(zhì)體積溶出裝置溶出裝置 取樣時(shí)間取樣時(shí)間5 5、101

12、0、1515、3030、4545、6060、9090、120120分鐘分鐘四種溶出介質(zhì)的配制方法 水溶出介質(zhì)的配制：水溶出介質(zhì)的配制： 用水作為溶出介質(zhì)。用水作為溶出介質(zhì)。 溶出介質(zhì)的配制：溶出介質(zhì)的配制： 取氯化鈉和鹽酸，加水稀釋至取氯化鈉和鹽酸，加水稀釋至1000ml1000ml，即得。，即得。 溶出介質(zhì)的配制：溶出介質(zhì)的配制：取醋酸溶液與醋酸鈉溶液按照：取醋酸溶液與醋酸鈉溶液按照：（V/VV/V）比例混合，即得。）比例混合，即得。 磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的配制磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的配制: : 取磷酸二氫鉀和無(wú)水取磷酸二氫鉀和無(wú)水磷酸氫二鈉，加水適量使溶解后，再加水定容至磷酸氫二鈉，加水適量

13、使溶解后，再加水定容至1000ml1000ml，即得。即得。預(yù)試驗(yàn)每種溶劑取每種溶劑取3 3片樣品進(jìn)行試驗(yàn)。片樣品進(jìn)行試驗(yàn)。1 1、如、如4 4種溶出介質(zhì)在種溶出介質(zhì)在1515分鐘內(nèi)均達(dá)到分鐘內(nèi)均達(dá)到8585時(shí)，不用改變?nèi)軙r(shí)，不用改變?nèi)艹鰲l件，即出條件，即采用該條件采用該條件用于用于溶出曲線測(cè)定比較溶出曲線測(cè)定比較2 2、如在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)溶出率達(dá)到如在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)溶出率達(dá)到8585，并且只要有一種，并且只要有一種時(shí)間略長(zhǎng)于時(shí)間略長(zhǎng)于1515分鐘溶出介質(zhì)（以下稱適合的介質(zhì)），分鐘溶出介質(zhì)（以下稱適合的介質(zhì)），即即可采用該條件可采用該條件用于用于溶出曲線測(cè)定比較。溶出曲線測(cè)定比較。3 3、但當(dāng)參比

14、制劑達(dá)到但當(dāng)參比制劑達(dá)到8585的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅r(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)追加試驗(yàn)的探討（如介質(zhì)種類(lèi)的追加、轉(zhuǎn)速的提高、加追加試驗(yàn)的探討（如介質(zhì)種類(lèi)的追加、轉(zhuǎn)速的提高、加入表面活性劑等），選擇適合的介質(zhì)進(jìn)行比較；入表面活性劑等），選擇適合的介質(zhì)進(jìn)行比較；參比制劑中間狀態(tài)批號(hào)的選擇方法正式試驗(yàn)采用正式試驗(yàn)采用1212片片/ /批，按照予試驗(yàn)擬定的方案試驗(yàn)。批，按照予試驗(yàn)擬定的方案試驗(yàn)。1 1、在參比制劑于規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)在參比制劑于規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)8585以上以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制劑在規(guī)定

15、的時(shí)間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)8585時(shí)，則選取溶時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。出速率最快的介質(zhì)。2 2、以所選、以所選介質(zhì)介質(zhì)中溶出量約為中溶出量約為70%70%左右時(shí)處于中間狀態(tài)的作左右時(shí)處于中間狀態(tài)的作為中間狀態(tài)批號(hào)。為中間狀態(tài)批號(hào)。儀器比對(duì)儀器比對(duì)機(jī)械校驗(yàn)機(jī)械校驗(yàn)系統(tǒng)驗(yàn)證系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)研究試驗(yàn)操作方案（1 1） 試驗(yàn)前將自動(dòng)溶出儀的管路用水充分清洗，確認(rèn)自試驗(yàn)前將自動(dòng)溶出儀的管路用水充分清洗，確認(rèn)自動(dòng)取樣器工作正常。動(dòng)取樣器工作正常。（2 2） 將溶出杯按照校驗(yàn)的編號(hào)順序放置，試驗(yàn)開(kāi)始前分將溶出杯按照校驗(yàn)的編號(hào)順序放置，試驗(yàn)開(kāi)始前分別測(cè)定每個(gè)溶出杯內(nèi)溶出

