第二章微生物藥物生物合成及調(diào)控第二節(jié)發(fā)酵工藝學(xué)夏煥章第三

1、第二章微生物藥物生物合成第二章微生物藥物生物合成及調(diào)控第二節(jié)發(fā)酵工藝學(xué)夏及調(diào)控第二節(jié)發(fā)酵工藝學(xué)夏煥章第三煥章第三學(xué)習(xí)目標(biāo) 熟悉微生物次級代謝產(chǎn)物的特點和次級代謝產(chǎn)物生物合成的控制。v掌握微生物次級代謝產(chǎn)物的生物合成過程及其調(diào)掌握微生物次級代謝產(chǎn)物的生物合成過程及其調(diào)節(jié)機(jī)制。節(jié)機(jī)制。v了解微生物藥物的生物合成及其調(diào)節(jié)機(jī)制的指導(dǎo)了解微生物藥物的生物合成及其調(diào)節(jié)機(jī)制的指導(dǎo)意義。意義。 前言v各種代謝反應(yīng)和代謝途徑錯綜復(fù)雜：各種代謝反應(yīng)和代謝途徑錯綜復(fù)雜： 代謝網(wǎng)絡(luò)（代謝網(wǎng)絡(luò)（metabolic network） 多代謝作用（多代謝作用（pleometabolism） 代謝柵欄（代謝柵欄（metabo

2、lic grid）v生物合成既涉及初級代謝又涉及次級代謝生物合成既涉及初級代謝又涉及次級代謝v微生物藥物（這里指微生物次級代謝產(chǎn)物）的合微生物藥物（這里指微生物次級代謝產(chǎn)物）的合成是在微生物體內(nèi)酶催化下將小分子物質(zhì)逐步合成是在微生物體內(nèi)酶催化下將小分子物質(zhì)逐步合成分子量較大產(chǎn)物的生化反應(yīng)過程。成分子量較大產(chǎn)物的生化反應(yīng)過程。 生物合成過程中，嚴(yán)格地受到微生物細(xì)胞內(nèi)存在的代謝調(diào)節(jié)，以及外界環(huán)境條件的調(diào)節(jié)。v人們利用已知或可能存在的生物合成途徑及其代人們利用已知或可能存在的生物合成途徑及其代謝調(diào)控理論，已成功地解決了微生物藥物生產(chǎn)過謝調(diào)控理論，已成功地解決了微生物藥物生產(chǎn)過程中菌種產(chǎn)量、發(fā)酵工藝、

3、產(chǎn)品質(zhì)量等關(guān)鍵問題程中菌種產(chǎn)量、發(fā)酵工藝、產(chǎn)品質(zhì)量等關(guān)鍵問題。v微生物藥物的生物合成及其調(diào)控理論在微生物藥微生物藥物的生物合成及其調(diào)控理論在微生物藥物的生產(chǎn)中起著非常重要的指導(dǎo)作用。物的生產(chǎn)中起著非常重要的指導(dǎo)作用。學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié) 微生物代謝調(diào)節(jié)（3學(xué)時）第二節(jié) 次級代謝與次級代謝產(chǎn)物（1學(xué)時）第三節(jié) 次級代謝產(chǎn)物的生物合成（2學(xué)時）第四節(jié) 次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)節(jié)與控制（2學(xué)時）第二節(jié) 次級代謝與次級代謝產(chǎn)物微生物的代謝微生物的代謝初級代謝初級代謝次級代謝次級代謝微生物的代謝產(chǎn)物微生物的代謝產(chǎn)物初級代謝產(chǎn)物初級代謝產(chǎn)物次級代謝產(chǎn)物次級代謝產(chǎn)物指與微生物的生長繁殖有指與微生物的生長繁殖有密切

