生長激素知識

1、.思真思真 內(nèi)部培訓資料.生長激素簡介生長激素簡介思真思真 產(chǎn)品知識簡介產(chǎn)品知識簡介生長激素的臨床使用生長激素的臨床使用思真在思真在 非適應癥市場活動非適應癥市場活動.什么是生長激素？ 人生長激素（人生長激素（rGHrGH）：）： 腦垂體前葉分泌的一種肽類激素，是人類出生后促生長的最主要激素，有種屬特異性。. 生長激素在血循環(huán)中與一種蛋白結合，生長激素在血循環(huán)中與一種蛋白結合， 這種蛋白被稱為生長激素結合蛋白這種蛋白被稱為生長激素結合蛋白GHBP3GHBP3 生長激素結合蛋白起貯存池的作用生長激素結合蛋白起貯存池的作用, , 能減慢生長激素從血中清除的速度能減慢生長激素從血中清除的速度 由由1

2、91個氨基酸組成個氨基酸組成,含含2對二硫鍵，對二硫鍵， 22 kd的單個多肽鏈的單個多肽鏈.生長激素的生理作用一、促進組織生長一、促進組織生長 骨骼生長：GH及其介導IGF-1促進軟骨細胞增殖和代謝，促進線性增長。骨骺閉合后GH對維持骨礦物質(zhì)及骨密度仍然有重要作用 細胞生長：如骨骼肌細胞數(shù)量及其體積的增加，增加紅細胞數(shù)量 器官增長：增加內(nèi)臟器官的體積和功能.生長激素的生理作用生長激素的生理作用二、二、GHGH促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成 GH促進蛋白質(zhì)合成，這體現(xiàn)在：細胞對氨基酸的攝取以及氮潴留的增加。 是體內(nèi)促進蛋白質(zhì)合成的重要激素。.生長激素的生理作用生長激素的生理作用三、三、GHG

3、H促進脂肪燃燒促進脂肪燃燒 GH對脂肪細胞溶脂速率有重要調(diào)節(jié)作用；體外研究表明，GH可提高脂解速率，抑制游離脂肪酸重新酯化。臨床上GH缺乏病人皮下脂肪增多，尤其在腹部。而GH治療后腹脂明顯減少。.生長激素的生理作用生長激素的生理作用四、減少對葡萄糖的利用四、減少對葡萄糖的利用 GH可減少外周組織對葡萄糖利用，亦可降低細胞對胰島素的敏感性，可致血糖上升。 使能量來源由糖代謝向脂肪代謝轉移，有利于機體生長與修復過程。.生長激素的生理作用生長激素的生理作用五、促進水、礦物質(zhì)代謝五、促進水、礦物質(zhì)代謝 GH促進生長及合成代謝，使體內(nèi)鈉、鉀、磷酸鹽正平衡。 GH參與對體液的調(diào)節(jié)，尤其對細胞外液，可促進腎

4、小管鈉回吸收，激活腎上腺素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)，引起水、鈉滯留增加。.生長激素的生理作用生長激素的生理作用六、其它：還有抗衰老、促進腦功能、增強心肌功能、提高免疫功能等作用.生長激素何時分泌？生長激素何時分泌？ 生長激素呈脈沖式分泌 大部分生長激素在夜間分泌 分泌高峰發(fā)生在深睡眠后1小時 在日間和夜間，尤其是在餐前，可以觀察到生長激素較小的分泌峰.主要在夜間分泌 8am 2pm 8pm 8am 2pm 8pm 2am 8am 2am 8am .生長激素簡介生長激素簡介思真思真 產(chǎn)品知識簡介產(chǎn)品知識簡介生長激素的臨床使用生長激素的臨床使用思真在思真在 非適應癥市場活動非適應癥市場活動.思真【

