非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、1第第5章非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)章非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理教研室韓國(guó)柱2 藥代動(dòng)力學(xué)按線性關(guān)系的不同分為藥代動(dòng)力學(xué)按線性關(guān)系的不同分為線性動(dòng)力學(xué)線性動(dòng)力學(xué) 現(xiàn)有臨床常用藥物在其治療劑量范現(xiàn)有臨床常用藥物在其治療劑量范圍內(nèi)多屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)，即線性動(dòng)力學(xué)圍內(nèi)多屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)，即線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué) 少數(shù)藥物如苯妥英、雙香豆素、少數(shù)藥物如苯妥英、雙香豆素、阿司匹林、乙醇的動(dòng)力學(xué)行為遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)或阿司匹林、乙醇的動(dòng)力學(xué)行為遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)或米氏動(dòng)力學(xué)，即非線性動(dòng)力學(xué)米氏動(dòng)力學(xué)，即非線性動(dòng)力學(xué) 后類藥物在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別審慎，劑量后類藥物在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別審慎，劑量的少許增

2、加會(huì)引起血藥濃度的急劇增加，從而導(dǎo)的少許增加會(huì)引起血藥濃度的急劇增加，從而導(dǎo)致藥物中毒。致藥物中毒。 認(rèn)識(shí)與掌握這類藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)對(duì)于合認(rèn)識(shí)與掌握這類藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)對(duì)于合理用藥以便達(dá)到最大治療作用同時(shí)不良反應(yīng)又最理用藥以便達(dá)到最大治療作用同時(shí)不良反應(yīng)又最低具有重要意義。低具有重要意義。3第第1節(jié)線性與非線性節(jié)線性與非線性一、線性與非線性概念一、線性與非線性概念1 線性與非線性系一類數(shù)學(xué)概念，用于描述系統(tǒng)對(duì)一種輸入線性與非線性系一類數(shù)學(xué)概念，用于描述系統(tǒng)對(duì)一種輸入或刺激產(chǎn)生的反應(yīng)類型?；虼碳ぎa(chǎn)生的反應(yīng)類型。 線性系統(tǒng)線性系統(tǒng): 一種變數(shù)一種變數(shù)x的改變引起另一種變數(shù)的改變引起另一種變數(shù)y的成

3、比例改變。的成比例改變。x、y之間的這種關(guān)系能夠通過一組之間的這種關(guān)系能夠通過一組x值對(duì)相應(yīng)值對(duì)相應(yīng)y值作圖所形成的直值作圖所形成的直線加以表征。如果幾種刺線加以表征。如果幾種刺 激在線性系統(tǒng)中迭加，則反應(yīng)將是每激在線性系統(tǒng)中迭加，則反應(yīng)將是每個(gè)刺激或輸入單獨(dú)作用產(chǎn)生的變化之總和。個(gè)刺激或輸入單獨(dú)作用產(chǎn)生的變化之總和。當(dāng)藥物消除或吸收等過程遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)，該動(dòng)力學(xué)模型謂之當(dāng)藥物消除或吸收等過程遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)，該動(dòng)力學(xué)模型謂之線性動(dòng)力學(xué)，因?yàn)榇藭r(shí)藥物消除或吸收速率與藥物濃度成比例，線性動(dòng)力學(xué)，因?yàn)榇藭r(shí)藥物消除或吸收速率與藥物濃度成比例，正如其微分方程正如其微分方程 dC/dtkC及圖及圖5-

4、1A所表示的那樣。所表示的那樣。 通過通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收或消除簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收或消除的藥物的動(dòng)力學(xué)行為屬于一級(jí)動(dòng)的藥物的動(dòng)力學(xué)行為屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)，即線性動(dòng)力學(xué)行為。力學(xué)，即線性動(dòng)力學(xué)行為。 4圖圖5-1線性與非線性動(dòng)力學(xué)的差異性線性與非線性動(dòng)力學(xué)的差異性1上部：線性（上部：線性（A）與非線性（）與非線性（B）系統(tǒng)的消除速率常數(shù)）系統(tǒng)的消除速率常數(shù)下部：線性（下部：線性（A）及非線性（）及非線性（B）系統(tǒng)的血藥濃度）系統(tǒng)的血藥濃度5 非線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué): 在零級(jí)動(dòng)力學(xué)或米氏動(dòng)力學(xué)中在零級(jí)動(dòng)力學(xué)或米氏動(dòng)力學(xué)中上述速率與藥物濃度不成比例，正如其微分方程上述速率與藥物濃度不成比例，正如其微分方程 dC