4、關(guān)系的代謝活動。密切關(guān)系的代謝活動。指與微生物的生長繁殖無指與微生物的生長繁殖無明顯相關(guān)功能的代謝活動。明顯相關(guān)功能的代謝活動。初級代謝產(chǎn)物特征初級代謝產(chǎn)物特征 它們是菌體生長繁殖所必須的物質(zhì)它們是菌體生長繁殖所必須的物質(zhì) 是各種微生物所共有的產(chǎn)物是各種微生物所共有的產(chǎn)物 存在著嚴(yán)格的代謝調(diào)控系統(tǒng)存在著嚴(yán)格的代謝調(diào)控系統(tǒng)初級代謝產(chǎn)物（初級代謝產(chǎn)物（Primary metabolites） 指與微生物的生長繁殖有密切關(guān)系的代謝產(chǎn)物。如指與微生物的生長繁殖有密切關(guān)系的代謝產(chǎn)物。如氨基酸，蛋白質(zhì)，核酸，核苷酸，維生素，脂肪酸等。氨基酸，蛋白質(zhì)，核酸，核苷酸，維生素，脂肪酸等。次級代謝產(chǎn)物特征次級代謝

5、產(chǎn)物特征 特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 菌體特定生長階段的產(chǎn)物菌體特定生長階段的產(chǎn)物 多組分的混合物多組分的混合物 多基因控制等多基因控制等次級代謝產(chǎn)物（次級代謝產(chǎn)物（Secondary metabolites） 指與微生物的生長繁殖無關(guān)的代謝產(chǎn)物。如抗生素，指與微生物的生長繁殖無關(guān)的代謝產(chǎn)物。如抗生素，色素，生物堿，毒素等。色素，生物堿，毒素等。一、次級代謝產(chǎn)物類型一、次級代謝產(chǎn)物類型根據(jù)產(chǎn)物的作用分類：根據(jù)產(chǎn)物的作用分類：根據(jù)產(chǎn)物的主要成分及其與初級代謝的關(guān)系分類：根據(jù)產(chǎn)物的主要成分及其與初級代謝的關(guān)系分類：抗生素、激素、維生素、毒素、生物堿、色素抗生素、激素、維生素、毒素

6、、生物堿、色素糖類、多肽類、聚酯酰類、糖類、多肽類、聚酯酰類、核酸堿基類似物、靈菌紅素等其他類型核酸堿基類似物、靈菌紅素等其他類型二、次級代謝（產(chǎn)物）的特點二、次級代謝（產(chǎn)物）的特點 特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 菌體特定生長階段的產(chǎn)物菌體特定生長階段的產(chǎn)物 多組分的混合物多組分的混合物 以初級代謝產(chǎn)物為前體或起始物進(jìn)行合成以初級代謝產(chǎn)物為前體或起始物進(jìn)行合成 次級代謝產(chǎn)物的生物合成受初級代謝的調(diào)節(jié)次級代謝產(chǎn)物的生物合成受初級代謝的調(diào)節(jié) 次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣、特殊次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣、特殊 次級代謝酶在細(xì)胞中具有特定的位置和結(jié)構(gòu)次級代謝酶在細(xì)胞中具有特定的位置和結(jié)構(gòu) 次級代謝產(chǎn)

7、物的合成過程中的基因控制次級代謝產(chǎn)物的合成過程中的基因控制 次級代謝產(chǎn)物的合成對環(huán)境因素特別敏感次級代謝產(chǎn)物的合成對環(huán)境因素特別敏感 次級代謝產(chǎn)物的合成與菌體的形態(tài)變化有一定的關(guān)聯(lián)次級代謝產(chǎn)物的合成與菌體的形態(tài)變化有一定的關(guān)聯(lián)（一）特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（一）特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物土壤微生物土壤微生物 放線菌（鏈霉菌屬，稀有放線菌）放線菌（鏈霉菌屬，稀有放線菌） 絲狀真菌（不完全菌綱，擔(dān)子菌綱）絲狀真菌（不完全菌綱，擔(dān)子菌綱） 產(chǎn)孢子的細(xì)菌產(chǎn)孢子的細(xì)菌開發(fā)海洋微生物尋找結(jié)構(gòu)新穎的次級代謝產(chǎn)物開發(fā)海洋微生物尋找結(jié)構(gòu)新穎的次級代謝產(chǎn)物微生物次級代謝產(chǎn)物Penicillium chrysogenum