5、藥品名稱】 通用名：注射用重組人生長激素 商品名：思真（英文商品名:Saizen） 英文名：Recombinant Human Somatropin for Injection 賦形劑：甘露醇、磷酸鈉、氯化鈉等.思真【性狀性狀】 無菌、無熱原的白色凍干粉【包裝包裝】 4IU(1.33mg): 1支凍干粉 1支生理鹽水 10IU(3.33mg):1支凍干粉1支溶解劑（含苯甲醇）.思真【化學結構化學結構】 191個氨基酸殘基的合成多肽。 一條氨基酸序列，2對內(nèi)二硫鍵與人體垂體生長激素的主要結構一致?！局苽渲苽洹?哺乳動物（鼠）腫瘤細胞系制備 .思真【藥代動力學和藥效學藥代動力學和藥效學】 大鼠藥代

6、動力學實驗表明：思真和垂體hGH間沒有顯著差異 思真 vs 垂體hGH 肌肉注射：半衰期 3.2h 2.4h 皮下注射：半衰期 5.1h 4.7h二種方式同樣有效，皮下注射需要相對長時間達到血清峰濃度，但更持久和均勻.USFDAUSFDA已批準的生長遲緩相關已批準的生長遲緩相關rhGHrhGH適應征適應征 生長激素缺乏癥1993 慢性腎功能不全作腎移植前1996 Turner綜合征 宮內(nèi)生長遲緩2002 Prader-willin綜合征2003 特發(fā)性矮身材.思真【適應癥適應癥】l 內(nèi)源性生長激素分泌不足所致的生長障礙（GHD）l 性腺發(fā)育不全所致的生長障礙（特納綜合癥，Turners syn

7、drome）【治療目標治療目標】l促進生長l糾正代謝失衡l改善生活質(zhì)量 .思真【推薦用法用量推薦用法用量】lGHD : 0.6IU/kg/周 ;分67次單劑量晚上皮下注射lTurner : 0.9IU/kg/周; 分7次單劑量晚上皮下注射【不良反應不良反應】l兒童長期使用注意甲狀腺功能減低的發(fā)生l血糖升高l嚴重不良反應很罕見；偶見顱內(nèi)高壓和股骨頭骨骺滑脫.思真【用藥注意事項用藥注意事項】l糖尿病為相對禁忌癥l不得用于有任何進展跡象的潛在性腦腫瘤患者l不宜于孕婦及哺乳期婦女l與糖皮質(zhì)激素為相對配伍禁忌（可能抑制生長激素促生長作用）.思真【配液注射注意事項配液注射注意事項】l每天更換部位注射，避免

8、注射部位的營養(yǎng)不良l溶解時不得振搖，應慢慢轉動藥瓶直至內(nèi)容物完全溶解l3歲以下兒童禁用含苯甲醇的溶解劑，應用無菌生理鹽水【有效期有效期】 2年年.貯藏 （禁忌冷凍）產(chǎn)品產(chǎn)品描述描述溶解前溶解前貯存條件貯存條件溶解后溶解后貯存條件貯存條件溶解后溶解后貯存時間貯存時間思真8 mg （24IU24IU）clickeasy1支click.easy預混器抑菌溶解劑1支24 IU凍干粉室溫2 8o C28 天思真3.33 mg (10IU)(10IU)1支 10 IU凍干粉 5ml 抑菌溶解劑2 8o C2 8o C14 天思真1.33 mg(4 IU)(4 IU)1支4 IU 凍干粉1 ml 安培生理鹽

9、水(不含抑菌劑)2 8o C2 8o C24 小時.思真及主要競爭品牌信息中國大陸公司公司產(chǎn)品名產(chǎn)品名描述描述法瑪西亞Genotropin（健豪寧）1.3mg諾和諾德Norditropin（諾澤） 5mg 注射液禮來Humatrope（優(yōu)猛茁）1.3mg輝瑞健高寧12IULG4IU默克雪蘭諾Saizen (思真）4IU,10IU,24IU上海聯(lián)合賽爾 珍怡4IU深圳科興賽高路4IU/6IU安徽安科安蘇萌4IU，2IU長春金賽賽增2IU,4IU,4.5IU,10IU, 15IU，30IU.思真競爭產(chǎn)品產(chǎn)品成份規(guī)格價格生產(chǎn)廠家思真注射用重組人生長激素4IU/10IU/24IU399元/4IU默克雪

