離心式血液成分分離設備非臨床注冊技術審查指導原則

1、離心式血液成分分離設備非臨床注冊技術審查指導原則 （征求意見稿）本指導原則是對離心式血液成分分離設備的一般要求，申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人/制造商還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則也可作為其他血液處理設備的審查參考。本指導原則是在現行法規(guī)和標準

2、體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。一、適用范圍本指導原則適用于離心式血液成分分離設備，屬于醫(yī)療器械分類目錄體外循環(huán)及血液處理設備，類別代號為6845。二、技術審查要點（一）產品名稱要求1.產品命名該產品的命名應為離心式血液成分分離機、血漿采集機。2.產品種類劃分該產品由于結構、功能、特性不同，種類劃分比較復雜，常用種類劃分情況如下：2.1按結構劃分根據不同的結構可劃分為便攜式、移動式與固定式。2.2按使用功能劃分按使用功能劃分可劃分為血液成分分離、血液成分單采。2.3按使用方式劃分按使用方式劃分可劃分為離體式、

3、非離體式。（二）產品描述產品描述應準確、完整，至少應包括申報產品名稱、型號、產品組成、外觀結構（相應圖示）、各部件名稱、尺寸、預期用途、預期使用機構（單采血漿站、血站或其他醫(yī)療器械使用單位），產品規(guī)格與型號劃分的依據以及是否符合國內行業(yè)標準、國家標準。說明配合使用的一次性無菌器具產品的名稱及型號。并應提供以下內容:1.提供設備整體說明建議以框圖方式列出各種不同子系統(tǒng)/組件，如：硬件子系統(tǒng)框圖、軟件子系統(tǒng)框圖、零部件或組件結構布局圖，并對關鍵部件進行詳細說明。2.提供工作流程圖應描述液體路徑（如血液），并指出每一種路徑與各子系統(tǒng)不同零部件之間內在聯(lián)系。3.產品特點及與已上市產品的比較申請人應綜述

4、同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報產品與已上市同類器械的創(chuàng)新點、相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目應包括產品名稱、結構組成、工作原理、預期用途、滅菌或清潔消毒方式、性能指標、有效期、已上市國家或地區(qū)等。包括本企業(yè)已上市同類產品或其他企業(yè)已上市同類產品。（三）產品結構與組成注冊申請人應根據申報產品的特點，明確產品結構與組成。該部分要求可在綜述資料中列出。該產品因其分離的血液成分不同和使用目的不同，以及不同生產者設計技術路線的差異，產品的結構和組成往往也不同，但就整體而論，主要由以下部分組成，包括：1.液體傳輸控制系統(tǒng)包括蠕動泵、閥門、抗凝劑控制組件、生理鹽水控制

5、組件等。2.血液離心分離系統(tǒng)包括離心機驅動裝置和安全防護裝置等。3.監(jiān)測系統(tǒng)包括血液成分探測、空氣探測、漏液監(jiān)測、壓力監(jiān)測、重量監(jiān)測等。4.軟件組件參見醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導原則的相關要求。5.其它組件其它組件（若有），包括振蕩/搖擺組件、UPS（不間斷電源）、掃碼器、袖帶等。未盡項目和內容，可以增加。（四）產品工作原理/作用機理1.工作原理 依據離心原理，與一次性使用無菌器具產品配套，在封閉的管路中，通過蠕動泵將供血（漿）者或血袋中的血液及成分，采集或收集到離心容器內，根據血液成分密度不同，通過離心進行血液成分分離，所需血液成分轉移到收集容器內 。2.作用機理本指導原則未涉及血漿置換內

6、容，故不包含產品作用機理的內容。（五）注冊單元劃分原則注冊單元劃分應根據產品的預期用途、性能指標、結構組成進行綜合判定。1.設計和生產過程相同，預期用途相同，性能指標相近，技術結構基本相同的系列產品（在基本組成不變的情況下，不同選擇的配置）可以劃為同一注冊單元。2.設計和生產過程相同，預期用途不同，但性能指標相近，技術結構基本相同，僅通過選擇不同的軟件流程實現不同血液成分的采集，未引入不可接受的風險，可以劃為同一注冊單元。3.采用杯式離心容器的設備和采用袋式離心容器的設備應按不同注冊單元單獨注冊。（六）產品適用相關標準表1 相關標準GB 9706.1-2007醫(yī)用電氣設備 第1部分：安全通用要

