注射劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證及申報(bào)資料的原則性規(guī)范

1、注射劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證及申報(bào)資料的原則性規(guī)范一、前言一、前言 無菌安全的藥害事件無菌安全的藥害事件 “欣弗欣弗”事件事件- -無菌檢查的局限性無菌檢查的局限性 -研究無菌保證的途徑研究無菌保證的途徑 前期工作前期工作 中心各層面對無菌保證工藝高度關(guān)注中心各層面對無菌保證工藝高度關(guān)注 舉辦無菌保證工藝與微生物學(xué)檢查學(xué)術(shù)活動(dòng)舉辦無菌保證工藝與微生物學(xué)檢查學(xué)術(shù)活動(dòng) 參考國外相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則參考國外相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則 全面展開對無菌保證工藝的實(shí)地調(diào)研全面展開對無菌保證工藝的實(shí)地調(diào)研一、前言一、前言 起草起草注射劑無菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求注射劑無菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求起草過程起草

2、過程 20062006年年1111月起先后三次實(shí)地調(diào)研，根據(jù)調(diào)研報(bào)告提出初步月起先后三次實(shí)地調(diào)研，根據(jù)調(diào)研報(bào)告提出初步的原則要求，經(jīng)部間協(xié)調(diào)會(huì)討論形成修改稿的原則要求，經(jīng)部間協(xié)調(diào)會(huì)討論形成修改稿 經(jīng)主任辦公會(huì)先后三次審核，提出了更細(xì)致全面的要求經(jīng)主任辦公會(huì)先后三次審核，提出了更細(xì)致全面的要求 相關(guān)人員進(jìn)行了反復(fù)的討論與修改相關(guān)人員進(jìn)行了反復(fù)的討論與修改 20072007年年8 8月月1414日中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布日中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布 該過程充分反映了問題的復(fù)雜性與重要性，體現(xiàn)了藥品審該過程充分反映了問題的復(fù)雜性與重要性，體現(xiàn)了藥品審評(píng)中心的高度重視評(píng)中心的高度重視一、前言一、前言 現(xiàn)行法

3、規(guī)要求現(xiàn)行法規(guī)要求 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號(hào)）號(hào)） 附件附件2 2 申報(bào)資料項(xiàng)目申報(bào)資料項(xiàng)目8 8 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料： 應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料一、前言一、前言 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008720087號(hào)號(hào)關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知明確要求進(jìn)行制備工藝研究明確要求進(jìn)行制備工藝研究包括：制備工藝的選擇包括：制備工藝的選擇 工藝參數(shù)的確定工藝參數(shù)的確定 工

4、藝的驗(yàn)證工藝的驗(yàn)證 注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證 SFDASFDA本年度的工作要點(diǎn)本年度的工作要點(diǎn)一、前言一、前言 共識(shí)共識(shí)-無菌保證工藝的研究與驗(yàn)證無菌保證工藝的研究與驗(yàn)證 是是確保無菌制劑達(dá)到無菌要求的重要措施確保無菌制劑達(dá)到無菌要求的重要措施 是無菌制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分是無菌制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分二、總體考慮二、總體考慮 面臨的主要問題面臨的主要問題 劑型選擇不合理劑型選擇不合理 無菌保證工藝選擇不合理無菌保證工藝選擇不合理 無菌保證工藝研究不全面無菌保證工藝研究不全面 無菌保證工藝缺乏必要的驗(yàn)證無菌保證工藝缺乏必要的驗(yàn)證 GMPGMP與發(fā)達(dá)國家要求還存

