抗栓抗凝基礎(chǔ)培訓(xùn)

1、止凝血、血栓形成止凝血、血栓形成血栓栓塞性疾病基礎(chǔ)血栓栓塞性疾病基礎(chǔ)概要概要 心血管系統(tǒng)生理基礎(chǔ)與止凝血血栓形成機(jī)理心血管系統(tǒng)生理基礎(chǔ)與止凝血血栓形成機(jī)理 心血管血栓栓塞性疾病心血管血栓栓塞性疾病-動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成與急性冠脈綜合征動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成與急性冠脈綜合征 常用抗栓溶栓藥物作用機(jī)制常用抗栓溶栓藥物作用機(jī)制心血管系統(tǒng)解剖生理基礎(chǔ)心血管系統(tǒng)解剖生理基礎(chǔ)1、體循環(huán)、體循環(huán)(大循環(huán)大循環(huán)) 心室心室收縮收縮: 含氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)豐富的鮮紅含氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)豐富的鮮紅 色的色的動(dòng)脈血?jiǎng)用}血左心室左心室主動(dòng)脈主動(dòng)脈毛細(xì)血管毛細(xì)血管: 物質(zhì)交換和氣體交換血物質(zhì)交換和氣體交換血 液變成含有代謝產(chǎn)物及液變

2、成含有代謝產(chǎn)物及 較多較多CO2的暗紅色的的暗紅色的靜靜 脈血脈血各級(jí)靜脈各級(jí)靜脈上、下腔靜脈上、下腔靜脈冠狀靜脈竇冠狀靜脈竇右心房右心房 2、肺循環(huán)、肺循環(huán)(小循環(huán)小循環(huán)) 右心房右心房右心室收縮右心室收縮肺動(dòng)脈干肺動(dòng)脈干肺泡壁毛細(xì)血管網(wǎng)肺泡壁毛細(xì)血管網(wǎng): 血液氣體血液氣體交換排出交換排出CO2吸進(jìn)吸進(jìn)O2 使使靜脈血靜脈血變成變成動(dòng)脈血?jiǎng)用}血肺靜脈肺靜脈左心房左心房冠脈循環(huán)冠脈循環(huán):心臟心臟-泵血?jiǎng)恿ζ鞴俦醚獎(jiǎng)恿ζ鞴?本身營(yíng)養(yǎng)和能量來(lái)源本身營(yíng)養(yǎng)和能量來(lái)源-冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈:起于主動(dòng)脈根部，分起于主動(dòng)脈根部，分左右兩支行于心臟表面，從心外左右兩支行于心臟表面，從心外膜穿入心壁形成豐富毛細(xì)血管

3、網(wǎng)膜穿入心壁形成豐富毛細(xì)血管網(wǎng)-冠狀靜脈冠狀靜脈伴行冠狀動(dòng)脈收集靜伴行冠狀動(dòng)脈收集靜脈血，經(jīng)冠狀靜脈竇回流右心房脈血，經(jīng)冠狀靜脈竇回流右心房 冠冠 脈脈 循循 環(huán)環(huán)冠冠 脈脈 循循 環(huán)環(huán)冠脈供血特點(diǎn)冠脈供血特點(diǎn)1 心臟收縮時(shí)，血液不易通過(guò)，舒心臟收縮時(shí)，血液不易通過(guò)，舒張時(shí)，心肌得到足夠的血供張時(shí)，心肌得到足夠的血供2 心肌毛細(xì)血管密度高，約為心肌毛細(xì)血管密度高，約為2500根根/mm2，每個(gè)心肌細(xì)胞伴隨一支每個(gè)心肌細(xì)胞伴隨一支毛細(xì)血管，有利攝氧和物質(zhì)交換毛細(xì)血管，有利攝氧和物質(zhì)交換3 冠脈之間有豐富吻合支、側(cè)支冠脈之間有豐富吻合支、側(cè)支冠脈阻力小，血流量大，占心排血冠脈阻力小，血流量大，占心

