人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關系及其疫苗的研究進展.docx

1、綜述.人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關系及其疫苗的研究進展嚴虹月曹佩應【摘要】人乳頭痛病毒(HPV)的持續(xù)感染已被證實是誘發(fā)宮頸癌的主要原因，其中高危型HPVCHRHPV)-16,-8感染可引起70%以上感染者發(fā)生宮頸癌和癌前病變.因此，預防HPV感染是防治宮頸癌的主要途徑。而HPV疫苗的成功研制.在預防官頸癌方面取得巨大突破。日朔.全球廣泛應用的2種HPV疫苗，分別為4價的Gardasil®(抗HPV-6,-11,-16,-18型.默克公司，美國)和2價的cervarix(抗HPV-16.-18型；葛蘭素史克公司，英國)。本研究擬就HPV感染的致癌機制、流行病學現(xiàn)狀及預防性HPV疫苗的

2、作用機制及安全性綜述如下。【關鍵詞】人乳頭瘤病毒感染；預防性疫苗ResearchProgressofRelationshipBetweenHumanPapillomavirusVaccineandCervicalCarcinomaYANHong-yueCAOPet-xia.FirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine.Nanjing210046.China.Correspondingauthor:YANHongyue,Email:j/i!987512com)(AbstractItiswellacceptedtod

3、aythatalmostcasesofcarcinomao(thecervixarecausedbypersistentinfectionswithhumanpapillomaviruses(HPV)*especiallyhighriskHPV(HR-HPV)-16.-18whichaccountingformorethan70%.ThepreventionofHPVinfectioninthedevelopmentandprogressionofcervicalcarcinomaisveryimportant.ThesuccessofHPVvaccinedevelopmenthasmadeg

4、reatbreakthroughinthepreventionofcervicalcarcinoma.Atpresent.twokindsofHPVvaccinewerewidelyusedintheworld.TheyareGardasil®(anti-HPV-6,-11.-16,18»Merck&Co.Inc.»USA)andCervarix：*4(anti-HPV-16,-18.GlaxoSmithKline.England).Thispaperfocusedonthecarcinogenesisandepidemiologicalsituation

5、ofHPV.themechanismandsafelyofpreventiveHPVvaccine.【Keywords】humanpapillomavirusinfection；preventivevaccine宮頸癌是較常見的婦科惡性腫瘤，嚴重威脅婦女的健康和生命。20世紀80年代德國科學家HaraldzurHausen首先發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展相關，并揭示其中高危型HPV(highriskHPV,HR-HPV)-16,18感染可引起70%以上感染者發(fā)生宮頸癌和癌前病變，而低危型HPV(lowriskHPV,LRHPV)-6,

6、-11,則主要引起生殖器疣W。HPV疫苗的成功研制，為宮頸癌的防治指引了方向。1人乳頭痛病毒的致癌機制UPV基因組有3個功能區(qū)，即早期轉錄區(qū)(E區(qū))，晚期轉錄區(qū)(L區(qū))和上游調控區(qū)(upstreamregulatoryregion,URR)OE區(qū)由4500bp組成，編碼8個早期蛋白(ElE8),參與HPVDNA復制、轉錄、翻譯、調控和細胞轉化等功能。其E6.E7蛋白基因在1X)1：!0.3877/cma.j.issn.1673-5250.2012.04.035作者單位：210046江蘇南京，南京中毆藥大學第一臨床醫(yī)學院(嚴虹月，常州市中醫(yī)院佩KJ)通訊作者嚴虹月(Email：yhl987512

7、)宮頸細胞中的表達增加，產生的E6蛋白可與P53結合導致p53失活，并促進P53在細胞內降解。野生型P53是一種核蛋白.負向調節(jié)細胞生長和分化，p53的降解和失活阻礙細胞對DNA損傷的反應，而E7蛋白含有與視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(retinoblastomaprotein*pRb)結合的部位。力是重要抑癌基因，直接參與細胞周期調控，從而介導被感染的細胞增殖、永生化和惡性轉化。宮頸癌組織中E2結構遭破壞，解除對E6,E7的抑制作用。L區(qū)編碼主要和次要衣殼蛋白L1和L2,L1序列高度保守，L2序列具有多態(tài)性，HPV主要通過內吞作用進入宿主細胞，衣殼蛋白L1和L2在此過程中發(fā)揮重要作用。URR不編碼蛋白