8、（產(chǎn)黃青霉）Penicillin（青霉素） Streptomyces griseus（灰色鏈霉菌） Streptomycin（鏈霉素）Streptomyces avermitilis（阿維鏈霉菌）Avermectins（阿維菌素） Streptomyces mycarofaciens（生米卡鏈霉菌）Midecamycin（麥迪霉素） Amycolatopsis orientalis（東方擬無枝酸菌）Vancomycin（萬古霉素） 表表2-3 一些特定微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物一些特定微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物（二）菌體特定生長階段的產(chǎn)物（二）菌體特定生長階段的產(chǎn)物 菌體生長階段：不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生

9、菌體生長階段：不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生 產(chǎn)物合成階段：大量產(chǎn)生產(chǎn)物合成階段：大量產(chǎn)生 菌體衰亡（自溶）階段：不產(chǎn)生菌體衰亡（自溶）階段：不產(chǎn)生 菌體生長速率減慢；菌體生長速率減慢； 積累了相當(dāng)數(shù)量的某些代謝中間體；積累了相當(dāng)數(shù)量的某些代謝中間體； 與菌體生長有關(guān)的酶活力開始下降；與菌體生長有關(guān)的酶活力開始下降； 與次級代謝有關(guān)的酶開始出現(xiàn)；與次級代謝有關(guān)的酶開始出現(xiàn)； 菌體的生理狀況發(fā)生改變，發(fā)酵就從菌體生長階段轉(zhuǎn)入菌體的生理狀況發(fā)生改變，發(fā)酵就從菌體生長階段轉(zhuǎn)入 次級代謝產(chǎn)物合成階段。次級代謝產(chǎn)物合成階段。生理階段的轉(zhuǎn)變生理階段的轉(zhuǎn)變（三）多組分的混合物（三）多組分的混合物15個組分個組分Strep

10、tomyces tenebrarius（黑暗鏈霉菌（黑暗鏈霉菌 ) 8個組分個組分Streptomyces avermitilis Penicillium chrysogenum 6個組分個組分圖圖2-34 天然青霉素的結(jié)構(gòu)和生物活性天然青霉素的結(jié)構(gòu)和生物活性側(cè)鏈取代基（R）俗名學(xué)名相對分子質(zhì)量生物活性（U/mg鈉鹽）C6H5CH2青霉素G氨芐青霉素334.381667C6H5OCH2青霉素V苯氧甲基青霉素350.381595pHOC6H4CH2青霉素X對羥基芐青霉素350.38970C2H5CH=CHCH2青霉素F戊烯青霉素312.371625CH3(CH2)4雙氫青霉素F戊青霉素314.4

11、01610CH3(CH2)6青霉素K庚青霉素342.352300Penicillium chrysogenum 產(chǎn)生的產(chǎn)生的6個組分，主要差異是側(cè)鏈個組分，主要差異是側(cè)鏈取代基（取代基（R）不同，見圖）不同，見圖2-34。舉例舉例圖圖2-35 阿維菌素各組分的結(jié)構(gòu)阿維菌素各組分的結(jié)構(gòu)舉例舉例Streptomyces avermitilis 能夠產(chǎn)生能夠產(chǎn)生8個組分，僅在個組分，僅在R1、R2和和X-Y基團(tuán)的不同，見圖基團(tuán)的不同，見圖2-35，其中，其中B1a為主組分。為主組分。次級代謝產(chǎn)物產(chǎn)生多組分的原因次級代謝產(chǎn)物產(chǎn)生多組分的原因 次級代謝產(chǎn)物的合成酶對底物要求的特異性不強(qiáng)（圖次級代謝產(chǎn)物的