5、在差距與發(fā)達(dá)國家要求還存在差距認(rèn)知不到位認(rèn)知不到位 技術(shù)要求不明確技術(shù)要求不明確 申報(bào)資料無相應(yīng)內(nèi)容申報(bào)資料無相應(yīng)內(nèi)容二、總體考慮二、總體考慮 擬著重解決的問題擬著重解決的問題 提高無菌提高無菌認(rèn)知的水平認(rèn)知的水平 無菌檢查的局限性、工藝驗(yàn)證的重要性等無菌檢查的局限性、工藝驗(yàn)證的重要性等 明確劑型選擇的原則明確劑型選擇的原則 穩(wěn)定性的考慮、無菌保證水平的高低穩(wěn)定性的考慮、無菌保證水平的高低 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)滅菌工藝的合理性滅菌工藝的合理性 將將F F0 0、SALSAL引入工藝評(píng)價(jià)引入工藝評(píng)價(jià) 規(guī)范申報(bào)資料要求規(guī)范申報(bào)資料要求二、總體考慮二、總體考慮 實(shí)施中的關(guān)注點(diǎn)實(shí)施中的關(guān)注點(diǎn) 涉及的品種廣、時(shí)間緊

6、涉及的品種廣、時(shí)間緊 技術(shù)難度大，缺少相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)技術(shù)難度大，缺少相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn) 對臨床安全有效性可能產(chǎn)生的影響對臨床安全有效性可能產(chǎn)生的影響 與藥監(jiān)系統(tǒng)相關(guān)部門的共同實(shí)施與藥監(jiān)系統(tǒng)相關(guān)部門的共同實(shí)施 充分認(rèn)識(shí)現(xiàn)實(shí)性，以實(shí)踐促完善充分認(rèn)識(shí)現(xiàn)實(shí)性，以實(shí)踐促完善三、無菌保證工藝選擇的原則三、無菌保證工藝選擇的原則（一）與產(chǎn)品無菌保證相關(guān)的影響因素（一）與產(chǎn)品無菌保證相關(guān)的影響因素u 環(huán)境環(huán)境u 廠房、設(shè)備廠房、設(shè)備u 原材料（原輔料、包裝材料）原材料（原輔料、包裝材料）u 無菌保證工藝無菌保證工藝u 生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)過程控制u 人員衛(wèi)生人員衛(wèi)生（二）不同滅菌方式的無菌保證水平（二）不同滅菌方式的無菌保證

7、水平 中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將最終滅中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不菌產(chǎn)品的無菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過百萬分之一；采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其超過百萬分之一；采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其無菌保證水平為微生物污染概率不超過千分之一無菌保證水平為微生物污染概率不超過千分之一 凡是可以最終滅菌的產(chǎn)品務(wù)必要最終滅菌凡是可以最終滅菌的產(chǎn)品務(wù)必要最終滅菌常用的滅菌方式及其無菌保證水平常用的滅菌方式及其無菌保證水平1 1、過度殺滅法、過度殺滅法 F F0 012 12 微生物殘存概率微生物殘存概率1010-6-62 2、殘存概率法、殘存概率法

8、8F8F0 012 12 微生物殘存概率微生物殘存概率1010-6-63 3、無菌生產(chǎn)工藝、無菌生產(chǎn)工藝 無菌保證一般只能達(dá)到無菌保證一般只能達(dá)到1010-3-3水平水平（三）歐盟滅菌方法選擇的決策樹（三）歐盟滅菌方法選擇的決策樹歐盟歐盟19991999年年8 8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹決策樹的作用是在考慮各種復(fù)雜因素的情況下決策樹的作用是在考慮各種復(fù)雜因素的情況下輔助選擇最佳的滅菌方法輔助選擇最佳的滅菌方法決策樹越往下，風(fēng)險(xiǎn)越大決策樹越往下，風(fēng)險(xiǎn)越大需要提供的必要證據(jù)越多需要提供的必要證據(jù)越多基本原則基本原則: :無菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器后進(jìn)行最

9、終滅無菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器后進(jìn)行最終滅菌（首選）菌（首選）如因產(chǎn)品對熱不穩(wěn)定不能進(jìn)行最終滅菌時(shí)，如因產(chǎn)品對熱不穩(wěn)定不能進(jìn)行最終滅菌時(shí)，可采用最終滅菌方法的替代方法可采用最終滅菌方法的替代方法-過濾除菌過濾除菌和和/ /或無菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）或無菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）同時(shí)明確如下要求：同時(shí)明確如下要求： 無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料然后再選擇包裝材料 使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由 因其他因素選擇的包裝容器