5、/dtk（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）、（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）、 dC/dtVmC/(Km+C)（米氏動(dòng)力學(xué)）（米氏動(dòng)力學(xué)） 以及圖以及圖5-1B所表示的那樣，兩種變量間不成所表示的那樣，兩種變量間不成直線關(guān)系。直線關(guān)系。 通過通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的動(dòng)力學(xué)行為屬于非線的藥物的動(dòng)力學(xué)行為屬于非線性動(dòng)力學(xué)。性動(dòng)力學(xué)。6二、引起非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原因二、引起非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原因2,3 凡涉及凡涉及容量限定性過程容量限定性過程（capacity-limited process）的藥物均可顯示非線性動(dòng)力學(xué)。藥物代謝酶以及藥物的藥物均可顯示非線性動(dòng)力學(xué)。藥物代謝酶以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程（如腎小管主動(dòng)分泌、膽汁排泄）中涉

6、及的轉(zhuǎn)運(yùn)過程（如腎小管主動(dòng)分泌、膽汁排泄）中涉及的載體系統(tǒng)均呈現(xiàn)一定的容量限定性。這種容量限定性載體系統(tǒng)均呈現(xiàn)一定的容量限定性。這種容量限定性來自代謝酶及載體系統(tǒng)的飽和性。體內(nèi)酶活性及載體來自代謝酶及載體系統(tǒng)的飽和性。體內(nèi)酶活性及載體量有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過量有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定限度時(shí)，酶的催化能力及載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和，一定限度時(shí)，酶的催化能力及載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和，故其動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量（濃度）依賴性。由于以故其動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量（濃度）依賴性。由于以上原因非線性動(dòng)力學(xué)又稱為上原因非線性動(dòng)力學(xué)又稱為容量限定性動(dòng)力學(xué)、容量限定性動(dòng)力學(xué)、飽

7、和動(dòng)力學(xué)飽和動(dòng)力學(xué)劑量（濃度）依賴性動(dòng)力學(xué)等。劑量（濃度）依賴性動(dòng)力學(xué)等。7具體說，非線性藥代動(dòng)力學(xué)主要見于：具體說，非線性藥代動(dòng)力學(xué)主要見于：與藥物生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的可飽和酶代謝過程；與藥物生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的可飽和酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程；與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程；與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿/組織蛋白結(jié)合過程；組織蛋白結(jié)合過程；代謝產(chǎn)物抑制及酶誘導(dǎo)等其他特殊過程。代謝產(chǎn)物抑制及酶誘導(dǎo)等其他特殊過程。 其中又以第其中又以第1種和第種和第2種過程最為重要。此兩類種過程最為重要。此兩類過程符合米氏動(dòng)力學(xué)，故稱為米型非線性動(dòng)力學(xué)。過程符合

8、米氏動(dòng)力學(xué)，故稱為米型非線性動(dòng)力學(xué)。8第第2節(jié)米型非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)節(jié)米型非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn) 藥物生物轉(zhuǎn)化、腎小管分泌、膽汁排泄通藥物生物轉(zhuǎn)化、腎小管分泌、膽汁排泄通常需要酶或載體系統(tǒng)，這些系統(tǒng)呈現(xiàn)底物特異常需要酶或載體系統(tǒng)，這些系統(tǒng)呈現(xiàn)底物特異性和一定限度的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)能力。這些過程常性和一定限度的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)能力。這些過程常用米氏方程加以描述（即方程式用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故稱），故稱米型非線性藥代動(dòng)力學(xué)。米型非線性藥代動(dòng)力學(xué)。 式式5-1中中C、Vm和和Km分別為血藥濃度、最分別為血藥濃度、最大反應(yīng)速度和米氏常數(shù)。米型動(dòng)力學(xué)又稱混合大反應(yīng)速度和米氏常數(shù)。米型動(dòng)

9、力學(xué)又稱混合動(dòng)力學(xué)，具有以下特點(diǎn)動(dòng)力學(xué)，具有以下特點(diǎn)24：CKmVmCdtdC（5-1）91. 低濃度（劑量）呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)，高濃度（劑量）呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)低濃度（劑量）呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)，高濃度（劑量）呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)CKVdtdCmmtKVmm303. 2mmKVmmVK693. 0當(dāng)當(dāng)CKm，則米氏方程式可簡(jiǎn)化為：，則米氏方程式可簡(jiǎn)化為：積分式為：積分式為：此段范圍內(nèi)消除此段范圍內(nèi)消除50%的時(shí)間的時(shí)間t50%為：為： 此時(shí)消除速率與濃度或劑量無關(guān)，是以恒量（此時(shí)消除速率與濃度或劑量無關(guān)，是以恒量（Vm）進(jìn)行，但單位時(shí)間）進(jìn)行，但單位時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比是隨時(shí)間而改變，轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比是隨時(shí)間而改變，t50%與