12、合成酶對底物要求的特異性不強(qiáng)（圖2-36） 同一種底物可以被多種酶催化同一種底物可以被多種酶催化 次級代謝產(chǎn)物的合成酶對底物作用的不完全（圖次級代謝產(chǎn)物的合成酶對底物作用的不完全（圖2-37） 多代謝作用（多代謝作用（pleometabolism） 代謝網(wǎng)絡(luò)（代謝網(wǎng)絡(luò)（metabolic network） 代謝柵欄（代謝柵欄（metabolic grid）次級代謝過程次級代謝過程 青霉素生物合成中的青霉素生物合成中的，它可以，它可以將不同的?；鶄?cè)鏈轉(zhuǎn)將不同的?；鶄?cè)鏈轉(zhuǎn)移到青霉素母核移到青霉素母核6-APA的的7位氨基上，因位氨基上，因而天然青霉素發(fā)酵形而天然青霉素發(fā)酵形成了多種不同的組分，成了

13、多種不同的組分，青霉素青霉素G，V，O，F(xiàn)，X等。等。圖圖2-36 青霉素青霉素G的生物合成途徑的生物合成途徑酰基側(cè)鏈?；鶄?cè)鏈?；D(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶異青霉素異青霉素N?；饷铬；饷窤CV合成酶合成酶異青霉素異青霉素N合成酶合成酶LLD-ACV三肽三肽6-青霉烷基氨酸（青霉烷基氨酸（6-APA）異青霉素異青霉素N青霉素青霉素G青霉素青霉素V+L-纈氨酸纈氨酸L-半胱氨酸半胱氨酸L-氨基己二酸氨基己二酸 CH2COOH CH2CONHNCOOHCH3CH3OS OCH2COOH OCH2CONHNOCOOHCH3CH3S青霉素青霉素G和青霉素和青霉素V生物合成機(jī)制生物合成機(jī)制苯氧乙酸苯氧乙酸青

14、霉素青霉素G青霉素青霉素V?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶苯乙酸苯乙酸通過添加外源前體苯乙酸可提高青霉素通過添加外源前體苯乙酸可提高青霉素G的產(chǎn)量的產(chǎn)量通過添加外源前體苯氧乙酸可提高青霉素通過添加外源前體苯氧乙酸可提高青霉素V的產(chǎn)量的產(chǎn)量由于由于催化反應(yīng)進(jìn)行的不催化反應(yīng)進(jìn)行的不完全，使得完全，使得A，B組組分同時存在于發(fā)酵分同時存在于發(fā)酵產(chǎn)物中，因而形成產(chǎn)物中，因而形成了抗生素的多組分。了抗生素的多組分。圖圖2-37 阿維菌素的生物合成途徑阿維菌素的生物合成途徑甲氧基轉(zhuǎn)移酶甲氧基轉(zhuǎn)移酶5-酮基還原酶酮基還原酶糖基轉(zhuǎn)移酶糖基轉(zhuǎn)移酶例例 Penicillin合成的起始物合成的起始物: L-

15、 -氨基已二酸氨基已二酸 L-半胱氨酸半胱氨酸L-纈氨酸纈氨酸（四）以初級代謝產(chǎn)物為前體或起始物進(jìn)行合成（四）以初級代謝產(chǎn)物為前體或起始物進(jìn)行合成 次級代謝產(chǎn)物與初級代謝產(chǎn)物相對獨立又相互聯(lián)系，多數(shù)次級代謝產(chǎn)物與初級代謝產(chǎn)物相對獨立又相互聯(lián)系，多數(shù)次級代謝產(chǎn)物是以初級代謝產(chǎn)物為前體或起始物進(jìn)行合成，次級代謝產(chǎn)物是以初級代謝產(chǎn)物為前體或起始物進(jìn)行合成，見圖見圖2-38。圖圖2-38 次級代謝產(chǎn)物與初級代謝產(chǎn)物的關(guān)系次級代謝產(chǎn)物與初級代謝產(chǎn)物的關(guān)系乙酰輔酶乙酰輔酶A分枝酸分枝酸色、酪、苯丙色、酪、苯丙莽草酸莽草酸磷酸戊糖磷酸戊糖磷酸丁糖磷酸丁糖葡萄糖葡萄糖氨基糖氨基糖磷酸丙糖磷酸丙糖天冬氨酸天冬氨