10、不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法 任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由菌方法的理由四、無菌保證工藝研究與驗(yàn)證要求四、無菌保證工藝研究與驗(yàn)證要求（一）注射劑劑型選擇的原則（一）注射劑劑型選擇的原則（二）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求（二）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求 （一）注射劑劑型選擇

11、的原則（一）注射劑劑型選擇的原則 注射劑：大容量注射劑（注射劑：大容量注射劑（50ml50ml以上）以上） 小容量注射劑（小容量注射劑（20ml20ml以下）以下） 粉針劑（凍干、無菌分裝）粉針劑（凍干、無菌分裝） 不同劑型采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)不同劑型采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)品的品的SALSAL（無菌保證水平），因此，在評(píng)價(jià)無菌保證工（無菌保證水平），因此，在評(píng)價(jià)無菌保證工藝時(shí)，首先應(yīng)評(píng)價(jià)劑型選擇的合理性藝時(shí)，首先應(yīng)評(píng)價(jià)劑型選擇的合理性 注射劑型選擇合理性的考慮要素：注射劑型選擇合理性的考慮要素： 主藥的穩(wěn)定性和制劑的無菌保證水平主藥的穩(wěn)定性和制劑的無菌保證水平首先

12、考慮所選劑型采用滅菌工藝的無菌保證水平首先考慮所選劑型采用滅菌工藝的無菌保證水平 首選劑型能采用最終滅菌工藝（首選劑型能采用最終滅菌工藝（F F0 088），），SAL6SAL6 如有充分依據(jù)證明不適宜采用最終滅菌工藝且臨床必需的如有充分依據(jù)證明不適宜采用最終滅菌工藝且臨床必需的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑 大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間互改，如無充大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型

13、分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型（二）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求（二）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求無菌保證工藝的選擇研究無菌保證工藝的選擇研究 無菌保證工藝的驗(yàn)證要求無菌保證工藝的驗(yàn)證要求 -最終滅菌工藝的驗(yàn)證最終滅菌工藝的驗(yàn)證 -無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證容器系統(tǒng)的密封性驗(yàn)證容器系統(tǒng)的密封性驗(yàn)證無菌保證工藝的選擇研究無菌保證工藝的選擇研究 -為選擇滅菌工藝進(jìn)行的研究為選擇滅菌工藝進(jìn)行的研究 包括：主藥穩(wěn)定性研究包括：主藥穩(wěn)定性研究 主藥穩(wěn)定性影響因素分析主藥穩(wěn)定性影響因素分析 控制影響主藥穩(wěn)定性的內(nèi)因和外因控制影響主藥穩(wěn)定性的內(nèi)因和外因 確保滅菌前后理化指標(biāo)

14、符合質(zhì)量控制要求確保滅菌前后理化指標(biāo)符合質(zhì)量控制要求無菌保證工藝的驗(yàn)證要求無菌保證工藝的驗(yàn)證要求基本概念：基本概念：F F0 0值值 -標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間SAL -SAL -無菌保證水平無菌保證水平SAL SAL F F0 0/D/D121121 lgN lgN0 0 N N0 0 ：滅菌前染菌量：滅菌前染菌量 D D121121：121121微生物殘存率為微生物殘存率為1010時(shí)所需的滅菌時(shí)間時(shí)所需的滅菌時(shí)間 SALSAL：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負(fù)對數(shù)：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負(fù)對數(shù)SALSAL與與F F0 0值有關(guān)，還與染菌量及所染菌的耐熱性有關(guān)值有關(guān)，還與染菌量及所染菌的

15、耐熱性有關(guān) 注意：污染菌在不同產(chǎn)品中耐熱性可能不同注意：污染菌在不同產(chǎn)品中耐熱性可能不同 eg: eg: 嗜熱脂肪芽孢桿菌常規(guī)嗜熱脂肪芽孢桿菌常規(guī)D D值在分鐘值在分鐘 在復(fù)方氨基酸注射液中的在復(fù)方氨基酸注射液中的D D值為分鐘左右值為分鐘左右 在在3030的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D D值為分鐘值為分鐘最終滅菌工藝的驗(yàn)證要求最終滅菌工藝的驗(yàn)證要求最終滅菌工藝：最終滅菌工藝：過度殺滅法（過度殺滅法（F F0 01212） 殘存概率法（殘存概率法（8F8F0 01212）目標(biāo)：滅菌后的微生物殘存概率目標(biāo)：滅菌后的微生物殘存概率1010-6-6 過度殺滅法過度殺滅法殘存概率法殘存概率法適用范