10、蘭諾金磊賽增注射用重組人生長激素4.5IU/10IU198元/4.5IU長春金賽珍怡注射用重組人生長激素4IU170元/4IU上海聯(lián)合賽爾安蘇萌注射用重組人生長激素4IU/2IU148元/4IU安徽安科賽高路注射用重組人生長激素4IU/6IU168元/4IU深圳科興諾澤注射用重組人生長激素諾和諾德健高寧注射用重組人生長激素12IU1600元/12IU輝瑞*LG公司及益普生公司計劃在中國上市生長激素. 思真是全球唯一的哺乳動物源性重組人生長激素。 配有專屬的思真注射器 已在全球90多個國家銷售；超過16萬人受益。.思真 重組DNA技術.基因重組人生長激素對生長遲緩的治療基因重組人生長激素對生長遲

11、緩的治療人生長激素發(fā)展史 1953年從人尸體垂體軸提取的生長激素（Pit-hGH）用于 治療首例17歲GHD男孩 40年間 creuzfeldt-Jakob綜合征 150例/3000例 1985年USFDA禁用Pit-hGH 同年rhGH批準用于臨床 1985年用大腸桿菌基因重組技術合成的GH上市。 1989年第一個用哺乳動物細胞基因重組技術合成的GH（Saizen）正式上市。 .真核及原核細胞源性重組真核及原核細胞源性重組DNADNA技術技術 重組DNA技術根據(jù)宿主細胞的不同可以分為兩類： 真核細胞源性重組DNA技術（eg. 思真） 技術難度高；宿主細胞成本較高難培養(yǎng)；產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)異、穩(wěn)定性好

12、 原核細胞源性重組DNA技術（eg. 大腸桿菌產(chǎn)品） 技術難度低；宿主細胞廉價易培養(yǎng)；產(chǎn)品質(zhì)量較差、不穩(wěn)定.真核生物（哺乳動物）細胞細胞核高爾基體粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細胞膜細胞質(zhì)核糖體完整的細胞核；分工細致的細胞器；細胞膜為內(nèi)外邊界思真唯一真核細胞源性重組生長激素.原核生物（大腸桿菌）細胞核區(qū)，無細胞核無細胞器核糖體無細胞核；無細胞器；細胞壁隔絕細胞內(nèi)外大分子物質(zhì)交換無細胞核；無細胞器；細胞壁隔絕細胞內(nèi)外大分子物質(zhì)交換其它生長激素都是以原核細胞大腸桿菌為宿主生產(chǎn)其它生長激素都是以原核細胞大腸桿菌為宿主生產(chǎn). 思真思真的制取過程的制取過程 重組DNA技術的一般操作構建hGH基因序列基因?qū)胼d體載體轉染宿主

13、細胞hGH產(chǎn)物提取產(chǎn)物純化細胞培養(yǎng) (hGH表達)成品配置.重組載體重組載體 載體將目的基因(hGH基因）帶入宿主細胞的運輸工具 通常為簡單的單鏈環(huán)狀DNA 常用載體：質(zhì)粒、噬菌體、病毒載體 重組載體：將hGH目的基因接入載體原有DNA序列中成為重組DNA 生產(chǎn)思真使用的載體：質(zhì)粒pBR322.思真思真pBR322pBR322質(zhì)粒載體質(zhì)粒載體思真重組載體pBR322包含以下部分： 質(zhì)粒本身的DNA序列 hGH的編碼基因 金屬硫蛋白編碼片段：(促進載體整合到宿主基因組并啟動轉錄開始 ) BP病毒基因片段 非完整病毒基因，不能表達完整的病毒顆粒，沒有致病性 促進重組載體進入宿主細胞，提高載體對宿主