16、酸絲氨酸絲氨酸半胱氨酸半胱氨酸甘氨酸甘氨酸殺假絲菌素殺假絲菌素利福霉素利福霉素氯霉素氯霉素氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素多肽類抗生素多肽類抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素紅霉素紅霉素四環(huán)素四環(huán)素利福霉素利福霉素灰黃霉素灰黃霉素阿維菌素阿維菌素核苷酸核苷酸核糖霉素核糖霉素庚酮糖庚酮糖磷酸甘油酸磷酸甘油酸丙酮酸丙酮酸纈氨酸纈氨酸蛋氨酸蛋氨酸賴氨酸賴氨酸蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸異亮氨酸琥珀酸琥珀酸草酰乙酸草酰乙酸檸檬酸檸檬酸順烏頭酸順烏頭酸類異戊二烯類異戊二烯-酮戊二酸酮戊二酸聚酮體聚酮體赤霉素赤霉素類胡蘿卜素類胡蘿卜素膽固醇膽固醇脂肪酸脂肪酸表表2-4 初級代謝和次級代謝的分叉中間體初級代謝和次

17、級代謝的分叉中間體分叉中間體初級代謝產(chǎn)物次級代謝產(chǎn)物-氨基已二酸賴氨酸青霉素，頭孢菌素C丙二酰-CoA脂肪酸大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，四環(huán)類抗生素，多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，蒽環(huán)類抗生素莽草酸芳香族氨基酸氯霉素，殺假絲菌素，雷帕霉素戊糖核酸、核苷酸核苷類抗生素（嘌呤霉素）甲羥戊酸膽固醇、甾族化合物赤霉素，胡蘿卜素 分叉中間體：在微生物的代謝過程中，存在一些中間代謝產(chǎn)物，既可以分叉中間體：在微生物的代謝過程中，存在一些中間代謝產(chǎn)物，既可以被微生物用來合成初級代謝產(chǎn)物，也可以被用來合成次級代謝產(chǎn)物，將這被微生物用來合成初級代謝產(chǎn)物，也可以被用來合成次級代謝產(chǎn)物，將這樣的中間體稱作分叉中間體。樣的中間體稱作分叉

18、中間體。 分叉中間體是調(diào)節(jié)兩種代謝途徑的樞紐，如果分叉中間體通向初級代謝分叉中間體是調(diào)節(jié)兩種代謝途徑的樞紐，如果分叉中間體通向初級代謝途徑受到阻礙，次級代謝途徑就會得到加強(qiáng)，反之，就會減弱。途徑受到阻礙，次級代謝途徑就會得到加強(qiáng)，反之，就會減弱。 初級代謝產(chǎn)物往往受到較為嚴(yán)格的代謝調(diào)控，為此也影響初級代謝產(chǎn)物往往受到較為嚴(yán)格的代謝調(diào)控，為此也影響到次級代謝產(chǎn)物的生物合成。到次級代謝產(chǎn)物的生物合成。 （五）次級代謝產(chǎn)物的生物合成受初級代謝的調(diào)節(jié)（五）次級代謝產(chǎn)物的生物合成受初級代謝的調(diào)節(jié) 初級代謝產(chǎn)物賴氨酸和纈氨酸初級代謝產(chǎn)物賴氨酸和纈氨酸對青霉素生物合成具有調(diào)控作用。對青霉素生物合成具有調(diào)控作

19、用。見圖見圖2-39和圖和圖2-40。舉例舉例6-APA反饋抑制反饋抑制反饋阻遏反饋阻遏青霉素青霉素G異青霉素異青霉素N賴氨酸賴氨酸-AAA-Cys-Val（ACV三肽）三肽）酵母氨酸酵母氨酸-氨基己二酸氨基己二酸-酮己二酸酮己二酸草酰戊二酸草酰戊二酸高異檸檬酸高異檸檬酸高檸檬酸高檸檬酸高檸檬酸合成酶高檸檬酸合成酶-酮戊二酸酮戊二酸乙酰輔酶乙酰輔酶A+圖圖2-39 賴氨酸對青霉素生物賴氨酸對青霉素生物合成的調(diào)節(jié)作用合成的調(diào)節(jié)作用圖圖2-39，代謝從，代謝從-氨基己二酸開氨基己二酸開始出現(xiàn)分支，一個方向合成賴氨酸，始出現(xiàn)分支，一個方向合成賴氨酸，一個方向合成青霉素一個方向合成青霉素G，賴氨酸和，