7、求（IEC 60601-1：1988，IDT）GB 4793.1-2007測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第一部分 通用要求GB/T 191-2008包裝儲運圖示標志GB/T 5465.2-2008電氣設備用圖形符號（idt IEC 60417:1994）GB/T 14710-2009醫(yī)療電器環(huán)境要求及試驗方法YY 0076-1992金屬制件的鍍層分類 技術條件YY 0505-2012醫(yī)用電氣設備 第1-2部分：安全通用要求 并列標準 電磁兼容 要求和試驗（IEC 60601-1-2:2004，IDT）YY/T 0657-2008醫(yī)用離心機YY 07092009醫(yī)用電氣設備 第1-8部

8、分：安全通用要求 并列標準：通用要求 醫(yī)用電氣設備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)中報警系統(tǒng)的測試和指南（YY 0709-2009，IEC 60601-1-8:2003，IDT）YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用YY/T 0466.1-2009醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求YY/T 0466.2-2015醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第2部分：符號的制定、選擇和確認 上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的產品標準、部件標準和方法標準。有的企業(yè)還會根據產品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。若有新版強制性國家標準、

9、行業(yè)標準發(fā)布實施，產品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。（七）產品預期用途/適用范圍依據離心原理，與一次性使用無菌器具產品配套，在封閉的管路中，通過蠕動泵將供血（漿）者或血袋中的血液及成分，采集或收集到離心容器內，根據血液成分密度不同，通過離心進行血液成分分離，所需血液成分轉移到收集容器內。（八）產品主要風險該產品的風險管理報告應符合YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用的有關要求，判斷與產品有關的危害，估計和評價相關風險，控制這些風險并監(jiān)視控制的有效性。主要的內容包括：與產品有關的安全性特征判定，可參考YY/T 0316-2008的附錄C。危害、可預見

10、的事件序列和危害處境判斷，可參考YY/T 0316-2008附錄E、I。風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監(jiān)視相關方法，可參考YY/T 0316-2008附錄F、G、J。表2依據YY/T 0316-2008的附錄E從六方面舉例列舉了產品的危害因素。表2產品主要危害可能產生的危害形成因素A.能量危害熱能產品運行過程中導致部件（如泵和離心電機）溫度異常變化。B.生物學和化學危害再感染和/或交叉感染重復使用一次性無菌器具。由于產品運行過程中導致的血液或血液成分外漏，造成的交叉感染。生物相容性由于生物相容性能不符合要求，造成危害。C.器械功能危害功能部件故障電磁閥驅動電路故

11、障。泵系統(tǒng)速度控制故障。離心機系統(tǒng)速度控制故障?？諝馓綔y器功能失效。管路壓力檢測功能失效。與安全相關的關鍵器件發(fā)生故障。移動式車載腳輪固定裝置故障。光電傳感器故障。設備設計缺陷軟件設計缺陷，未按照標準要求進行軟件設計?？鼓齽┗螓}水滴落在設備表面，或耗材中的血液發(fā)生泄漏。搬運過程導致機械、電氣故障。網電源部分元器件發(fā)生松動或脫落。D.安裝、操作和維護危害不適當的操作產品安裝、調試錯誤。未按照產品使用說明書進行操作。服務、維護和校準缺少或不適當，包括維護后功能性檢查規(guī)范的不適當。說明書中未包含維護、保養(yǎng)等內容。如：清洗、預防性檢查、保養(yǎng)以及保養(yǎng)周期等。培訓缺陷未進行正規(guī)培訓或培訓不合格 E. 信息

