非酒精性脂肪性肝病的診斷

1、.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療.概概 念念.Fatty liver (hepatic steatosis)Excessive accumulation of lipid in hepatocytes, the most common response of the liver to injury.脂肪肝(定義)疾病譜病因單純性脂肪肝脂肪性肝硬化脂肪性肝炎酒精性肝病NAFLD原發(fā)性繼發(fā)性.流行病學(xué)流行病學(xué).* Defining nonalcoholic fatty liver disease: implications for epidemiologic stud

2、ies. Gastroenterology. 2003 Jan;124(1):248-50. Review.l Indeed, the preponderance of asymptomatic individuals with fatty liver has tempted some to conclude that fatty liver alone may be a variant of normalcy, rather than a true diseasel However,applying similar logic would force one to conclude that

3、 asymptomatic individuals with a blood pressure of 180/100 mm Hg, a fasting blood sugar of 180 mg/dL, or low density lipoproteins of 200 mg/dL, while abnormal, do not have a disease state.“still waters run deep.”.l隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率迅速增高，現(xiàn)已成為危害人類健康的三大肝病之一lNAFLD與失代償期肝硬化、肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān) l在

4、美國，NAFLD是轉(zhuǎn)氨酶長期增高及隱源性肝硬化最常見的原因*Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA ,2003，289 :3000-3004 . 研究表明，肥胖是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 肥胖者中NAFLD的發(fā)生率約為50%，其中，單純性脂肪肝30%，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）24-30.5%，肝纖維化28%，肝硬化1.5-8% 這種與肥胖相關(guān)的NAFLD已成為全球普遍關(guān)注的醫(yī)學(xué)問題和社會(huì)問題 . NAFLD可能

5、為歐美等發(fā)達(dá)國家第一大肝病，成人脂肪肝患病率高達(dá)2030，其中10或23的成人為NASH，約1/3 NASH病人并發(fā)進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化。肥胖人群的發(fā)生率更高 兒童NAFLD/NASH發(fā)病率亦不斷增高，NASH青少年肝纖維化發(fā)生率70%，并有肝硬化發(fā)生.病病 理理.Two patterns of hepatic steatosis : (1) microvesicular steatosis: the cytoplasm is replaced by bubbles of fat that do not displace the nucleus(2) macrovesicular steat

6、osis: the cytoplasm is replaced by a large bubble of fat that displaces the nucleus to the edge of the cell* From Sanyal AJ. Nonalcoholic steatohepatitis. Clinical Perspectives in Gastroenterology. 2000;129.Steatohepatitis is shown here. The histologic findings shown include macrovesicular steatosis

7、, cytologic ballooning, Mallory bodies, and scattered lobular inflammation .Mallory body is shown within a ballooned hepatocyte .Pericellular fibrosis is shown (Massons trichrome stain). The collagenous tissue (shown in blue) surrounds individual hepatocytes, producing a chicken-wire appearance. .病病

8、 因因.NutritionalDrugsMetabolic/GeneticOtherObesityCorticosteroidsWilsons diseaseEnvironmental hepatotoxinsType 2 diabetes mellitusEstrogensLipodystrophyInflammatory bowel diseaseProtein-calorie malnutrition SalicylatesDysbetalipoproteinemiaHIV* infectionStarvationCalcium channel blockersWeber-Christi

9、an diseaseSmall bowel diverticulosisTotal parenteral nutritionAmiodaroneWolmans diseaseRapid weight lossTamoxifenCholesterol ester storageTetracyclineChloroquinePerhexiline maleateCauses of Nonalcoholic Fatty Liver Disease.發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制.發(fā)病機(jī)制 Day的二次打擊學(xué)說 NAFL初次打擊主要是IR，IR通過促進(jìn)外周脂肪分解和高胰島素血癥引起肝細(xì)胞脂肪變性，并啟動(dòng)細(xì)胞適應(yīng)程序