4、排血量的量的5%，確保心臟有足夠的營(yíng)養(yǎng)，確保心臟有足夠的營(yíng)養(yǎng)左主干左主干左回旋支左回旋支左前降支左前降支右冠脈右冠脈生理性止凝血和血栓形成機(jī)理生理性止凝血和血栓形成機(jī)理Hemostasis & Thrombosis 血栓形成血栓形成 血栓溶解血栓溶解 凝血凝血 抗凝抗凝 纖溶纖溶 抗纖溶抗纖溶體內(nèi)促栓、抗栓平衡體內(nèi)促栓、抗栓平衡 正常止血機(jī)制正常止血機(jī)制正常生理性止血機(jī)制主要包括三個(gè)時(shí)相：正常生理性止血機(jī)制主要包括三個(gè)時(shí)相：血管收縮血管收縮血小板血栓形成（初級(jí)止血）血小板血栓形成（初級(jí)止血）纖維蛋白凝塊形成與維持（次級(jí)止血）纖維蛋白凝塊形成與維持（次級(jí)止血） .神經(jīng)反射神經(jīng)反射 管腔收

5、縮管腔收縮 血流變慢血流變慢 出血出血 / /停止停止 .內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮細(xì)胞分泌vWFvWF、Fn Fn 促進(jìn)促進(jìn)pltplt粘附粘附 .釋放釋放FIII FIII 啟動(dòng)外源性凝血途徑啟動(dòng)外源性凝血途徑 .暴露內(nèi)皮下膠原暴露內(nèi)皮下膠原當(dāng)血管壁受損后當(dāng)血管壁受損后促進(jìn)血小板粘附促進(jìn)血小板粘附啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑局部血凝塊的形成-有賴于血小板的粘附、激活和聚集形成白色血栓血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓 血流中的正常血小板血流中的正常血小板血小板粘附于損傷血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活的內(nèi)皮表面并被激活 指血小板具有粘附于血管內(nèi)皮下膠原及其他指血小板具有粘附于血管內(nèi)皮下膠

6、原及其他異物表面的能力異物表面的能力 需要物質(zhì)需要物質(zhì)l GPIbGPIb-l vWFvWF l IIIIII型膠原型膠原l 纖維結(jié)合蛋白（纖維結(jié)合蛋白（FnFn）血小板的功能血小板的功能-粘附粘附VWFVWF因子因子血管性假血友病因子血管性假血友病因子血小板的功能血小板的功能-活化活化 指血小板在誘導(dǎo)劑的作用下，將胞漿內(nèi)特殊指血小板在誘導(dǎo)劑的作用下，將胞漿內(nèi)特殊顆粒中的內(nèi)含物釋放出血小板的反應(yīng)顆粒中的內(nèi)含物釋放出血小板的反應(yīng) - -顆粒顆粒 致密顆粒致密顆粒 溶酶體溶酶體 與血小板粘附、聚集、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)與血小板粘附、聚集、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)動(dòng)脈粥樣硬化等作用有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化等作用有關(guān)

7、血小板的功能血小板的功能-聚集聚集指活化后的血小板與血小板之間相互連接的特性指活化后的血小板與血小板之間相互連接的特性參加因素參加因素nGPIIb/IIIan纖維蛋白原纖維蛋白原n鈣離子鈣離子n聚集誘導(dǎo)劑：聚集誘導(dǎo)劑：ADP、腎上腺素、腎上腺素、TXA2、花生四烯酸、花生四烯酸血小板粘附與聚集的結(jié)果血小板粘附與聚集的結(jié)果血小板大量聚集、血小板大量聚集、粘附于血管破損處粘附于血管破損處形成白色血栓形成白色血栓暫時(shí)止血暫時(shí)止血血凝塊血凝塊血小板血小板血栓收縮蛋白血栓收縮蛋白纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng) 收縮收縮血清被擠出血清被擠出血塊縮小加固血塊縮小加固血小板的功能血小板的功能-促血塊收縮促血塊收縮初級(jí)止