12、危害標識/標記產品外部和內部標記不全面、標記不足、標記不正確或不能夠清楚易認，以及標記不能夠永久貼牢。如：警告性說明、輸入功率、電源電壓、電流、頻率、分類、生理效應、接地端子符號、危險電壓等標記出現問題。使用說明書/技術說明書產品沒有使用說明書和技術說明書，或其內容不全、有缺失。如缺少必要的警告說明、缺少詳細的使用方法、缺少必要的技術參數、缺少運輸和儲存環(huán)境條件的限制。性能特征的不適當的描述。不適當的預期使用規(guī)范。警告對危險的警告不充分。警告不恰當。F.其它方面的危害儲存或運行偏離預定的環(huán)境條件設備本身不能滿足規(guī)定的環(huán)境條件要求或工作環(huán)境得不到滿足，導致設備不能夠正常運行。（九）產品研究資料1

13、.產品性能研究應當提供血液離心分離系統(tǒng)工作原理、控制監(jiān)測組件等重要結構、性能指標、軟件功能、特殊功能及與質量控制相關的研究資料等，明確所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。如適用的國家標準、行業(yè)標準中有不適用的條款，也應將不適用的條款及理由予以說明。與一次性無菌器具產品聯(lián)合使用，按規(guī)定的產品的操作規(guī)程進行血液成分的分離，應滿足以下要求：制備的原料血漿質量符合中華人民共和國藥典血液制品生產用人血漿的質量控制要求；血液及血液成分應符合GB18469-2012全血及成分血質量要求和GB18467-2011獻血者健康檢查要求的要求，如對紅細胞，應考慮外觀、容量、血細胞比容、血紅蛋白含量、溶血率和無

14、菌等內容；對血小板，應考慮外觀、容量、pH值、血小板含量、紅細胞混入量和無菌等內容。提供產品有效性的評價指標的驗證資料，如血液成分分離設備應提供各成分的分離效率和準確率。2.生物相容性的評價研究依據GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械生物學評價 第1部分 風險管理過程中的評價與試驗標準中的方法，對與人體接觸的部分，如袖帶進行生物相容性評價。3.生產工藝提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。提交生產工藝過程中控制和驗證文件，確認關鍵工藝點并闡明其對產品性能的影響。具體如下：3.1 應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。3.2

15、應識別產品生產制造和檢驗中的關鍵過程和特殊過程，并在工藝流程圖中明確。對于特殊過程，應進行特殊過程確認，必要時提供特殊過程確認報告。3.3 有多個研制、生產場地，應當分別明確每個研制、生產場地的生產制造和檢驗等具體情況。4.產品包裝提供在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。5.產品滅菌或清潔、消毒工藝提交產品清潔、消毒或和滅菌方法的選擇依據及驗證報告。6.產品有效期產品有效期屬于產品可靠性的內容之一，產品在有效期內，才能保證安全有效。產品有效期與多種因素相關，受多項內容影響，如高完善性元器件等關鍵部件、正常運行和單一故障狀態(tài)、環(huán)境影響、維修更換等。企業(yè)應提交產品預期使用期限

16、的判定依據及驗證報告，并保證在產品整個生命周期過程中通過風險分析動態(tài)評價產品的有效期。7.軟件研究參見醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導原則的相關要求。（十）產品技術要求應包括的主要性能指標應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與實驗方法，技術指標應不低于相關的國家標準或行業(yè)標準，對企業(yè)在說明書中標示的技術參數和功能，應在注冊產品技術要求中予以規(guī)定。注冊產品技術要求應至少包括以下內容： 1.產品結構圖示。2.列明每一規(guī)格型號，并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據。3.產品性能指標及試驗方法。性能應包括下述條款：3.1離心機離心力和轉速離心力：離心力大小應符合申請人的