10、，而脂肪變性的肝細(xì)胞活力相對(duì)不足并為氧應(yīng)激提供了足夠的反應(yīng)基質(zhì)，結(jié)果脂肪變性的肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損害因子的敏感性增強(qiáng)* Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology. 1998 Apr;114(4):842-5. . NAFLD已普遍被認(rèn)為是代謝綜合征(MS)的組分,且常是IR的最初跡象, 是MS在肝臟中的表現(xiàn) 約98%的NAFLD表現(xiàn)IR, 因此，IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié). 二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化伴細(xì)胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白-2和Fas配體被誘導(dǎo)活化，進(jìn)而

11、引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化 除非能及時(shí)阻止炎癥-壞死循環(huán)，否則將發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化 .NAFLD的診斷程序*姚光弼，范上達(dá)，廖家杰. 臨床肝臟病學(xué).上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004 . B超：圖 CT： MRI： 影像診斷的缺點(diǎn)：不能反映炎癥及纖維化的有無及病因 肝活檢：目前仍是NAFLD診斷及其分級(jí)分期的金標(biāo)準(zhǔn)1、明確脂肪肝的診斷：.2、排除酒精性肝病 每周飲酒量小于40g（折合乙醇），令人信服的證據(jù) 尚無公認(rèn)的區(qū)分酒精性肝病和NAFLD的飲酒閾值 肝活檢也難區(qū)分 GGT、SL 可并存.3、排除病毒性肝病 乙肝兩對(duì)半，HBV-DNA HCV-RNA.4、排除可致脂

12、肪肝的特定肝病 Wilson病 糖原累積病 自身免疫性肝病.5、排除繼發(fā)性肝病 營養(yǎng)不良 藥物性脂肪肝 中毒性脂肪肝 全胃腸外營養(yǎng).臨床分型標(biāo)準(zhǔn)*姚光弼，范上達(dá)，廖家杰.臨床肝臟病學(xué).上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2004 .單純性NAFLD 符合前述NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 不同時(shí)間兩次以上肝功能生化指標(biāo)基本正常 或（和）肝活檢僅發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞大泡性脂肪變 而不伴有炎癥、壞死和纖維化.NASH 血清ALT高于倍，持續(xù)時(shí)間大于4周 排除其它肝損可能 或（和）肝活檢所見：大泡性脂肪肝+氣球樣變+小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤.非酒性脂肪性肝硬化 既往或目前仍有NASH征象 符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn) 排除其它肝硬化前期病變可能.

13、治 療. 目前尚無特效藥物 個(gè)體化三階梯療法.NAFLD單純性脂肪肝單純性脂肪肝NASH脂肪性肝硬化脂肪性肝硬化基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療輔助治療輔助治療替代治療替代治療改變生活方式改變生活方式去除病因和誘因去除病因和誘因控制基礎(chǔ)及伴隨疾病控制基礎(chǔ)及伴隨疾病1-2種保肝藥種保肝藥,療程半年療程半年原則上不用甘草類藥物原則上不用甘草類藥物提高抗二次打擊能力提高抗二次打擊能力療效及安全性亟待評(píng)價(jià)療效及安全性亟待評(píng)價(jià)防治門脈高壓防治門脈高壓防治肝功能衰竭防治肝功能衰竭肝移植肝移植NAFLD的個(gè)體化三階梯療法*范建高. 非酒精性脂肪性肝病的治療策略.中華肝臟病雜志,2003,11(2):111.* 2002年9

14、月2022日美國肝臟病學(xué)會(huì)在亞特蘭大市召開非酒精性脂肪性肝炎（NASH）專題研討會(huì) 1一般措施：NAFLD患者是否需戒酒或減飲（20g/d）至今尚無定論，因有研究報(bào)道少量飲酒為肥胖患者發(fā)生糖尿病和NASH的保護(hù)因素 2鍛煉和節(jié)制飲食： 3特定飲食處方和減肥手術(shù)： . 4細(xì)胞保護(hù)劑：熊去氧膽酸、?；撬岬燃?xì)胞保護(hù)劑 5抗氧化劑：抗氧化劑包括VitE、S-腺苷蛋氨酸、 6胰島素增敏劑：曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮等噻唑酮類以及二甲雙胍 . 7降血脂藥物：貝特類(苯扎貝特、吉非羅齊）；他汀類藥物對(duì)NASH的防治效果有爭(zhēng)議。 8肝移植：盡管肝移植是治療終末期肝病唯一有效的手段，但并存的重度肥胖及糖尿病的