14、細胞的轉染率.宿主細胞和宿主細胞和hGHhGH蛋白質(zhì)表達蛋白質(zhì)表達 思真宿主細胞中國倉鼠乳腺細胞C127C127與人類細胞一樣，為真核生物哺乳動物細胞 可直接克隆產(chǎn)生有活性的hGH分子.A. A. 重組產(chǎn)物（重組產(chǎn)物（hGHhGH）的表達的表達蛋白質(zhì)的活性蛋白質(zhì)的活性背景知識： 活性：蛋白質(zhì)分子必須具備準確的空間構象才能成為活性分子，與受體結合。三級結構 hGH的空間構象由兩對二硫鍵來實現(xiàn)，位于182和189 、53和165位點。 二硫鍵是通過氧化方法加載在兩個半胱氨酸（還原性基團）上的.真核細胞的蛋白質(zhì)表達 真核細胞能直接生產(chǎn)具有活性的hGH分子機制： 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為蛋白質(zhì)加載正確的二硫鍵：

15、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特點： 適宜的氧化環(huán)境 二硫鍵異構酶確保正確加載產(chǎn)物具有天然活性，正確、穩(wěn)定產(chǎn)物具有天然活性，正確、穩(wěn)定.原核細胞的蛋白質(zhì)表達 細胞結構簡單，無細胞器協(xié)助，無法給肽鏈加載二硫鍵。原核細胞生產(chǎn)的hGH是無空間構象的肽鏈，不具有生物活性！ 所有原核細胞大腸桿菌技術，都必須在產(chǎn)物提取后，進行蛋白質(zhì)的人工復性.B. B. 重組產(chǎn)物重組產(chǎn)物( (hGH)hGH)的提取的提取 真核細胞通過細胞器配合下的外排作用，將hGH直接分泌到細胞外機制：與人類細胞天然過程一致 高爾基體接受來自粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的活性hGH分子，以分泌小泡的形式，將hGH直接分泌到細胞外培養(yǎng)基內(nèi)。 無細胞壁，便于物質(zhì)的運輸高高爾爾基

16、基體體.真核細胞技術的蛋白質(zhì)提取 成熟的hGH分子直接分泌到培養(yǎng)基內(nèi)，只需提取培養(yǎng)基即可 思真經(jīng)培養(yǎng)基提純后，純度已經(jīng)達到90，經(jīng)過純化車間后，能被提純到99.99%。操作干預少、雜質(zhì)少、產(chǎn)品純凈、操作干預少、雜質(zhì)少、產(chǎn)品純凈、安全安全.原核細胞技術的蛋白質(zhì)提取原核細胞無細胞器，同時肽聚糖構成的細胞壁阻隔了大分子物質(zhì)的內(nèi)外交換。原核細胞不能直接分泌hGH產(chǎn)物，必須人工提取，可分為兩類： 傳統(tǒng)型方法合成的hGH肽鏈位于細胞包涵體顆粒內(nèi)*包涵體：大腸桿菌內(nèi)不溶性的物質(zhì)基團，成分以蛋白質(zhì)、脂類等為主 分泌型方法合成的hGH肽鏈位于細胞周質(zhì)內(nèi)*細胞周質(zhì)：指細胞壁與細胞膜間的間隙 人工提取帶來大量的雜質(zhì)

17、，影響產(chǎn)物純度和穩(wěn)定性。.傳統(tǒng)原核技術的產(chǎn)物提取可能產(chǎn)生的雜質(zhì)：可能產(chǎn)生的雜質(zhì)：細胞碎片、包涵體內(nèi)的其它物質(zhì)、被機械和化學操作破壞的hGH肽鏈。步驟繁多，影響因素多步驟繁多，影響因素多.原核細胞“分泌型”技術 給合成的hGH肽鏈多加了一段信號肽序列 “分泌”指，借助信號肽將hGH分子牽引到細胞周質(zhì)內(nèi)（細胞壁與膜的間隙）。注意：并非細胞外。hGHhGH分子合成分子合成！必需人工打破細胞壁，才能提??！必需人工打破細胞壁，才能提取hGHhGH.分泌型原核技術的產(chǎn)物提取可能產(chǎn)生的雜質(zhì)包括：可能產(chǎn)生的雜質(zhì)包括：細胞壁碎片、游離的信號肽片段、被機械和化學操作破壞的hGH肽鏈需打破細壁，影響因素多需打破細壁