16、圍適用范圍主藥熱穩(wěn)定性好主藥熱穩(wěn)定性好主藥熱穩(wěn)定性較好主藥熱穩(wěn)定性較好目標(biāo)目標(biāo)防止產(chǎn)品被耐熱菌污染，防止產(chǎn)品被耐熱菌污染，保證保證SALSAL大于大于6 6適度滅菌，同時(shí)控制污染適度滅菌，同時(shí)控制污染原理原理所采用的滅菌條件下可保所采用的滅菌條件下可保證證D D1211211 1分鐘的微生物下分鐘的微生物下降降1212個(gè)對數(shù)（即個(gè)對數(shù)（即F F0 01212）根據(jù)所染菌的數(shù)量及耐熱根據(jù)所染菌的數(shù)量及耐熱性來確定滅菌溫度和時(shí)間性來確定滅菌溫度和時(shí)間過程控制過程控制一般無需進(jìn)行微生物負(fù)荷一般無需進(jìn)行微生物負(fù)荷的測定的測定需進(jìn)行微生物負(fù)荷量測定需進(jìn)行微生物負(fù)荷量測定及污染菌的耐熱性測定及污染菌的耐熱

17、性測定工藝驗(yàn)證要求：工藝驗(yàn)證要求：過度殺滅法和殘存概率法均應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證過度殺滅法和殘存概率法均應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證 驗(yàn)證內(nèi)容：空載熱分布驗(yàn)證內(nèi)容：空載熱分布 滿載熱分布滿載熱分布 熱穿透試驗(yàn)熱穿透試驗(yàn) 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（殘存概率法）微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（殘存概率法）滅菌前微生物污染水平滅菌前微生物污染水平-數(shù)量和耐熱性數(shù)量和耐熱性 -過程控制過程控制空載熱分布試驗(yàn)找出冷點(diǎn)空載熱分布試驗(yàn)找出冷點(diǎn) 多個(gè)溫度探頭均勻多個(gè)溫度探頭均勻/ /重點(diǎn)分布在腔室內(nèi)，重復(fù)運(yùn)行代重點(diǎn)分布在腔室內(nèi)，重復(fù)運(yùn)行代表性滅菌程序，記錄各點(diǎn)溫度變化曲線，計(jì)算各點(diǎn)表性滅菌程序，記錄各點(diǎn)溫度變化曲線，計(jì)算各點(diǎn)溫差溫差 通過比較各點(diǎn)溫度與平均

18、溫度的差異確定冷點(diǎn)通過比較各點(diǎn)溫度與平均溫度的差異確定冷點(diǎn)滿載熱分布試驗(yàn)找出裝載方式下的冷點(diǎn)滿載熱分布試驗(yàn)找出裝載方式下的冷點(diǎn) 以空載試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)以空載試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ) 更接近實(shí)際情況更接近實(shí)際情況以上試驗(yàn)通常要求重復(fù)運(yùn)行三次以上試驗(yàn)通常要求重復(fù)運(yùn)行三次 熱穿透試驗(yàn)熱穿透試驗(yàn)測定產(chǎn)品實(shí)際溫度和測定產(chǎn)品實(shí)際溫度和F F0 0值值 以熱分布（空載、滿載）試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)以熱分布（空載、滿載）試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確定實(shí)際樣品（或模擬樣品）的冷點(diǎn)（與一步確定實(shí)際樣品（或模擬樣品）的冷點(diǎn)（與平均溫度差超過度為冷點(diǎn)）平均溫度差超過度為冷點(diǎn)） 重要標(biāo)準(zhǔn)重要標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品中產(chǎn)品中F F0 0 MEANMEAN