8、血過(guò)程初級(jí)止血過(guò)程血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷暴露膠原、組織因子、暴露膠原、組織因子、vWF因子因子血小板血小板粘附粘附：通過(guò)：通過(guò)GPIb-IX受體連接受體連接vWF因子粘附膠原因子粘附膠原血小板血小板激活激活：釋放多種因子，促進(jìn)血小板：釋放多種因子，促進(jìn)血小板聚集聚集血小板血小板聚集聚集：通過(guò)：通過(guò)GPIIb-IIIa受體連接受體連接纖維蛋白原纖維蛋白原再連再連接成網(wǎng)接成網(wǎng)形成白色血栓形成白色血栓血小板血栓血小板血栓-暫時(shí)止血暫時(shí)止血最后血小板暴露磷脂表面叫最后血小板暴露磷脂表面叫PF3，產(chǎn)生促凝血活性產(chǎn)生促凝血活性凝血因子相互作用需要磷脂表面凝血因子相互作用需要磷脂表面啟動(dòng)次級(jí)凝血過(guò)

9、程啟動(dòng)次級(jí)凝血過(guò)程，形成纖維蛋白血栓形成纖維蛋白血栓加固脆弱的血小板加固脆弱的血小板血栓血栓血小板的功能血小板的功能-促凝活性促凝活性 次級(jí)止血過(guò)程次級(jí)止血過(guò)程血小板激活及凝血系統(tǒng)啟動(dòng)血小板激活及凝血系統(tǒng)啟動(dòng)瀑布式凝血連鎖反應(yīng)瀑布式凝血連鎖反應(yīng)(CASCADE)形成形成凝血酶凝血酶(IIa)纖維蛋白原形成纖維蛋白原形成纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白凝塊網(wǎng)羅紅細(xì)胞形成纖維蛋白凝塊網(wǎng)羅紅細(xì)胞形成紅色血栓紅色血栓 纖維蛋白血栓纖維蛋白血栓-持續(xù)止血持續(xù)止血目前公認(rèn)的凝血因子共14個(gè)，按羅馬字命名的有12個(gè)，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽釋放酶原(PK)大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中II、VII、IX、X合成

10、依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子正常情況下，所有因子都處于無(wú)活性狀態(tài) 正常凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）正常凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)） PF3 磷脂磷脂 凝血酶原凝血酶原(II(II因子因子) ) 凝血酶凝血酶( (IIaIIa因子因子) ) 纖維蛋白原纖維蛋白原(I) (I) 可溶性纖維蛋白可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白 內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑 內(nèi)皮下膠原暴露激活內(nèi)皮下膠原暴露激活 外源性途徑外源性途徑 組織損傷釋放組織損傷釋放組織因子（組織因子（TF IIITF III）所需時(shí)間：所需時(shí)間：（凝血旁路）凝血旁路）38min紅色血栓紅色血栓凝血因子的相互作用點(diǎn)凝血局限在損傷處凝血局限在損傷處磷

11、脂磷脂PF3啟動(dòng)凝血機(jī)制，形成血凝塊啟動(dòng)凝血機(jī)制，形成血凝塊凝血因子相互作用凝血因子相互作用血凝塊局限在損傷處血凝塊局限在損傷處來(lái)自組織因子來(lái)自組織因子TF來(lái)自血小板表面暴露來(lái)自血小板表面暴露血血 管管 壁壁 損損 傷傷血管收縮血管收縮 膠原膠原 釋放組織因子釋放組織因子 內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑 外源性途徑外源性途徑 血小板粘附、聚集血小板粘附、聚集 Xa 血小板聚集體血小板聚集體 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 初期止血血栓初期止血血栓 二期止血血栓二期止血血栓 （白色血栓）（白色血栓） （ 紅色血栓）紅色血栓）正常凝血過(guò)程小結(jié)正常凝血過(guò)程小結(jié) 血栓形成血栓形成 血栓溶解血栓溶解 凝血凝血 抗