10、濃度（劑量）有關(guān)且隨濃度與濃度（劑量）有關(guān)且隨濃度 （劑量）（劑量）增加而增加。不難看出，當(dāng)高劑量時(shí)，該過程呈現(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué)。增加而增加。不難看出，當(dāng)高劑量時(shí)，該過程呈現(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué)。（5-5）C=C0Vm t t50%=（5-7）（5-6）11 為說明米氏動(dòng)力學(xué)過程藥物消除與濃度之間的關(guān)系，設(shè)該藥為說明米氏動(dòng)力學(xué)過程藥物消除與濃度之間的關(guān)系，設(shè)該藥Km=10 gml-1，Vm=2 gml-1h-1，按方程式，按方程式5-1計(jì)算得消除速率計(jì)算得消除速率及消除速率與血藥濃度的比值（表及消除速率與血藥濃度的比值（表5-1）并以消除速率對(duì)血藥濃）并以消除速率對(duì)血藥濃度作圖（圖度作圖（圖5-2）。由表）。

11、由表5-1可知，可知， 當(dāng)當(dāng)CKm時(shí)，消除速率趨近于時(shí)，消除速率趨近于Vm(2.0)，如方程式，如方程式5-5所示。所示。 當(dāng)當(dāng)CKm時(shí)，則消除速率與血藥濃度比值趨近于時(shí)，則消除速率與血藥濃度比值趨近于Vm/Km(0.2)，如方程式如方程式5-2所示。由圖所示。由圖5-2可見低濃度范圍內(nèi)消除速率可見低濃度范圍內(nèi)消除速率dC/dt隨隨濃度呈線性增加，表明遵守一級(jí)動(dòng)力學(xué)，當(dāng)濃度進(jìn)一步增加時(shí)，濃度呈線性增加，表明遵守一級(jí)動(dòng)力學(xué)，當(dāng)濃度進(jìn)一步增加時(shí)，dC/dt也增加，但其增加率低于濃度比，最終漸近于最大速率也增加，但其增加率低于濃度比，最終漸近于最大速率Vm。12表表5-1米氏動(dòng)力學(xué)藥物消除速率與濃度

12、之間的關(guān)系米氏動(dòng)力學(xué)藥物消除速率與濃度之間的關(guān)系血藥濃度血藥濃度消除速率消除速率消除速率消除速率/血藥濃度血藥濃度 gml-1 gml-1h-1h-110001.9800.001989001.9780.002198001.9750.002474001.9510.004881001.8180.01818101.000.10010.18180.18180.10.01980.19800.010.0019980.19980.0010.00019990.1999813消除速率 濃度(gml-1)圖圖5-2米氏過程藥物消除速率與濃度之間的關(guān)系米氏過程藥物消除速率與濃度之間的關(guān)系（Km=10 gml-1，V

13、m=2 gml-1h-1）14 圖圖5-3為體內(nèi)藥量對(duì)時(shí)間的半對(duì)數(shù)為體內(nèi)藥量對(duì)時(shí)間的半對(duì)數(shù)作圖，顯示了米氏動(dòng)力學(xué)藥物作圖，顯示了米氏動(dòng)力學(xué)藥物3種不種不同劑量靜注后的消除過程，藥同劑量靜注后的消除過程，藥-時(shí)曲線時(shí)曲線1為最低劑量，代表著為最低劑量，代表著CKm，初始血藥水平按恒定，初始血藥水平按恒定速率消除，屬零級(jí)動(dòng)力學(xué)。尾端呈直速率消除，屬零級(jí)動(dòng)力學(xué)。尾端呈直線，代表著線，代表著CC0/2，則有：，則有：DVVKCVKAUCdmmmm 0 (5-11) 由式由式5-11可知，當(dāng)劑量小至使得初始血藥濃度的一半遠(yuǎn)低于可知，當(dāng)劑量小至使得初始血藥濃度的一半遠(yuǎn)低于Km時(shí)，時(shí)，AUC 才與給藥劑量成

14、正比。才與給藥劑量成正比。當(dāng)當(dāng)KmC0/2時(shí)時(shí)，則有：，則有：222022dmmVVDVCAUC (5-12) 由式由式5-12可知：大劑量時(shí)可知：大劑量時(shí)AUC 與劑量的平方成正比，只要稍許增與劑量的平方成正比，只要稍許增大劑量，將會(huì)導(dǎo)致大劑量，將會(huì)導(dǎo)致AUC有很明顯的增加有很明顯的增加 18第第3節(jié)米型非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的判別節(jié)米型非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的判別 一一. 米型非線性動(dòng)力學(xué)常可按以下方法加以判別米型非線性動(dòng)力學(xué)?？砂匆韵路椒右耘袆e2： ss-D 及及AUC-D的關(guān)系的關(guān)系 圖圖5-5中直線中直線I代表線性動(dòng)力學(xué)；曲線代表線性動(dòng)力學(xué)；曲線II代表非線性動(dòng)力學(xué)，代表非線性動(dòng)力學(xué)，