18、，影響因素多.C. C. 重組技術的產(chǎn)物后加工重組技術的產(chǎn)物后加工 真核細胞產(chǎn)生的hGH是具有完美結構和活性的分子，無需任何后加工 原核細胞產(chǎn)生的是hGH肽鏈，無生物活性，必須人工復性。.hGH的人工復性方法：交替使用一定量的氧化劑和還原劑，在兩個半胱氨酸殘基 (Cys) 間氧化形成二硫鍵。 人工加載人工加載2 2個個二硫鍵二硫鍵.人工復性存在的問題 復性過程很難被人工控制，可能出現(xiàn)：hGH肽鏈中存在多個半胱氨酸殘基，以及其它還原性基團（如蛋氨酸），容易發(fā)生錯配二硫鍵將兩個hGH分子上的半胱氨酸連接起來形成hGH二聚體；將半胱氨酸直接錯誤氧化成其它基團，如基丙氨酸和半胱氨酸亞砜。人工復性錯誤率

19、高，無法控制，產(chǎn)物質(zhì)量不穩(wěn)定人工復性錯誤率高，無法控制，產(chǎn)物質(zhì)量不穩(wěn)定.純化純化成品配置成品配置提取培養(yǎng)基提取培養(yǎng)基真核細胞重組技術真核細胞重組技術原核細胞重組技術原核細胞重組技術傳統(tǒng)型方法傳統(tǒng)型方法提取細胞株提取細胞株破胞破胞包涵體提取包涵體提取洗滌洗滌溶解溶解層析層析復性復性純化純化成品配置成品配置提取細胞株提取細胞株破壁破壁酶切信號肽酶切信號肽層析層析復性復性純化純化成品配置成品配置分泌型方法分泌型方法比較兩種重組技術的操作區(qū)別比較兩種重組技術的操作區(qū)別.兩種生長激素的區(qū)別 宿主細胞進化高級 產(chǎn)物自然分泌 空間構象自然形成 無需人工復性， 步驟少，影響環(huán)節(jié)少 產(chǎn)物雜質(zhì)少 活性損失小、效價

20、高 穩(wěn)定性好、批間差異無 宿主細胞進化低級 產(chǎn)物人工提取 空間構象無法自然形成 需人工復性 步驟多，影響因素多 產(chǎn)物雜質(zhì)多 活性損失大、效價低 穩(wěn)定性差、批間差別大原核細胞重組技術原核細胞重組技術真核細胞重組技術真核細胞重組技術.生長激素的電子鏡像原核細胞源性 思真.產(chǎn)品特點產(chǎn)品特點 全球唯一哺乳動物細胞源性人生長激素。 天然純凈，純度達99.99，極低的抗體產(chǎn)生率。 默克雪蘭諾公司是目前世界上唯一獲準以哺乳動物細胞為宿主，生產(chǎn)人類蛋白激素的生產(chǎn)商。.生長激素簡介生長激素簡介思真思真 產(chǎn)品知識簡介產(chǎn)品知識簡介生長激素的臨床使用生長激素的臨床使用思真在思真在 非適應癥市場活動非適應癥市場活動.G

21、HGH的生理作用的生理作用 GH促進組織的生長，刺激軟骨細胞分裂，促進骨骼生長，改善身高 GH促進蛋白質(zhì)合成，增加體內(nèi)氮儲量，改善氮平衡 GH促進脂肪分解，減少體內(nèi)脂含量 GH促進水和礦物質(zhì)代謝 GH減少糖的利用，升高血糖 抗衰老、促進腦功能、增強心肌功能、提高免疫功能等作用.rhGHrhGH適應癥適應癥已批準的適應癥已批準的適應癥國外國外國內(nèi)國內(nèi)研究中的適應癥研究中的適應癥小兒生長激素缺乏癥* * *子宮內(nèi)的發(fā)育遲緩與慢性腎病相關的生長遲滯* * *手術及創(chuàng)傷后高代謝狀態(tài)Turners綜合癥* * *復合性骨折成人生長激素缺乏癥* *膿毒敗血癥短腸綜合癥(Zorbitive獨占）* *GH組