16、介質(zhì)的溫度。溶出介質(zhì)的溫度別測(cè)定每個(gè)溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度。溶出介質(zhì)的溫度應(yīng)為應(yīng)為3737范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。（3 3） 每批參比樣品按每種溶劑取每批參比樣品按每種溶劑取1212片分兩臺(tái)溶出儀平行片分兩臺(tái)溶出儀平行試驗(yàn)，試驗(yàn)前稱取每片樣品的片重，依次投入溶出儀進(jìn)試驗(yàn)，試驗(yàn)前稱取每片樣品的片重，依次投入溶出儀進(jìn)行試驗(yàn)。行試驗(yàn)。（4 4） 試驗(yàn)中注意觀察自動(dòng)取樣情況，如有異常，及時(shí)采試驗(yàn)中注意觀察自動(dòng)取樣情況，如有異常，及時(shí)采用手動(dòng)方式補(bǔ)充取樣。注意觀察溶出杯中是否有樣品粘用手動(dòng)方式補(bǔ)充取樣。注意觀察溶出杯中是否有樣品粘壁、輔料堆積現(xiàn)象等。壁、輔料堆積現(xiàn)象等。試驗(yàn)操作1、試驗(yàn)前，對(duì)每片樣品稱重、記錄。

17、、試驗(yàn)前，對(duì)每片樣品稱重、記錄。 溶媒的脫氣以及溶出介質(zhì)的配制方法。溶媒的脫氣以及溶出介質(zhì)的配制方法。2、試驗(yàn)中，對(duì)樣品溶出過(guò)程的觀察。、試驗(yàn)中，對(duì)樣品溶出過(guò)程的觀察。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算評(píng)估。、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算評(píng)估。重復(fù)性試驗(yàn)與精度評(píng)估1 1、同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)、同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)2 2、不同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)、不同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)3 3、不同實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性、不同實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性異常結(jié)果的分析處理案例 對(duì)濾膜過(guò)濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)濾膜過(guò)濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾膜過(guò)濾由于溶液循環(huán)和取樣影響極易造成樣品顆粒在濾膜過(guò)濾由于溶液循環(huán)和取

18、樣影響極易造成樣品顆粒在濾膜處堆積，導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少?gòu)亩沟脴悠啡転V膜處堆積，導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少?gòu)亩沟脴悠啡艹鼋档?。我們還對(duì)最后取樣點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行手動(dòng)取樣，以考出降低。我們還對(duì)最后取樣點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行手動(dòng)取樣，以考察自動(dòng)取樣系統(tǒng)是否存在吸附現(xiàn)象，結(jié)果表明系統(tǒng)無(wú)吸察自動(dòng)取樣系統(tǒng)是否存在吸附現(xiàn)象，結(jié)果表明系統(tǒng)無(wú)吸附。我們還對(duì)同一次溶出過(guò)程采取全程手動(dòng)和自動(dòng)兩種附。我們還對(duì)同一次溶出過(guò)程采取全程手動(dòng)和自動(dòng)兩種取樣方式，結(jié)果表明兩種取樣方式溶出結(jié)果一致。取樣方式，結(jié)果表明兩種取樣方式溶出結(jié)果一致。不同品牌型號(hào)溶出儀的結(jié)果差異原因分析SOTAX 1L VESSEL specificationSOTAX

19、 1L VESSEL specificationRef No.Ref No.Usp specUsp specI n s p e c t i o n I n s p e c t i o n range range SOTAXSOTAX參數(shù)參數(shù)1 198-10698-10698-10698-106100 +/- 0.2100 +/- 0.22 2160-210160-210160-210160-210200 +/- 0.2200 +/- 0.23 349-5349-5349-5349-5350+/- 0.250+/- 0.2Agilent 1L VESSEL specificationAgilent 1L VESSEL specification溶出曲線測(cè)定結(jié)果參比制劑篩選結(jié)果 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，我們選取