奎寧簡(jiǎn)介與綜述

1、 奎寧簡(jiǎn)介與綜述 摘要：本文對(duì)奎寧進(jìn)行綜合論述，簡(jiǎn)要介紹其歷史、合成、藥理等各方面的情況。 1.起源與結(jié)構(gòu)奎寧（quinine）是一種生物堿，也稱之為金雞納堿（cincona alkaloids）（據(jù)說(shuō)可能因治愈西班牙總督夫人Chinchon而得名），它廣泛存在于金雞納樹皮中，19世紀(jì)初，人們已經(jīng)知道金雞納樹皮粉可用于治療瘧疾。1820 年P(guān).Jpelletier 和J.Bcaventou 揭示出奎寧是金雞納霜的活性成分并且首先提取得到純品。1852 年,L.Pasteur 對(duì)其進(jìn)行最初的立體化學(xué)研究, 闡明其為左旋體, 在1854 年, A.Strecker 確定它的實(shí)驗(yàn)式為C20H24N2

2、O2, 之后被Zd.Skroup 所證實(shí).。在1970年，P.Rabe 確證它的各個(gè)原子的正確連接次序，至1940s它的立體結(jié)構(gòu)被徹底解決結(jié)構(gòu)式如下【1】：2.合成簡(jiǎn)史嘗試用重鉻酸鉀氧化N-烯丙基甲苯胺制備奎寧，沒有成功。1853 年，法國(guó)科學(xué)家巴斯德( Pasteur L)在進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體酒石酸的拆分研究中也探索過(guò)用奎寧(堿)作為拆分劑的工作。他發(fā)現(xiàn), 奎寧用硫酸水溶液加熱處理后可生成現(xiàn)在稱為奎尼辛的化合物。1908年，基于巴斯德的發(fā)現(xiàn), 德國(guó)化學(xué)家Rabe P給出了奎寧的正確構(gòu)造, 從而使化學(xué)界能得以理性地開始合成奎寧的設(shè)計(jì)。Rabe認(rèn)為可從奎尼辛來(lái)合成奎寧（在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉的還

3、原)。1943年, Prelog V 發(fā)現(xiàn)奎尼辛的分解產(chǎn)物高部奎寧.。1944年, Woodward和后來(lái)也是卡賓化學(xué)開拓者之一的Doering一起從間羥基苯甲醛出發(fā)，得到得到了立體構(gòu)型得以確認(rèn)的重要中間體化合物A, A和B經(jīng)Dieckmann縮合后可轉(zhuǎn)化生成奎尼辛。：B:20世紀(jì)70年代，瑞士H offmannLa Roche公司的U skokovic采用相似的合成策略，從不同原料出發(fā)得到了脫氧奎寧( deoxyqu in ine, 10), 然后再氧化也得到了奎寧。3.現(xiàn)代合成路線2 4藥品說(shuō)明 4.1藥理作用奎寧能與瘧原蟲的DNA結(jié)合，形成復(fù)合物，抑制DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制

4、原蟲的蛋白合成，作用較氯奎為弱。另外，奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝?？鼘幰惨鸠懮啬?，但發(fā)展緩慢，很少形成大團(tuán)塊，并常伴隨著細(xì)胞死亡。電子顯微鏡觀察，可見原蟲的核和外膜腫脹，并有小空泡，血細(xì)胞顆粒在小空泡內(nèi)聚合，此與氯喹的色素凝集有所不同。在血液中，一定濃度的奎寧可導(dǎo)致被寄生紅細(xì)胞早熟破裂，從而阻止裂殖體成熟?？鼘帉?duì)紅外期無(wú)效，不能根治良性瘧，長(zhǎng)療程可根治惡性疾，但對(duì)惡性瘧的配子體亦無(wú)直接作用，故不能中斷傳播?？鼘帉?duì)心臟有抑制作用，延長(zhǎng)不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，并減弱其收縮力。對(duì)妊娠子宮有微弱的興奮作用。口服后吸收迅速而完全。蛋白結(jié)合率約70%。吸收后分布于全身組織

5、，以肝臟濃度最高，肺、腎、脾次之，骨骼肌和神經(jīng)組織中最少。一次服藥后l3小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，T1/2為8.5小時(shí)?？鼘幱诟沃斜谎趸纸猓杆偈?，其代謝物及少量原形藥(約10%)均經(jīng)腎排出，服藥后15分鐘即出現(xiàn)于尿中，24小時(shí)后幾乎全部排出，故奎寧無(wú)蓄積性。4.2適應(yīng)癥Qualaquin（硫酸奎寧）是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一一種治療由惡性瘧原蟲引起的特定類型瘧疾藥物。主要用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，以及治療間日瘧, 曾在美國(guó)廣泛用于夜間小腿痙攣3，但發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重不良反應(yīng)10。4.3【不良反應(yīng)】1 奎寧每日用量超過(guò)1g或連用較久，常致金雞納反應(yīng)，此與水楊酸反應(yīng)大致相似，有耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐

6、，視力聽力減退等癥狀。 2 .24小時(shí)內(nèi)劑量大于4g時(shí)，可直接損害神經(jīng)組織并收縮視網(wǎng)膜血管，出現(xiàn)視野縮小、復(fù)視、弱視等5;3 .大劑量中毒時(shí)，除上述反應(yīng)加重外，還可抑制心肌、延長(zhǎng)不應(yīng)期、減慢傳導(dǎo)，減弱心肌收縮力，擴(kuò)張外周血管，有時(shí)可致血壓驟降、呼吸變慢變淺、發(fā)熱、煩燥、譫妄等，多死于呼吸麻痹;4 .奎寧致死量約8g;5 .少數(shù)病人對(duì)奎寧高度敏感4，小量即可引起嚴(yán)重金雞納反應(yīng);6 .少數(shù)惡性瘧患者使用小量奎寧可發(fā)生急性溶血(黑尿熱)致死;7 .奎寧還可引起皮疹、瘙癢、哮喘等。8.奎寧可引起免疫性血小板減少9.4.4藥品的使用方法1 成人用量 用于治療耐氯喹蟲株引起的惡性瘧時(shí)，每日1.8g，分次服

7、用，療程14日。2 小兒常用量 用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧時(shí)，小于1歲者每日0.10.2g，分 23次服，13歲0.20.3g，46歲，0.30.5g，711歲為0.51g，療程10日。4.5 藥物相互作用1.制酸藥及含鋁制劑能延緩或減少奎寧的吸收；維生素K合用則可增加奎寧的吸收2. 尿液堿化劑如碳酸氫鈉等，可增加腎小管對(duì)奎寧的重吸收，導(dǎo)致奎寧血藥濃度與毒性的增加；3.布克利嗪、賽克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美芐胺（trimethofenzamide）與奎寧合用可導(dǎo)致耳鳴、眩暈；4. 硝苯地平可使游離的奎寧濃度增加。5.可使抗凝藥抗凝作用增強(qiáng)。6. 肌肉松弛藥如琥珀膽堿、筒箭毒堿

8、等與奎寧合同，可能會(huì)引起呼吸抑制;7. 奎尼丁與奎寧合用，金雞納反應(yīng)可增加;8.與磺胺或乙胺嘧啶聯(lián)用對(duì)瘧原蟲治療短期內(nèi)效果顯著8 4.6注意事項(xiàng) (1)對(duì)于哮喘、心房纖顫及其他嚴(yán)重心臟疾患、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者和婦女月經(jīng)期均應(yīng)慎用。(2)對(duì)診斷的干擾：奎寧可干擾17-羥類固醇的測(cè)定。 4.7藥品的保存方法 ：遮光，密封保存。 5主要國(guó)內(nèi)廠家與批號(hào)藥品的生產(chǎn)廠家: 上海華氏制藥有限公司天平制藥廠國(guó)藥準(zhǔn)字: H31021452廠家：瑞陽(yáng)制藥有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H37021958廣州白云山光華制藥股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H44020369武漢遠(yuǎn)大集團(tuán)制藥有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H42021750包裝：泡罩

9、包裝與瓶裝。價(jià)格: 23.7/30片6國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 6 6.1鑒別（1）取本品約20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即顯藍(lán)色熒光； （2）取鑒別（1）項(xiàng)剩余的溶液5ml，加溴試液3滴與氨試液1ml，即顯翠綠色； （3）取鑒別（1）項(xiàng)剩余的溶液5ml，加鹽酸使成酸性后，加氯化鋇試液1ml，即發(fā)生白色沉淀； （4）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致比旋度 取本品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液定量稀釋制成每1ml中含20mg的溶液，依法測(cè)定（附錄 E），比旋度為-237°至-244°。 6.2含量測(cè)定 取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸10

10、ml溶解后，加醋酐5ml與結(jié)晶紫指示液1-2滴，用高氨酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于24.80mg的（C20N24N2O2）2·H2SO4 7同類產(chǎn)品：伯氨喹，氯喹，青蒿素與甲氟喹7。 參考文獻(xiàn)1楊素華 奎寧簡(jiǎn)介及合成史 赤峰學(xué)院學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版） 2008 (2) 50-512Peter Webber and Michael J. Krische*, Concise Stereocontrolled Formal Synthesis of ()-Quinine and Total Synt

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