22、成代謝引起的疾病AIDS相關的瘦弱* *某些兒童哮喘AIDS相關脂肪重新分布綜合癥* *重度燒傷* *資料來源：FDA；SFDA； Rxlist；各大公司年報.國內(nèi)rhGH的主要應用領域 兒科：小兒GHD、 Turner綜合癥 燒傷科：燒傷 外科：創(chuàng)傷、大手術、低蛋白血癥、重癥胰腺炎、短腸綜合癥、消化道瘺、肝硬化等 呼吸科：呼吸機脫機（呼吸肌力不足） 其它：成人GHD、抗衰老.rhGH在外科領域的使用 外科應激病人的治療 調(diào)節(jié)代謝 糾正代蛋白血癥（手術及外傷后嚴重負氮平衡，嚴重低蛋白血癥） 提高術后機體免疫功能 腹部瘺的術前、術后治療 營養(yǎng)不良的切口或創(chuàng)面的愈合 嚴重大面積燒傷 促進創(chuàng)口、吻合

23、口、瘺口愈合.rhGH在手術及創(chuàng)傷后低蛋白血癥.手術及創(chuàng)傷后代謝的特點 輕度創(chuàng)傷時，蛋白分解率變化不大，合成率下降；中重度創(chuàng)傷時，蛋白合成和分解速度均加快，但分解代謝占優(yōu)勢，導致凈蛋白丟失，負氮平衡。 大量由骨骼肌分解的氨基酸（主要是丙氨酸和Gln）轉化成急性相蛋白，維持酸堿平衡，支持免疫和創(chuàng)傷修復 肝糖異生加快，血糖升高。 脂肪持續(xù)動員和利用成為主要供能物質(zhì)分解代謝增加，氧及能量消耗增加 腸粘膜屏障功能受損，腸通透性增加 免疫功能抑制，抵抗力下降.蛋白質(zhì)代謝的特點成人每日蛋白質(zhì)需要量為80g血漿蛋白質(zhì)與全身蛋白質(zhì)保持約1:30的恒定關系.蛋白質(zhì)代謝平衡的重要性 體內(nèi)不存在作為能量儲備的蛋白質(zhì)

24、 機體的蛋白質(zhì)全部具有特定的功能 蛋白質(zhì)的消耗意味著相應器官功能的喪失蛋白質(zhì)過度消耗對生存極為不利蛋白質(zhì)過度消耗對生存極為不利.低白蛋白血癥的發(fā)生率感染病人非感染病人低白蛋白血癥92.4%低白蛋白血癥7.6%南京軍總李維勤，黎介壽.急性低蛋白血癥病因及預后 急性低蛋白血癥發(fā)病原因： 血液稀釋：大量失血后補液 創(chuàng)傷：燒傷 顱腦外傷 手術應激：中大型手術 感染：敗血癥 急性低蛋白血癥是多種疾病的一個共同表現(xiàn)。 血漿蛋白濃度既是病人營養(yǎng)指標，也是預后的重要指標，白蛋白水平越低，死亡率越高。.低白蛋白血癥與病人的預后密切相關低白蛋白血癥與病人的預后密切相關：214例危重病人血漿白蛋白濃度與病死率成負相

25、關 （小于20g/L,死亡率96%）血漿白蛋白濃度與感染率成負相關： 2060 例住院病人 低蛋白血癥(SAL35g/L)與死亡率密切相關臨床學者早就注意到：臨床學者早就注意到：. 重要器官功能障礙 傷面修復愈合延遲 肌肉無力（骨骼?。?免疫功能降低（嚴重感染 ）低蛋白血癥臨床導致低蛋白血癥臨床導致.急性低蛋白血癥實驗室指標 正常白蛋白：40-55g/L 正常白蛋白/球蛋白比例：1.5-2.5 低蛋白血癥：35g/L 嚴重低蛋白血癥：28g/L.臨床表現(xiàn) 術后臥床不起，肌肉無力，咳嗽無力 傷口愈合減慢 并發(fā)癥（傷口感染，肺部感染）增加 恢復減慢 ，住院時間延長 預后不良，死亡率增加.急性低蛋白