8、，通過與轉錄因子的相互作用，調節(jié)HPVDNA復制、轉錄和早期轉錄區(qū)基因轉錄。2人乳頭瘤病毒的流行病學現(xiàn)狀目前，全世界引起HPV感染最常見的高危因素為性行為、免疫抑制、年齡、避孕方式及其他性傳播疾病等。全球范圍內,不論宮頸鱗癌還是腺癌，HPV16,-18,-33,-45和-31感染是宮頸癌最常見HPV類型。一項對亞洲女性宮頸病變中HPV類型分布的Meta分析表明，HPV-16,-18感染導致浸潤性宮頸癌的幾率為69.7%。2007年中國醫(yī)學科學院對宮頸癌組織中HPV類型的檢測結果顯示，中國內地HPV類型分布.宮頸鱗癌組織中以HPV-16(76.7%),-18(7.8%),-31(3.2%),-5

9、2(2.2%)和-58(2.2%)感染最為常見；宮頸上皮內痛變(cervicalintraepithelialneoplasia)IHI中，則以HPV-16(68.7%),-58(12.5%),-31(7.4%),-52(6.5%)和-18(3.3%)感染最為常見。3預防性人乳頭痛病毒疫苗的作用機制及安全性3.1預防性人乳頭瘤病毒疫苗的作用機制2006年8月，默克公司(Merck&Co.,Inc.,美國)研制開發(fā)的預防HPV-6,-11,-16和-18的4種型別的4價疫苗(Gardasil8)獲得美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministrationFDA)的上市批準。

10、既可預防由HPV-16,-18引起的宮頸癌及宮頸、外陰、陰道癌前病變.也可預防由上述4種HPV類型引起的其他宮頸、外陰及陰道病變，包括生殖器疣等。全球33個國家的一項多中心、聯(lián)合試驗結果顯示，該疫苗對宮頸癌、癌前病變及其他生殖道疾病的預防作用可達99%100%。Gardasil®為滅菌懸液注射劑，其抗原是HPV主要衣殼蛋白的L1片段。通過柬組DNA技術，1蛋白在酵母中表達，并自我組裝成為構象完整且無感染性的HPV的病毒樣顆粒(virus-likcparticles,VLPs)o采用Gardasil®分別于第0,2,6個月時接種，方式為上臂三角肌區(qū)肌內注射。2007年葛蘭素史

11、克公司(GlaxoSmithKline,英國)推出預防HPV-16,-18的2價疫苗(Cervarix抗原亦為HPV主要衣殼蛋白的L1片段，利用重組桿狀病毒系統(tǒng)生產VLPs,并使用新型佐劑AS04。這一專利已用于生產乙型肝炎病毒疫苗。重組的VLPs不含HPVDNA,但其形態(tài)及抗原性與真正的HPV類似。Cervarix也分為3針于上臂三角肌區(qū)給予肌內注射，分別于第0,1,6個月接種。目前.僅上述兩種HPV預防性疫苗獲得美國FDA認證上市。HPV預防性疫苗的作用機制主要通過體液免疫預防HPV感染。一般以HPV主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2為靶抗原.誘發(fā)機體產生高滴度的中和抗體和有效的局部免疫反

12、應LE,以阻止HPV長期感染和重復感染。1991年，Ianfrazer和周健在實驗室中獲得HPV-16型VLPs,此后陸續(xù)獲得其他型別的VLPs,在此基礎上，針對L1的HPV預防性疫苗研制成功。由不同的真核表達系統(tǒng)表達的VLPs可減少減毒和滅活疫苗的不良反應；模擬天然病毒，刺激機體產生的抗體，可中和相應的天然病毒，故不會致病毒感染或誘發(fā)癌癥，可安全使用。3.2預防性人乳頭瘤病毒疫苗的安全性齊青掉等口刁的一項關于HPV疫苗對宮頸癌防治的Mem分析結果顯示，預防性接種HPV疫苗可使CIN發(fā)生率降低95%；CINII、原位癌發(fā)生率降低67%,證實HPV疫苗可明顯降低CIN及宮頸痛發(fā)生率。美國疾病控制