15、嚴(yán)重并發(fā)癥限制了其在終末期NAFLD患者中的應(yīng)用；復(fù)發(fā)問題.存在問題與研究展望* 2002年9月2022日美國肝臟病學(xué)會(huì)在亞特蘭大市召開非酒精性脂肪性肝炎（NASH）專題研討會(huì) .當(dāng)前NASH診治方面仍有許多問題亟待解決，然而除非對(duì)NASH發(fā)病機(jī)制及其自然史有更深入的了解，否則很難有大的突破 . 1流行病學(xué)： NAFLD在糖尿病和高脂血癥等特殊群體中的患病率？哪些危險(xiǎn)因素與NAFLD進(jìn)展有關(guān) 2診斷：有無比轉(zhuǎn)氨酶更敏感的檢測(cè)NAFLD的血清標(biāo)記物？磁共振光譜學(xué)等新的影像技術(shù)在NAFLD診斷中的價(jià)值？NAFLD患者血清ANA和IgA 等免疫學(xué)標(biāo)記物的陽性率及其意義？肝活檢診斷NAFLD的抽樣誤樣

16、有多大？ . 3發(fā)病機(jī)制：脂肪變性的肝臟其胰島素信號(hào)究竟是過多或過少，還是兩者均有或根本與其無關(guān)？哪些細(xì)胞因子和肽類物質(zhì)參與NAFLD時(shí)IR的發(fā)病？為何NASH進(jìn)展至肝硬化時(shí)，原有病理特征消失？ 4治療：IR相關(guān)NAFLD的行為治療及藥物治療的最佳措施是什么？ .腸道菌群與非酒精性脂肪肝腸道菌群與非酒精性脂肪肝. 人體攜帶的微生物總量約為1271克，其中腸道占1000克 這些細(xì)菌相互依賴又相互制約，形成一個(gè)微生態(tài)平衡，具有相對(duì)的穩(wěn)定性 胃、近端小腸由于胃酸分泌，幾乎無菌 . 結(jié)腸細(xì)菌種屬達(dá)400多種，絕大多數(shù)為專性厭氧菌 厭氧菌緊貼上皮細(xì)胞，防止?jié)撛谥虏【N附、過度生長 . 正常情況下腸粘膜有

17、少量細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，這種移位對(duì)于維持腸道正常免疫功能是必要的，不會(huì)引起腸源性內(nèi)毒素血癥 可有少量內(nèi)毒素由門靜脈進(jìn)人肝臟，后被枯否細(xì)胞清除，故不能進(jìn)人體循環(huán) . 肝臟的功能狀態(tài)與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡息息相關(guān) 范建高等研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝患者存在腸道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為專性厭氧菌雙歧桿菌、類桿菌顯著減少，而以腸桿菌為代表的革蘭陰性桿菌(gramnegativerod，GNR)顯著增多 . 腸道內(nèi)的革蘭陰性菌細(xì)胞壁脂多糖成分增多，也即內(nèi)毒素增多，由于此時(shí)肝臟功能受損，不能完全解毒清除過量的內(nèi)毒素而使其在循環(huán)系統(tǒng)濃度升高 內(nèi)毒素可以直接損害肝細(xì)胞，并能激活枯否細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6。其中TNF被認(rèn)為是內(nèi)毒素發(fā)揮其毒性效應(yīng)最為重要的介質(zhì). 肝病腸道菌群失調(diào)腸源性內(nèi)毒素血癥形成一個(gè)惡性循環(huán)，在肝