17、規(guī)定。額定轉速：離心機的額定轉速應符合申請人的規(guī)定轉速相對偏差：在額定電壓、額定轉速對應載荷下，離心機的轉速相對偏差±2.5%。轉速穩(wěn)定精度：離心機在額定電壓、額定轉速及對應載荷下，轉速穩(wěn)定精度±1%。溫升：離心機在額定載荷、最高轉速下運轉20min。試液溫升不超過10。3.2離心機防護措施離心機防護措施應包含防護罩及鎖緊措施。防護措施應能達到以下要求：防護罩應能防止操作人員與運轉中的離心機接觸；鎖緊措施應能防止離心機運轉時防護罩被非預期打開。產品應至少具備雙重監(jiān)控措施以確定防護罩的使用狀態(tài)，并且設備應在任一監(jiān)控措施故障狀態(tài)下也能達到以下要求：當防護罩未起作用時，產品應不能

18、進入離心機運轉程序。若離心機運轉過程中能打開防護罩時，離心機應馬上啟動自動停止轉動措施，同時觸發(fā)視覺和聽覺報警，申請人應同時提供風險分析文件證明措施已經足夠減少對供血者和操作者的傷害。網電源中斷時，離心機鎖緊措施不能自動打開。3.3泵轉速或流量產品上使用各個泵的正轉轉速、流量及允許誤差應符合申請人的規(guī)定。若泵可以反轉時，泵的反轉轉速、流量及允許誤差應符合申請人的規(guī)定。若是對供血（漿）者進行采集，則抗凝劑泵與采血泵的轉速比例或流量比例應符合申請人的規(guī)定。3.4壓力傳感器（若有）產品上顯示范圍和允許誤差應符合申請人的規(guī)定。產品上壓力傳感器的報警范圍和允許誤差應符合申請人的規(guī)定，超出報警預置值時，設

19、備應能觸發(fā)聽覺和視覺報警信號。3.5空氣探測器產品應有以下措施之一防止空氣進入人體:若產品使用空氣探測器實現防止空氣進入人體功能，在探測到不小于0.1ml的氣泡后應能立即停止血液回輸并阻斷血液回輸管路，同時觸發(fā)聽覺和視覺報警信號。若是對抗凝劑管路的探測，在探測到空氣后，應能停止所有泵的轉動，立即觸發(fā)聽覺和視覺報警信號。若產品使用除氣槽實現防止空氣進入人體功能，應能檢測出除氣槽的血液高度低于探測器下端的狀態(tài)，并立即停止血液回輸，同時觸發(fā)聽覺和視覺報警信號。3.6液體泄漏探測器應可以探測離心機中的液體泄漏，應停止離心機轉動，并觸發(fā)聽覺和視覺報警信號。3.7防紅細胞污染措施除非進行紅細胞采集，否則產

20、品應具有防止紅細胞污染的措施，當紅細胞溢出時，產品應立刻作出處置，處置的方式應符合申請人的規(guī)定，并在隨機文件中說明。3.8重量傳感器（若有）稱重傳感器的監(jiān)測范圍應符合制造商規(guī)定，監(jiān)測誤差±10%。3.9工作噪聲該產品工作時的噪聲應不大于62dB（A），且不得有異常雜聲。3.10振動產品在額定載荷、最高轉速下應運行應平穩(wěn)，平穩(wěn)狀態(tài)時振幅0.10mm。3.11報警訊號聲響除非用特殊的方法（如工具）可以調節(jié)，在1m內產生至少65dB(A)的聲壓級。3.12電氣安全產品應符合GB 9706.1-2007或GB4793.1-2007和YY 0709-2009（若適用）的要求。3.13電磁兼容產

21、品應符合YY 0505-2012要求。3.14環(huán)境試驗產品的環(huán)境試驗要求按申請人或GB/T 14710-2009中規(guī)定的要求進行試驗，氣候環(huán)境試驗為組，機械環(huán)境試驗為組，運輸試驗和電源適應性按GB/T 14710-2009中的第4章和第5章要求進行。3.15袖帶壓力組件（若有）應明確壓力組件性能。3.16振蕩或搖擺組件（若有）應明確振蕩或搖擺組件的承載重量和振蕩搖擺速度。3.17軟件版本說明參照醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導原則中相關要求。（十一）同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例檢測樣機的選取應考慮產品功能、性能、預期用途、安全指標、主要部件、結構及其組合方式，原則上上述內容不同的產