26、血癥的治療 外源性白蛋白的作用 外源性白蛋白只能起到短暫維持膠體滲透壓的作用 外源性白蛋白的副作用 1、增加血管負荷 2、抑制內(nèi)源性白蛋白的合成 3、增加血源性感染的可能 4 、外源性白蛋白不能轉化為自身蛋白，不參與組織愈合. 只有自身的白蛋白才能起到真正的生理作用：快速提高白蛋白濃度，恢復載體功能維持血漿膠體滲透壓，維持循環(huán)血容量。減輕組織水腫 急性低蛋白血癥的治療.rhGH的作用的作用 促進自身白蛋白合成 減少蛋白質(zhì)分解 提高營養(yǎng)物質(zhì)轉換率 對腸黏膜屏障的保護作用 免疫調(diào)節(jié)作用 改善患者精神狀態(tài).rhGH聯(lián)合生長抑素治療急性壞死性胰腺炎.重癥胰腺炎的發(fā)病學說酶異常激活學說過度炎癥反應學說微

27、循環(huán)障礙學說其他：感染等胰 腺 炎.重癥胰腺炎的發(fā)病機制 全身炎癥反應綜合征（SIRS） 多器官功能障礙綜合征（MODS） 促炎因子與抗炎性細胞因子失衡.生長抑素的治療作用 抑制胰酶分泌 抑制細胞因子的產(chǎn)生 抑制免疫細胞活性 刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，減輕內(nèi)毒素血癥.生長激素的治療作用 增加機體的免疫和抗損傷能力 促進腸粘膜修復，減少細菌移位 蛋白質(zhì)合成增加，糾正負氮平衡.GH、生長抑素聯(lián)合治療重癥胰腺炎 多水平阻斷炎性介質(zhì)過度釋放 恢復炎性介質(zhì)與內(nèi)源性抑制物的平衡 促進蛋白質(zhì)合成，改善高分解代謝減輕患者的SIRS防止MODS發(fā)生減少并發(fā)癥、死亡率和住院時間增加機體的免疫和抗損傷能力有效治療重癥胰腺炎

28、試驗表明.rhGH在燒傷治療中的應用.rhGH的作用加速組織結構蛋白合成和生長因子受體表達增加增加蛋白質(zhì)合成逆轉負氮平衡，減輕燒傷后分解代謝，保持病人體重調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對嚴重燒傷具有明顯節(jié)氮及促進創(chuàng)面愈合縮短住院時間減少敗血癥及MOF的發(fā)生.rhGHrhGH創(chuàng)面愈合創(chuàng)面愈合深二度深二度殘余創(chuàng)面殘余創(chuàng)面供皮區(qū)供皮區(qū)加速加速應激高分解代謝應激高分解代謝減輕減輕蛋白質(zhì)合成代謝蛋白質(zhì)合成代謝機體免疫功能機體免疫功能促進促進提高提高. 供皮區(qū)供皮區(qū)72hour after operation5 days after operation.王王, ,男男,37 ,37 歲，歲，90%TBSA90%TBSA，3

29、0%30%，深，深60%60%.傷后傷后6060天，殘余創(chuàng)面天，殘余創(chuàng)面:8%TBSA:8%TBSA，持續(xù)一個月，持續(xù)一個月 腹腹 部部背背 部部. 應用rhGH:精神和食欲改善，12 天后:所有創(chuàng)面愈合背背 部部腹腹 部部.RHGH在ICU重癥病人腸道屏障保護中的應用.腸道功能的重新認識l1980s以前-機體應激時，腸道處于“休眠狀態(tài)”l1980s以后-機體應激時，腸道是一中心器官,腸道是一免疫器官，含有全身60的淋巴細胞.腸道屏障的概念 機械屏障結構完整的腸粘膜屏障 免疫屏障腸道局部(IgA, 枯否氏細胞)全身免疫功能l生物屏障 正常菌群腸上皮細腸上皮細胞胞杯狀細胞杯狀細胞淋巴細胞淋巴細胞