19、3SD 3SD 符合注冊符合注冊F F0 0值標(biāo)準(zhǔn)值標(biāo)準(zhǔn)注意：注意：同品種不同濃度同品種不同濃度 考察不同濃度對熱穿透的影響考察不同濃度對熱穿透的影響不同包裝規(guī)格不同包裝規(guī)格 進(jìn)行最大和最小包裝規(guī)格的試驗(yàn)進(jìn)行最大和最小包裝規(guī)格的試驗(yàn)不同裝載量不同裝載量 進(jìn)行最小和最大裝載量的試驗(yàn)進(jìn)行最小和最大裝載量的試驗(yàn)不同滅菌溫度不同滅菌溫度 進(jìn)行最高溫度條件下的試驗(yàn)進(jìn)行最高溫度條件下的試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明通過該工藝能殺滅一定污染量和證明通過該工藝能殺滅一定污染量和D D值的微生物值的微生物 生物指示劑生物指示劑 根據(jù)根據(jù)D D值計(jì)算接種量值計(jì)算接種量 植入芽孢的產(chǎn)品放在冷點(diǎn)部位植入芽孢的產(chǎn)

20、品放在冷點(diǎn)部位 運(yùn)行滅菌程序后含芽孢的產(chǎn)品應(yīng)通過無菌檢查運(yùn)行滅菌程序后含芽孢的產(chǎn)品應(yīng)通過無菌檢查空載、滿載熱分布試驗(yàn)空載、滿載熱分布試驗(yàn)-考察滅菌設(shè)備的特性和狀況考察滅菌設(shè)備的特性和狀況熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)-考察滅菌設(shè)備在執(zhí)行特定滅菌工藝時(shí)賦予產(chǎn)考察滅菌設(shè)備在執(zhí)行特定滅菌工藝時(shí)賦予產(chǎn)品的品的F F0 0值，以及對微生物孢子的實(shí)際殺滅效果值，以及對微生物孢子的實(shí)際殺滅效果無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證要求無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證要求無菌生產(chǎn)工藝：無菌生產(chǎn)工藝：過濾除菌無菌生產(chǎn)工藝過濾除菌無菌生產(chǎn)工藝無菌組裝工藝無菌組裝工藝選擇無菌生產(chǎn)工藝的前提：選擇無菌生產(chǎn)工藝的前提：同品種均未采用最終滅

21、菌工藝同品種均未采用最終滅菌工藝經(jīng)過深入的研究（化學(xué)反應(yīng)機(jī)理、窮盡方法經(jīng)過深入的研究（化學(xué)反應(yīng)機(jī)理、窮盡方法并證明在合理的技術(shù)條件下無法有效阻止化并證明在合理的技術(shù)條件下無法有效阻止化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生）學(xué)反應(yīng)的發(fā)生）臨床需要注射劑型臨床需要注射劑型最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異最終滅菌工藝以控制微生物污染量為目的最終滅菌工藝以控制微生物污染量為目的嚴(yán)格原輔料微生物標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格原輔料微生物標(biāo)準(zhǔn)控制微生物污染，制定滅菌前微生物污染控制微生物污染，制定滅菌前微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn)水平限度標(biāo)準(zhǔn)控制藥液存放溫度和時(shí)間控制藥液存放溫度和時(shí)間藥液取樣、污染菌的鑒別藥液取樣、污染菌的

22、鑒別無菌生產(chǎn)工藝以防止污染為目的，消除后續(xù)無菌生產(chǎn)工藝以防止污染為目的，消除后續(xù)導(dǎo)致二次污染的各種可能性導(dǎo)致二次污染的各種可能性對進(jìn)入無菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源對進(jìn)入無菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過清所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過清潔和滅菌驗(yàn)證潔和滅菌驗(yàn)證避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器防止人員活動(dòng)干擾層流防止人員活動(dòng)干擾層流過濾除菌無菌生產(chǎn)工藝過濾除菌無菌生產(chǎn)工藝 凍干粉針劑凍干粉針劑 小容量注射劑小容量注射劑除菌工藝步驟除菌工藝步驟m(m(或更?。V膜過濾或更?。V膜過濾工藝驗(yàn)證要求：工藝驗(yàn)證要求：-培養(yǎng)基