12、凝抗凝 纖溶纖溶 抗纖溶抗纖溶體內(nèi)促栓、抗栓平衡體內(nèi)促栓、抗栓平衡 生理性抗凝血機(jī)制生理性抗凝血機(jī)制1抗凝血酶抗凝血酶AT/AT3合成：合成： 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞功能：功能： 不可逆結(jié)合滅活不可逆結(jié)合滅活 IIa Xa IXa XIa XIIa肝素依賴性肝素依賴性 （增強(qiáng)抗（增強(qiáng)抗IIa 2000倍）倍）抗凝血酶抗凝血酶2 蛋白蛋白C/S系統(tǒng)系統(tǒng)包括包括PC PS TM APCI 主要滅活主要滅活Va VIIIa3 組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物 TFPI外源途徑的主要抑制物外源途徑的主要抑制物-直接抑制直接抑制Xa-抑制抑制TF-VIIa復(fù)合物復(fù)合物生理性抗凝血機(jī)制生理性抗

13、凝血機(jī)制纖溶系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)它在體內(nèi)對(duì)血凝塊的溶解和維持強(qiáng)力血管系統(tǒng)發(fā)揮它在體內(nèi)對(duì)血凝塊的溶解和維持強(qiáng)力血管系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。重要作用。纖溶系統(tǒng)包括：纖溶酶原，纖溶酶原激活物纖溶系統(tǒng)包括：纖溶酶原，纖溶酶原激活物(t-PA，u-PA)、纖溶酶原激活抑制劑纖溶酶原激活抑制劑(PAI-1、PAI-2)。纖溶抑制作用位點(diǎn)：纖溶抑制作用位點(diǎn)：1. 在纖溶酶原激活劑水平在纖溶酶原激活劑水平(PAI-1、PAI-2)2. 在纖溶酶水平：通過(guò)在纖溶酶水平：通過(guò) 2抗纖溶酶抗纖溶酶( 2-AP)作用作用抑制纖溶酶活性抑制纖溶酶活性纖溶和纖溶抑制纖溶和纖溶抑制目的目的:適時(shí)和定點(diǎn)清除血栓適時(shí)和定點(diǎn)清除血栓( 2-A

14、P)FIBRIN游離游離tPA纖維結(jié)合蛋白纖維結(jié)合蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)纖溶酶原激活物纖溶酶原激活物纖溶酶原激活抑制劑纖溶酶原激活抑制劑纖溶酶纖溶酶纖溶酶原纖溶酶原 2抗纖溶酶抗纖溶酶 血栓形成血栓形成 血栓溶解血栓溶解 凝血凝血 抗凝抗凝 纖溶纖溶 抗纖溶抗纖溶體內(nèi)促栓、抗栓平衡體內(nèi)促栓、抗栓平衡 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 血栓形成血栓形成(thrombosis) 血管局部血凝塊形成的過(guò)程血管局部血凝塊形成的過(guò)程 血栓血栓(thrombus) 形成的血凝塊形成的血凝塊 栓塞栓塞(embolism) 局部形成的血栓順血流堵塞其他部位局部形成的血栓順血流堵塞其他部位

15、栓子栓子(embolus) 導(dǎo)致栓塞的血凝塊導(dǎo)致栓塞的血凝塊血栓形成與栓塞血栓形成與栓塞血管血栓栓塞性疾病血管血栓栓塞性疾病 動(dòng)脈血栓形成動(dòng)脈血栓形成/栓塞栓塞急性冠狀動(dòng)脈綜合征，腦血管血栓形成急性冠狀動(dòng)脈綜合征，腦血管血栓形成,外周動(dòng)脈血栓形成外周動(dòng)脈血栓形成 靜脈血栓形成靜脈血栓形成/栓塞栓塞 深靜脈血栓形成，肺栓塞深靜脈血栓形成，肺栓塞 全身血管血栓形成全身血管血栓形成/栓塞栓塞 彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 在動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)，在斑塊破裂的基礎(chǔ)上形在動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)，在斑塊破裂的基礎(chǔ)上形成成富含血小板的血栓富含血小板的血栓 全身性進(jìn)展型全身性進(jìn)展型的病變的病變, ,廣