30、.多器官功能障礙綜合癥(MODS) 危重病人中MODS發(fā)生率很高，死亡率高達50%-80% 近20年來，臨床治療技術和臟器支持技術不斷發(fā)展，但發(fā)生MODS的重癥病人生存率未明顯改善.腸屏障功能障礙引發(fā)MODS 的病理、生理基礎 最易受到應激激素作用而缺血缺氧 對低灌注和缺血再灌注最為敏感而易釋放炎性介質(zhì).應 激(燒傷、創(chuàng)傷、休克、感染)循環(huán)障礙、氧供不足腸粘膜損傷屏障障礙(Barrier dysfunction).腸粘膜屏障障礙腸道內(nèi)毒素、細菌易位淋巴、門靜脈系統(tǒng)SIRS, SEPSIS.生長激素對腸粘膜屏障功能的作用維持腸粘膜機械屏障的完整促進了腸上皮細胞的生長，修復損傷的腸粘膜機械屏障直接

31、與腸粘膜直接與腸粘膜 上皮受體結合上皮受體結合促進腸上皮對谷氨酰胺促進腸上皮對谷氨酰胺的吸收、利用的吸收、利用增強腸粘膜免疫屏障腸道局部和全身免疫功能完好的免疫屏障借助受體直接影響免疫借助受體直接影響免疫細胞的功能細胞的功能由由IGFIGF的介導而間接作用的介導而間接作用于免疫細胞于免疫細胞.RHGH在短腸綜合癥中的應用.短腸綜合征Short-Bowel Syndrome 定義：大段小腸切除后，殘存的功能性腸管不能維持患者營養(yǎng)需要 病因：小腸扭轉、梗阻、腫瘤、外傷等。腸系膜血管栓塞。 治療：（1）持續(xù)依賴TPN （2）腸管康復 （3）小腸移植.rhGH科室使用情況 普外科普外科（大中型手術/創(chuàng)

32、傷后低蛋白血癥，急性重癥胰腺炎，短腸綜合征，腹部瘺） 外科外科ICUICU（術后呼吸衰竭，外科危重病人低蛋白血癥及恢復） 燒傷科燒傷科（嚴重燒傷病人） 心內(nèi)科心內(nèi)科（心功能衰竭） 呼吸內(nèi)科呼吸內(nèi)科（呼吸衰竭，慢性阻塞性肺?。?傳染科，消化科傳染科，消化科（慢性肝病蛋白血癥） 兒科，內(nèi)分泌科兒科，內(nèi)分泌科（侏儒癥，特納氏綜合證，成人生長激素缺乏）.rhGH非兒科常用劑量及用法總結規(guī)格： 4IU、10IU 干凍粉針劑，給藥途徑： 溶解后皮下或肌肉注射手術手術/ /創(chuàng)傷及感染后低蛋白血癥：創(chuàng)傷及感染后低蛋白血癥： 4-10iu/d 7天腸外瘺腸外瘺： 腸液減少至100ml，瘺口肉芽生長 8-12iu/d 單次或兩次給藥10天嚴重燒傷：嚴重燒傷： 4-16iu/d 燒傷后3-7天開始 10-14天呼吸衰竭脫機：呼吸衰竭脫機： 4-10iu/d ，至脫機后1-2天術后疲勞綜合癥術后疲勞綜合癥： 8iu/d ，7天.不良反應 與禁忌癥不良反應：血糖升高禁忌癥：糖尿病合并視網(wǎng)膜病變繼發(fā)于顱內(nèi)腫瘤的生長激素缺乏顱內(nèi)壓增高.生長激素簡介生長激素簡介思真思真 產(chǎn)品知識簡介產(chǎn)品知識簡介生長激素的臨床使用生長激素的臨床使用思真在思真在 非適應癥市場活動非適應癥市場活動.嗖.主推領域嚴重燒傷嚴重燒傷肌體高