13、預防中心(CentersforDiseaseControlandPreventionCDC)和FDA的不良事件報告系統(tǒng)(vaccineadverseeventreportingsystem,VAERS)數(shù)據(jù)顯示，自2006年6月8日Gardasil®被批準上市至2008年12月31日，共計超過2300萬支4價HPV疫苗已在美國用于臨床。而截止至2008年12月31日，VAERS共報告11916例接種HPV疫苗后發(fā)生的不良事件.但94%被認為是不嚴更事件，包括導致接種者頭暈、暈厥、惡心、注射部位疼痛、頭痛、發(fā)熱及皮疹等；僅6%被認為是嚴重不良反應事件，包括Guillain-Barr綜合

14、征，靜脈血栓栓塞和死亡。但美國CDC及FDA認為上述事件與HPV疫苗無明顯因果聯(lián)系。此外，亦未見HPV疫苗增加相關疾病發(fā)生率的循證醫(yī)學證據(jù)。4展望第二代預防性人乳頭痛病毒疫苗新的第二代預防性HPV疫苗，直接添加新的HPV的VLPs類型是最直接使HPV疫苗擁有更多HPV類型覆蓋面的疫苗。細菌為載體的HPV疫苗具有相對廉價和便于生產等優(yōu)點，對于發(fā)展中國家具有實際意義mJ。L2編碼蛋白的HPV疫苗能激發(fā)更多的交叉免疫反應,但激發(fā)的中和反應低于HPVL1編碼蛋白所引起的免疫應答最新研究顯示，通過采用最優(yōu)化密碼子的專利技術，利用更多有效的佐劑增強疫苗的免疫原性，用以亳微粒為單位的藥物傳遞系統(tǒng)(drugd

15、eliverysystems,DDS)或新型較權威的佐劑，嵌合體HPV的VLPs疫苗在將來至少包含每種HPV類型的L1衣殼蛋白，并且可能制成口服疫苗，從而可在預防所有HPV感染的同時明顯降低費用WW,未來HPV疫苗有希望具有預防和治療宮頸癌及其癌前病變的雙重功能。目前大量臨床研究結果已證實，HR-HPV在人體內的持續(xù)與反復感染與宮頸癌的因果關系。因此早篩查、早干預、早治療對防治宮頸癌具有重大意義。參考文獻1 KirnbauerR.SchellenbachcrC.Shafti-KeramatS.etal.HBVinfectionsoftheoralandgenitalmucosa.Possibi

16、litiesforprimarypreventionLJ.Hautarzt»2009.60(11)：878-880.2 MouginC.!k)urgault-Villada1.CoursagetP.HPVimmunizationforthepreventionofcervicalcancerfJ.PrcsscMed»2009，38(12)：1750-1768.3 MungerK,BaldwinA,EdwardsKM,etal.Mechanismsofhumanpapillomavirus-inducedoncogenesis；J.JVirol,2004,78(21)：)14

17、51-11460.4 HorvathCA,IktuletGA.RcnouxVMetal.Mechanismsofcellentrybyhumanpapillomaviruses：Anoverview.VirolJ,2010.7；11.5 LiS.MengYH,TingH,etal.ClinicalsignificanceofhumanpapillomavirusinfectioninthecervicallesionsJ.FrontiersMedChina,2010,4(3：264-270.6 BoschFXBurchellAN,SchiffmanM,etal.Epidemiologyandn