16、泛累及多處動(dòng)脈血管床廣泛累及多處動(dòng)脈血管床 致死風(fēng)險(xiǎn)致死風(fēng)險(xiǎn): :急性心肌梗死、缺血性腦卒中急性心肌梗死、缺血性腦卒中血管性死亡血管性死亡動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成Atherothrombosis血栓栓塞性疾病治療血栓栓塞性疾病治療管腔窄，壓力高，血液流速快，剪切應(yīng)力高管腔窄，壓力高，血液流速快，剪切應(yīng)力高 血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓 動(dòng)脈血栓的治療應(yīng)加強(qiáng)抗血小板治療動(dòng)脈血栓的治療應(yīng)加強(qiáng)抗血小板治療動(dòng)脈的特點(diǎn)動(dòng)脈的特點(diǎn)管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小 血小板不易聚集，多形成紅色血栓血小板

17、不易聚集，多形成紅色血栓 血小板成分少血小板成分少 抗栓治療應(yīng)主要針對(duì)凝血酶抗栓治療應(yīng)主要針對(duì)凝血酶(IIa)靜脈的特點(diǎn)靜脈的特點(diǎn)血栓形成的條件血栓形成的條件內(nèi)皮細(xì)胞或者內(nèi)皮細(xì)胞或者血管壁損傷血管壁損傷血液流變學(xué)血液流變學(xué)因素因素血液淤積、流速變慢血液淤積、流速變慢血液成分的血液成分的變化變化高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)組織因子釋放、接觸激活組織因子釋放、接觸激活 抗栓抗栓(antithrombosis) 抗凝抗凝血酶血酶(anticoagulation, antithrombin) 抑制凝血酶的產(chǎn)生抑制凝血酶的產(chǎn)生(generation)和活性和活性(activity) 抗血小板抗血小板(antipla

18、telet) 抑制血小板的粘附抑制血小板的粘附(adhesion)和聚集和聚集(aggregation) 溶栓溶栓(thrombolysis)/纖溶纖溶(fibrinolysis) 降解纖維蛋白血栓降解纖維蛋白血栓抗栓與溶栓抗栓與溶栓抗栓治療抗栓治療 Antithrombosis抗血小板藥物抗血小板藥物 粘附受體粘附受體 GPIb/IX-vWF 受體受體 GPIa/IIa-膠原受體膠原受體 GPIV、GPVI -膠原受體膠原受體 聚集受體聚集受體 GPIIb/IIIa-纖維蛋白原等受體纖維蛋白原等受體 激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑受體 二磷酸腺苷二磷酸腺苷(ADP) 受體受體 凝血酶受體凝血酶受體 5-羥

19、色胺羥色胺(5-HT) 受體受體 TXA2 受體受體 腎上腺素受體腎上腺素受體 花生四烯酸受體花生四烯酸受體血小板表面的受體血小板表面的受體抗血小板藥物抗血小板藥物 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-羥色胺羥色胺腎上腺素腎上腺素PAF凝血酶凝血酶ADPTxA2膠原膠原纖維蛋白原纖維蛋白原GP IIb/IIIa拮抗劑拮抗劑噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷ASA腺苷腺苷ADPAMP前列環(huán)素前列環(huán)素潘生丁潘生丁攝取攝取 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶Cox抑制劑抑制劑阿司匹林阿司匹林 ADP受體拮抗劑受體拮抗劑噻氯匹定噻氯匹定( (抵克力得抵克力得) 氯吡格雷氯吡格雷( (波利維波利維)

20、 ) 血小板血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑 單克隆抗體單克隆抗體 abciximab 阿昔單抗阿昔單抗 KGD環(huán)肽環(huán)肽integrelin 非肽類非肽類tirofibanlamifiban 口服口服fradafiban xemilofiban 血小板血小板 GPIb 受體拮抗劑受體拮抗劑單克隆抗體、單克隆抗體、von Willebrand 樣肽或抑制劑樣肽或抑制劑抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類 凝血酶受體拮抗劑凝血酶受體拮抗劑 凝血酶受體拮抗肽凝血酶受體拮抗肽 血小板血小板5-HT2受體拮抗劑受體拮抗劑 安步樂(lè)克安步樂(lè)克 血栓素血栓素TXA2合成酶抑制劑合成酶抑制劑 Ri