23、模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn) 對生產(chǎn)系統(tǒng)的驗(yàn)證對生產(chǎn)系統(tǒng)的驗(yàn)證-除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試完整性測試、濾膜的微生物截留量測試小容量注射劑和凍干粉針劑小容量注射劑和凍干粉針劑GMPGMP認(rèn)證差異認(rèn)證差異 關(guān)注：由于我國關(guān)注：由于我國GMPGMP認(rèn)證是按生產(chǎn)線認(rèn)證，故小容量注射認(rèn)證是按生產(chǎn)線認(rèn)證，故小容量注射劑劑GMPGMP認(rèn)證并未區(qū)分最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝認(rèn)證并未區(qū)分最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境潔凈級(jí)別潔凈級(jí)別小水針小水針凍干粉凍干粉灌裝區(qū)灌裝區(qū)萬級(jí)（

24、部分企業(yè)執(zhí)行萬級(jí)萬級(jí)（部分企業(yè)執(zhí)行萬級(jí)環(huán)境下的局部百級(jí)）環(huán)境下的局部百級(jí)）萬級(jí)環(huán)境下的局部萬級(jí)環(huán)境下的局部百級(jí)百級(jí)凍干區(qū)凍干區(qū)無無萬級(jí)環(huán)境下的局部萬級(jí)環(huán)境下的局部百級(jí)百級(jí)壓塞區(qū)壓塞區(qū)萬級(jí)（部分企業(yè)執(zhí)行萬級(jí)萬級(jí)（部分企業(yè)執(zhí)行萬級(jí)環(huán)境下的局部百級(jí)）環(huán)境下的局部百級(jí)）萬級(jí)環(huán)境下的局部萬級(jí)環(huán)境下的局部百級(jí)百級(jí)小容量注射劑和凍干粉針劑驗(yàn)證項(xiàng)目差異小容量注射劑和凍干粉針劑驗(yàn)證項(xiàng)目差異 不同劑型不同劑型驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目小容量注射劑小容量注射劑 凍干粉針劑凍干粉針劑過濾系統(tǒng)驗(yàn)證過濾系統(tǒng)驗(yàn)證 需要需要 需要需要培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證至灌裝結(jié)束驗(yàn)證至灌裝結(jié)束除灌裝外，尚包括部除灌裝外，尚包括部分凍干程序

25、，目的是分凍干程序，目的是尚要考察凍干區(qū)域的尚要考察凍干區(qū)域的裝載和卸載過程裝載和卸載過程無菌組裝工藝無菌組裝工藝 嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMPGMP）是無菌）是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證 生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對不同的無菌組裝生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對不同的無菌組裝產(chǎn)品是一致的產(chǎn)品是一致的工藝驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證 無菌原料藥，精、烘、包需在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行無菌原料藥，精、烘、包需在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行 無菌輔料的技術(shù)要求與無菌原料藥一致無菌輔料的技術(shù)要求與無菌原料藥一致五、申報(bào)資料要求五、申報(bào)資料要求 按照按照

26、藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法，申報(bào)資料，申報(bào)資料需提供生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料需提供生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證內(nèi)容的完整體現(xiàn)生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證內(nèi)容的完整體現(xiàn)生產(chǎn)工藝技術(shù)評(píng)價(jià)的重要試驗(yàn)依據(jù)生產(chǎn)工藝技術(shù)評(píng)價(jià)的重要試驗(yàn)依據(jù)批準(zhǔn)前檢查、現(xiàn)場核查等監(jiān)管的檔案依據(jù)批準(zhǔn)前檢查、現(xiàn)場核查等監(jiān)管的檔案依據(jù) 無菌保證工藝研究與驗(yàn)證資料的格式和內(nèi)容無菌保證工藝研究與驗(yàn)證資料的格式和內(nèi)容 簡述無菌保證工藝，以及用到的滅菌設(shè)備、原理和型號(hào)簡述無菌保證工藝，以及用到的滅菌設(shè)備、原理和型號(hào)（一）原輔料、藥包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）原輔料、藥包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（二）（二）原輔料原輔料、藥、藥包材的準(zhǔn)備：原輔料的預(yù)處理、直接接包材的準(zhǔn)備：原輔料的預(yù)處理、