18、aturalhistoryofhumanpapillomavirusinfectionsandtypespecificimplicationsincervicalneoplasia£jJ.Vaccine.2008.26(10)：Kl-K16.7 BaoYP,LiN,SmithJS,ftal.HumanpapillomavirustypedistributioninthecervixofChinesewomensA"a-analysisJ.IntJSTDAIDS.2008.19(2)：106-111.8 CiunW.ZhangX,MolijnA.etal.Humanpapil

19、lomavirustypedistributionincervicalcancerinchina:TheimportanceofHPV16and18CJJ.CancerCausesControl.2009,20(9)：1705-1713.9 AmesA,GravittP.Humanpapillomavirusvaccineupdate"J.CurrInfectDisRep.2007,9(2)：151-158.10 MargaretS.ProphylacticHPVvaccinesfjJClinPathol,2007.60(9),961-965.11 HarperDM,FrancoEL

20、,WheelerC.EfficacyofabivalentLivirus-likeparticlevaccineinpreventionofinfectionwithhumanpapillomavirustypes16and18inyoungwomen：ArandomisedcontrolledLancet,2004.364(9447)：17571765.12 QiQP.LuoXW.GanYJ.etat.AMera-analysisoftheeffectsofprophylactichumanpapillomavirusvaccinationonpreventionofcervicalcanc

21、crJ.ChinGenPract.2011.14(8B)s2641-2643.齊青卻.羅小婉.甘玉杰.等.人乳頭痛病游疫苗對宮頸癌預防作用的Meta分析J.中國全科醫(yī)學.2011,14(88)：2641-2643.FrailleryD,BaudI).PangSY,etal.SalmonellaentericaserovarTyphiTy21aexpressinghumanpapillomavirustype16LIasapotentiallivevaccineagainstcervicalcancerandtyphoidfeverJ|.ClinVaccineImmunol.2007,14(10

22、)：1285-1295.14 SchellenbacherC,RodenR.KirnbauerR.ChimericL1-L2viruslikeparticlesaspotentialbroadspcctrumhumanpapillomavirusvaccines。.JVirol.2009,83(19)：10085-10095.15 ChoHJ,OhYK.KimYB.Advancesinhumanpapillomavirusvaccines：ApatentreviewJ,ExpertOpinTherPat.2011.21(3)t295-309.(收稿日期：2012-04-01修回日期；2012-

23、06-30)嚴虹月.曾俱我.人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關系及其疫苗的研究進展J/CD.中華婦幼臨床醫(yī)學雜志：電子版，2012.8（4）：512-514.了肖'息、2011年國際輸血及血液學雜志入選中國科技論文統(tǒng)計源、期刊暨中國科技核心期刊2011-1202.在北京國際會議中心召開的“中國科技論文統(tǒng)計結果發(fā)布會”上.<2011年版中國科技期刊引證報告（核心版）正式發(fā)布.繼四川大學華西第二醫(yī)院主辦的中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版）>2007年被中國科技論文統(tǒng)計源期刊（中國科技核心期刊）收錄G6892007以來，經科技部中國科學技術信息研究所組織的多項學術指標綜合評定及同行專家評估

24、推薦.由四川大學華西第二醫(yī)院主辦的國際輸血及血液學雜志于2011年被中國科技論文統(tǒng)計源期川（中國科技核心期刊）收錄G8962011,這表明國際輸血及血液學雜志已達到國家對科技期刊的高質此要求和已進入高水準科技期刊行列；同時，也為廣大作者在高層次期刊發(fā)表研究成果提供了新的交流平臺。2005年10月，四川大學華西第二醫(yī)院為擴展輸血及血液學領域的廣泛交流.為該領域科研人員搭建更加迅捷的科技成果與信息傳播平臺將具有26年辦刊歷史的國際輸血及血液學雜志XInternationalJournalofBloodTransfusionandHematology）（ISSN1673-419X,CN51-1693/R）從中國醫(yī)學科學院輸血研究所整體并入四川大學華西第二醫(yī)院，雜志由衛(wèi)生部主管，中華醫(yī)學會、熙川大學華西第二醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院輸血研究所共同主辦，四川大學華西第二醫(yī)院搟清奎教授任總編輯。國際輸血及血液學雜志