21、dogrel 磷酸二脂酶抑制劑磷酸二脂酶抑制劑 雙密?chē)}嗼雙密?chē)}嗼(潘生丁潘生丁)、西洛他唑、西洛他唑 前列腺素類似物前列腺素類似物 NO供體供體抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類 不可逆地不可逆地抑制抑制血小板膜上的血小板膜上的Cox，抑制血小板，抑制血小板TXA2的合成與釋放及其誘發(fā)的血小板聚集的合成與釋放及其誘發(fā)的血小板聚集 血漿半衰期血漿半衰期20分鐘分鐘 口服口服: 75mg-呈劑量依賴性地抑制呈劑量依賴性地抑制Cox活性，活性，100mg完全抑制完全抑制TXA2的生物合成的生物合成-要迅速發(fā)揮作用，須使用要迅速發(fā)揮作用，須使用300 325mg的負(fù)荷劑的負(fù)荷劑量，如量，如溶栓前溶栓

22、前適應(yīng)癥適應(yīng)癥:急性治療急性治療(AMI UA IS)二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防(MI IS TIA SA)阿司匹林的阿司匹林的作用機(jī)理作用機(jī)理 氯吡格雷阻斷血小板膜上的氯吡格雷阻斷血小板膜上的ADP受體受體 （P2Y12）抑制抑制ADP對(duì)血小板聚集的放大作用，抗血栓形成對(duì)血小板聚集的放大作用，抗血栓形成 抗炎作用抗炎作用 抗增殖作用抗增殖作用-抑制平滑肌細(xì)胞有絲分裂，阿司匹林（抑制平滑肌細(xì)胞有絲分裂，阿司匹林（-）氯吡格雷氯吡格雷作用機(jī)理作用機(jī)理抗血小板聚集藥物的機(jī)制JAMA. 2004;292:1875-1882ADP-受體拮抗劑受體拮抗劑抵克利得抵克利得氯吡格雷氯吡格雷血栓素血栓素 A2 抑制劑抑

23、制劑劑劑阿司匹林阿司匹林糖蛋白糖蛋白(GP) IIb/IIIa受體抑制劑受體抑制劑阿昔單抗阿昔單抗 埃替巴肽埃替巴肽 替羅非班替羅非班 ADP對(duì)對(duì)血小板聚集血小板聚集的放大作用的放大作用COX (環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶)ADP (5二磷酸腺苷二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素血栓素)氯吡格雷氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla纖維蛋白原受體纖維蛋白原受體膠原、凝血酶膠原、凝血酶TXA22活化活化TXA22ASA氯吡格雷和阿司匹林的協(xié)同氯吡格雷和阿司匹林的協(xié)同作用作用 Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.氯吡格雷（氯吡格雷（波立維）的藥理學(xué)波立維

24、）的藥理學(xué)1 吸收吸收(口服口服): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響快速，不受食物或者抗酸藥物影響 代謝代謝: 快速的肝臟代謝快速的肝臟代謝 半衰期半衰期: 8小時(shí)，但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，小時(shí)，但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作天后作用才結(jié)束（血小板的壽命大約為用才結(jié)束（血小板的壽命大約為710 天天) 排泄排泄: 5 天后天后 50%出現(xiàn)在尿中，出現(xiàn)在尿中， 46%通過(guò)大便通過(guò)大便 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量: 75 mg每天一次，每天一次，2小時(shí)即起效，但小時(shí)即起效，但3天后才能達(dá)到治天后才能達(dá)到治療的平臺(tái)期（療的平臺(tái)期（4060%的抑制率）的抑制率） 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量300 m

25、g 能快速起作用能快速起作用 3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.氯吡格雷氯吡格雷75mg75mg最佳的抗血小板劑量（維持量）最佳的抗血小板劑量（維持量）N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第第7天天第第28天天氯吡格雷氯吡格雷安慰劑安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060平均平均I抑制抑制 % 噻氯匹定噻氯匹定負(fù)荷量氯吡格