22、品，應作為不同的檢測單元。如：電源部分的變壓器、開關電源、離心機、防止與離心機接觸的聯(lián)鎖結構不同的應劃為不同的檢測單元；預期用途不同的應劃為不同的檢測單元。（十二）產品的不良事件歷史記錄 申請人在風險分析時應關注產品的不良事件歷史記錄。1.FDA 關于離心式血液成分分離設備不良事件報告情況通過MAUDE數據庫檢索，查詢離心式血液成分分離設備近十年（2005.1.1-2015.8.31）不良事件報告情況，共查詢到不良事件報告298份。其中，設備故障166份、損傷35份、死亡7份、召回7份、其它83份。1.1設備故障FDA共收到166份故障報告，其中主要包括離心式血液成分分離設備離心機故障、抗凝劑

23、泵故障、空氣探測器故障以及部件松動脫落等問題。1.2損傷FDA共收到35份損傷報告，其中主要包括拆卸離心機導致手腕扭傷、抗凝劑過量反應、可能的溶血導致失血、電擊、頭暈、呼吸窘迫、發(fā)燒出汗、單眼短時間失明 、眼睛有灼燒感以及肺栓塞等情況。1.3 FDA關于離心式血液成分分離設備召回情況FDA共發(fā)出7份召回報告，其中主要包括電源模塊故障、氣泡進入人體以及血小板采集效率低等情況。1.4 其它FDA共收到83份其它報告，其中主要包括穿刺不當導致血漿去除失敗、采集過程耗材破裂、耗材漏液導致采集失敗以及操作者過早連接抗凝劑袋導致充液故障等情況。2. CFDA 關于離心式血液成分分離設備不良事件報告情況未檢

24、索到涉及該產品的不良事件報告。（十三）產品說明書和標簽要求產品說明書一般包括使用說明書和技術說明書，兩者可合并。說明書、標簽和包裝標識應符合醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定及相關標準的規(guī)定。1.說明書的內容使用說明書內容應包括產品名稱、型號規(guī)格、主要結構及性能、預期用途、安裝和調試、工作條件（包括環(huán)境溫度）、使用方法、注意事項、保養(yǎng)和維護、故障排除、標簽和包裝標識、生產日期、生產許可證號（若有）、注冊證/技術要求編號、生產企業(yè)名稱、地址和聯(lián)系方式。技術說明書內容應包括概述、組成、原理、技術參數、規(guī)格型號、圖示標記說明、系統(tǒng)配置、外形圖、結構圖、控制面板圖，必要的電氣原理圖及表等。1.1產品名稱、型

25、號規(guī)格、主要結構、性能及預期用途產品名稱、型號規(guī)格、主要結構、性能及預期用途應與注冊申請表內容一致。1.2安裝和調試應包括工作場所的選擇，電源的選擇，機器的布局，通電試驗及性能調試部分，必要時，應有安裝示意圖。1.3使用方法應包括控制部分的詳細描述、操作的順序和步驟、各功能的描述、對在控制面板上所出現的圖形符號應有清楚的解釋和說明。1.4注意事項應在說明書中包括產品的注意事項。1.5維護和保養(yǎng)說明書應該包括必要的維護及保養(yǎng)的內容，包括以下內容：規(guī)定工作場所的溫度和濕度，應與相關要求相一致。規(guī)定產品的清潔方式及相關注意事項。指定消毒時使用的消毒劑。清掃和消毒后，室內充分換氣后，再接通裝置電源。如室內殘留易燃性氣體，通電時，有可能產生火災和爆炸。規(guī)定日檢、周檢和年檢的內容。說明機器停用2周以上時，進行預熱的步驟（如適用）。1.6故障排除說明書應該包括故障排除的內容，包括以下內容：規(guī)定設備維修的人員資質；給出使用中如果發(fā)現異常聲響、操作失靈、設備損壞、發(fā)現空氣提示等情況下的處理方式；規(guī)定機器的維修保證的時限以及規(guī)定什么情況下進行何種維修服務。2.標簽和包裝標識說明書上應有相關標志的圖示說明。離心式血液成