《免疫檢查點(diǎn)抑制劑風(fēng)濕性毒副反應(yīng)診治建議》（2019）要點(diǎn)匯總

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑風(fēng)濕性毒副反應(yīng)診治建議（2019）要點(diǎn)     免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為近年來(lái)腫瘤治療的亮點(diǎn)之一，通過(guò)阻斷對(duì)T細(xì)胞的負(fù)性共刺激作用，可誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化，從而增強(qiáng)其抗腫瘤作用，并改善了一些腫瘤患者的生存狀況。目前研究已發(fā)現(xiàn)有多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用通路，但已在臨床中應(yīng)用的ICIs其主要作用的通路為程序性細(xì)胞凋亡蛋白-1 （PD-1）通路，主要包括PD-1抑制劑和PD-1配體1（PD-L1）抑制劑，以及抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 （CTLA-4）通路（CTLA-4抑制劑）。然而，從另一個(gè)角度來(lái)看，這類 治療可以影響人體正常組織的免疫耐受，從而

2、導(dǎo)致免疫相 關(guān)的副反應(yīng)（irAEs）。目前的研究發(fā)現(xiàn)，irAEs幾乎可影響到人體的各個(gè)器官，而關(guān)于irAEs的研究也吸引了除了腫瘤科醫(yī)生之外的其他各?？漆t(yī)生。對(duì)于大部分風(fēng)濕性疾病而言，其主要的發(fā)病機(jī)制為免疫系統(tǒng)的異常激活導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生或機(jī)體炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)。從目前各方面的研究結(jié)果來(lái)看，風(fēng)濕方面的irAEs主要可分為兩大類，第一類為患者使用ICIs之后出現(xiàn)新發(fā)的骨關(guān)節(jié)肌肉癥狀或者結(jié)締組織病，第二類則為已有風(fēng)濕性疾病或結(jié)締組織病的患者在使用ICIs之后出現(xiàn)原有疾病的再發(fā)或加重。研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕方面irAEs最常見(jiàn)的癥狀仍是關(guān)節(jié)痛和肌痛，由于這些癥狀有時(shí)相對(duì)較輕，在臨床工作或研究中有可能會(huì)被忽視，因此

3、需要提醒臨床醫(yī)生們重視風(fēng)濕方面的irAEs。1  PMR/巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）對(duì)于使用ICIs后所導(dǎo)致的PMR，目前文獻(xiàn)報(bào)道從使用ICIs到發(fā)病的時(shí)間為10d-1年不等，其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與傳統(tǒng)的風(fēng)濕性多肌痛相同，但不同的是這部分患者的炎癥指標(biāo)可能是正常的，且有部分患者對(duì)小劑量激素的反應(yīng)不佳。少數(shù)患者在使用ICIs之后還有可能出現(xiàn)GCA，臨床癥狀包括頭痛、顳動(dòng)脈觸痛、下頜間歇性跛行、視力下降等，其病理表現(xiàn)與傳統(tǒng)的GCA所示一致。2  炎性關(guān)節(jié)炎（IA）IA也是腫瘤患者應(yīng)用ICIs之后常出現(xiàn)的風(fēng)濕方面irAEs之一，在多項(xiàng)研究中均有報(bào)道，從應(yīng)用ICIs到

4、出現(xiàn)IA 的時(shí)間為2個(gè)月24個(gè)月不等，其嚴(yán)重程度也不一致，輕者應(yīng)用非甾類抗炎藥（NSAIDs）或小劑量激素后即能得到緩解，重者則有可能需要應(yīng)用腫瘤壞死因子（TNF）抑制物或者白介素-6（IL-6）受體抗體。3  炎性肌病（IM）與炎性關(guān)節(jié)炎相比，ICIs引起的IM少見(jiàn)。這類情況通常發(fā)生于使用ICIs的前兩個(gè)月，常急性起病。患者臨床常表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力，并可有肌酶的升高，部分嚴(yán)重患者可出現(xiàn)橫紋肌溶解、呼吸肌受累或心肌受累，并有可能危及生命。對(duì)于使用ICIs的患者，在臨床隨訪過(guò)程中即使無(wú)肌痛、肌無(wú)力等癥狀，也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肌酶水平變化。4  其他結(jié)締組織病腫瘤患者應(yīng)用ICIs之后新

5、發(fā)其他結(jié)締組織病的報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)。5  基礎(chǔ)風(fēng)濕病的復(fù)發(fā)或加重鑒于在很多ICIs的臨床研究中常不納入既往有風(fēng)濕病的患者，因此對(duì)于既往已有風(fēng)濕病的患者，在使用ICIs之后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或加重的相關(guān)數(shù)據(jù)并不多。對(duì)于既往有風(fēng)濕性疾病的患者，在使用ICIs之后，需密切監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)風(fēng)濕病的活動(dòng)情況，以警惕病情復(fù)發(fā)或加重的可能。此外，在患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的副反應(yīng)之后，需進(jìn)行鑒別診斷，以確定是風(fēng)濕病的復(fù)發(fā)，還是出現(xiàn)了新發(fā)的irAEs。6  免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)風(fēng)濕方面副反應(yīng)的處理對(duì)于風(fēng)濕科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，在處理ICIs風(fēng)濕方面副反應(yīng)時(shí)，首先應(yīng)與腫瘤科醫(yī)師團(tuán)隊(duì)合作，以決定ICIs的治療是否可繼續(xù)進(jìn)行?？紤]

6、到目前研究提示對(duì)于出現(xiàn)風(fēng)濕方面ICIs的患者腫瘤方面的治療預(yù)后相對(duì)要好，因此從整體原則來(lái)看，若腫瘤方面治療有效，應(yīng)盡量繼續(xù)ICIs治療。若出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，必要時(shí)需暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs。對(duì)于IA的患者，若癥狀輕微，可先考慮應(yīng)用NSAIDs治療，若NSAIDs藥物無(wú)效，則可考慮予小劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于潑尼松每天10mg20mg口服）；若出現(xiàn)中等程度的關(guān)節(jié)炎，則可考慮應(yīng)用潑尼松20mg每天口服，并可考慮聯(lián)合應(yīng)用改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療；對(duì)于嚴(yán)重患者，必要時(shí)激素劑量可進(jìn)一步加大，若患者對(duì)激素依賴可考慮應(yīng)用生物制劑例如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的治療。對(duì)于ICIs相關(guān)的肌肉問(wèn)題，若患

7、者僅表現(xiàn)為肌痛，則可繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并密切監(jiān)測(cè)肌酶水平，疼痛方面可予對(duì)癥治療。對(duì)于出現(xiàn)肌酶輕至中度升高，但臨床并無(wú)明顯肌痛、肌無(wú)力癥狀的患者，通常在停用免疫治療后患者肌酶水平會(huì)逐漸下降。而對(duì)于出現(xiàn)中至重度肌炎的患者，則需進(jìn)一步完善肌電圖、肌肉核磁等檢查，必要時(shí)行肌肉活檢，同時(shí)建議篩查肌炎相關(guān)抗體，以排除常規(guī)的炎性肌病。治療方面，建議加用糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)患者肌肉受累嚴(yán)重程度，糖皮質(zhì)激素的初始劑量可考慮為潑尼松0.5mg/kg/d1.0 mg/kg/d；而對(duì)于出現(xiàn)心肌受累或其他可能危及生命的嚴(yán)重狀況患者，必要時(shí)可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并可嘗試聯(lián)合應(yīng)用人免疫球蛋白治療。最后，對(duì)于既往已有風(fēng)濕病的患者，在使用