26、雷在3小時(shí)內(nèi)提供快速和全部的抗血小板效果11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.1000204060801.536242748時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))平均抑制平均抑制 (%)氯吡格雷氯吡格雷75 mg氯吡格雷氯吡格雷300 mg*與氯吡格雷 75 mg比較，*p 劑量依賴性劑量依賴性(1) SAMAMA M., ACAR J., Traitements antithrombotiques. MASSON ed 1993注射后的肝素大約只有注射后的肝素大約只有1/3與與AT結(jié)結(jié)合，正是這少部分肝素發(fā)揮著大

27、部合，正是這少部分肝素發(fā)揮著大部分的抗凝作用；分的抗凝作用；同時(shí)清除途徑復(fù)雜，導(dǎo)致游離肝素同時(shí)清除途徑復(fù)雜，導(dǎo)致游離肝素濃度的不確定性，并最終影響抗凝濃度的不確定性，并最終影響抗凝效果與劑量的非線性關(guān)系效果與劑量的非線性關(guān)系 普通肝素普通肝素藥代動(dòng)力學(xué)的局限性藥代動(dòng)力學(xué)的局限性n注射后的肝素大約只有注射后的肝素大約只有1/3與與AT結(jié)合，正是這少部分結(jié)合，正是這少部分肝素發(fā)揮著大部分的抗凝作用；肝素發(fā)揮著大部分的抗凝作用；n清除途徑復(fù)雜，導(dǎo)致游離肝素濃度的不確定性，強(qiáng)清除途徑復(fù)雜，導(dǎo)致游離肝素濃度的不確定性，強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間不與給藥劑量成正比；度與持續(xù)時(shí)間不與給藥劑量成正比；n在固定治療劑量下劑

28、量響應(yīng)的不可預(yù)測(cè)性。在固定治療劑量下劑量響應(yīng)的不可預(yù)測(cè)性。Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S94S. 普通肝素普通肝素生理特性局限性生理特性局限性- 結(jié)合于血小板，影響其功能結(jié)合于血小板，影響其功能 導(dǎo)致出血副作用導(dǎo)致出血副作用普通肝素普

29、通肝素抗凝局限性抗凝局限性-抗抗 Xa:IIa 活性比值活性比值 1：1 抗凝作用的同時(shí)增加抗凝作用的同時(shí)增加出血出血副作用副作用肝素分子量大小與抗凝血酶結(jié)合的不同肝素分子量大小與抗凝血酶結(jié)合的不同低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18個(gè)糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:11:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa低分子肝素少于18個(gè)糖單位，對(duì)凝血因子IIa的作用較小,但可使Xa失活的活性更強(qiáng)，如依諾肝素的抗Xa/抗IIa比=34:134:1普通肝素都有普通肝素都有18個(gè)以上的糖單位，形成的肝素個(gè)以上的糖單位，形成的肝素- AT 復(fù)合物對(duì)復(fù)合物對(duì)

30、IIa和和Xa具有同等滅活作用（具有同等滅活作用（1：1）Xa，IIa因子的比例的意義：因子的比例的意義：v對(duì)對(duì)Xa因子的滅活越強(qiáng)，產(chǎn)生的抗凝作用越強(qiáng)；因子的滅活越強(qiáng)，產(chǎn)生的抗凝作用越強(qiáng)；v對(duì)對(duì)IIa因子的滅活，將抑制正常的出血止血過(guò)程，因子的滅活，將抑制正常的出血止血過(guò)程，引起出血的副作用。引起出血的副作用。 普通肝素的局限性普通肝素的局限性:一一高度變化的劑量高度變化的劑量-響應(yīng)，響應(yīng)，無(wú)法預(yù)測(cè)的抗凝血效果（由于無(wú)法預(yù)測(cè)的抗凝血效果（由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除），生與血漿蛋白的結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除），生物利用度差物利用度差 。二二與血小板結(jié)合與血小板結(jié)合 抑制血小板功能，與肝素引發(fā)的出血有抑制血小板功能，與肝素引發(fā)的出血有關(guān)