20、賴氨酸和青霉素青霉素G共同合成途徑的第一個酶共同合成途徑的第一個酶受賴氨酸的反饋抑制和反饋阻遏，受賴氨酸的反饋抑制和反饋阻遏，抑制作用的結(jié)果使抑制作用的結(jié)果使-氨基己二酸合氨基己二酸合成速率減慢，合成量減少，影響青成速率減慢，合成量減少，影響青霉素霉素G的生物合成，降低青霉素的生物合成，降低青霉素G產(chǎn)量。產(chǎn)量。圖圖2-40 纈氨酸的生物合成纈氨酸的生物合成 纈氨酸是合成青霉素纈氨酸是合成青霉素G的前的前體物，但它對自身合成途徑的體物，但它對自身合成途徑的第一個酶有反饋抑制作用，纈第一個酶有反饋抑制作用，纈氨酸不會過量積累，影響青霉氨酸不會過量積累，影響青霉素素G的生物合成，降低青霉素的生物合成

21、，降低青霉素G產(chǎn)量。產(chǎn)量。-乙酸乙酸-羥丙酸羥丙酸丙酮酸丙酮酸葡萄糖葡萄糖Thpp乙醇乙醇-Thpp反饋抑制反饋抑制乙酰羥酸合成酶乙酰羥酸合成酶脫酸脫酸Thpp：焦磷酸硫胺素：焦磷酸硫胺素-酮酮-羥異戊酸羥異戊酸,-二羥異戊酸二羥異戊酸-酮異戊酸酮異戊酸纈氨酸纈氨酸合成青霉素合成青霉素的前體物質(zhì)的前體物質(zhì)次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)具有多樣性：次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)具有多樣性：（六）次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣、特殊（六）次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣、特殊包括氨基酸及其衍生物、糖及氨基糖、聚酮包括氨基酸及其衍生物、糖及氨基糖、聚酮體及其衍生物、環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇、吩噁體及其衍生物、環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇、吩噁嗪酮等結(jié)構(gòu)。嗪酮等結(jié)構(gòu)

22、。特殊結(jié)構(gòu)：特殊結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)、環(huán)肽、內(nèi)酰胺環(huán)、環(huán)肽、聚乙烯和多烯的不飽和鍵、聚乙烯和多烯的不飽和鍵、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的大環(huán)等。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的大環(huán)等。（七）次級代謝酶在細(xì)胞中具有特定的位置和結(jié)構(gòu)（七）次級代謝酶在細(xì)胞中具有特定的位置和結(jié)構(gòu) 次級代謝產(chǎn)物與次級代謝酶在細(xì)胞中存在的位置有關(guān)。次級代謝產(chǎn)物與次級代謝酶在細(xì)胞中存在的位置有關(guān)。例如：短桿菌肽例如：短桿菌肽S和桿菌肽和桿菌肽A的合成酶是在胞漿中形成的，但的合成酶是在胞漿中形成的，但只有當(dāng)附著在細(xì)胞膜上時才能合成抗生素。只有當(dāng)附著在細(xì)胞膜上時才能合成抗生素。 次級代謝酶系往往是一種多酶復(fù)合體，它可以被分離成幾次級代謝酶系往往是一種多酶復(fù)合體，它可以被分離成幾個亞單位，每個亞單位可以保持其酶活性，但作為復(fù)合體個亞單位，每個亞單位可以保持其酶活性，但作為復(fù)合體的酶活性消失。的酶活性消失。（八）次級代謝產(chǎn)物的合成