15、因劑量增加穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥因劑量增加穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥-時(shí)曲線下面積呈超比例增加。時(shí)曲線下面積呈超比例增加。 圖圖5-5線性動(dòng)力學(xué)與非線性動(dòng)力學(xué)藥物線性動(dòng)力學(xué)與非線性動(dòng)力學(xué)藥物 (穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css及藥時(shí)及藥時(shí)曲線下面積曲線下面積AUC與劑量與劑量D關(guān)系的比較關(guān)系的比較)19 2.劑量校正后劑量校正后C-T曲線的可重疊性曲線的可重疊性 根據(jù)判別線性與非線性的重疊原理（根據(jù)判別線性與非線性的重疊原理（principle of superimposition），如出），如出現(xiàn)重疊性則屬于線性，否則屬于非線性。判別重疊性的方法之一是通過劑量校正現(xiàn)重疊性則屬于線性，否則屬于非線性。判別重疊性

16、的方法之一是通過劑量校正后的藥后的藥-時(shí)曲線，如圖時(shí)曲線，如圖5-3中三條劑量校正后的藥中三條劑量校正后的藥-時(shí)曲線相互不重疊，從而可判別時(shí)曲線相互不重疊，從而可判別屬于非線性動(dòng)力學(xué)。屬于非線性動(dòng)力學(xué)。 及及AUC/D - D的關(guān)系的關(guān)系 該方法是通過劑量校正后穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥該方法是通過劑量校正后穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥-時(shí)曲線下面積對(duì)劑量作圖加以時(shí)曲線下面積對(duì)劑量作圖加以判別，如圖判別，如圖5-6所示，直線所示，直線A表明隨劑量增加，表明隨劑量增加，Css/D及及AUC/D比值恒定，說明比值恒定，說明Css及及AUC經(jīng)劑量校正后是可重置的，表明為線性動(dòng)力學(xué)，曲線經(jīng)劑量校正后是可重置的，表明為線性動(dòng)

17、力學(xué)，曲線B表明一級(jí)動(dòng)力表明一級(jí)動(dòng)力學(xué)與米氏動(dòng)力學(xué)并存，曲線學(xué)與米氏動(dòng)力學(xué)并存，曲線C為米氏動(dòng)力學(xué)。為米氏動(dòng)力學(xué)。Cs s/ D或AUC/DD圖圖5-6劑量標(biāo)準(zhǔn)化穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥劑量的關(guān)系劑量標(biāo)準(zhǔn)化穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥劑量的關(guān)系20 4.不同劑量給藥后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較不同劑量給藥后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較 劑量改變不引起藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)劑量改變不引起藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t1/2，CL的變化則為線性動(dòng)力學(xué)，的變化則為線性動(dòng)力學(xué)，如如t1/2和和CL因劑量而改變則為非線性動(dòng)力學(xué)。因劑量而改變則為非線性動(dòng)力學(xué)。 5.不同劑量給藥后尿排泄產(chǎn)物的組成不同劑量給藥后尿排泄產(chǎn)物的組成 一個(gè)具有多種消除通路的藥物，如

18、其中某一通路是非線性的，則其一個(gè)具有多種消除通路的藥物，如其中某一通路是非線性的，則其尿排泄產(chǎn)物（原藥及代謝產(chǎn)物）的組成隨劑量而不同。圖尿排泄產(chǎn)物（原藥及代謝產(chǎn)物）的組成隨劑量而不同。圖5-7表示劑量對(duì)表示劑量對(duì)水楊酸在人體代謝命運(yùn)的影響。由圖看出，水楊酸在人體代謝命運(yùn)的影響。由圖看出， 水楊尿酸（水楊尿酸（SU，由低容量限速酶催化形成的一種代謝產(chǎn)物）的尿，由低容量限速酶催化形成的一種代謝產(chǎn)物）的尿藥排泄量占給藥劑量的分?jǐn)?shù)隨劑量增加而減少，藥排泄量占給藥劑量的分?jǐn)?shù)隨劑量增加而減少， 水楊酸（水楊酸（SA）、水楊酰葡醛酸結(jié)合物（）、水楊酰葡醛酸結(jié)合物（SAG）、龍膽酸（）、龍膽酸（GA） 通通過一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除或形成的排泄產(chǎn)物