2020ACOG妊娠期甲狀腺疾病(全文)

1、2020 ACOG 妊娠期甲狀腺疾?。ㄈ模┘谞钕俟δ芸哼M(jìn)和甲狀腺功能減退都與妊娠不良結(jié)局有關(guān)。還存在母親臨 床甲狀腺疾病對(duì)胎兒發(fā)育的影響。此外，影響母親甲狀腺的藥物可以透過(guò) 胎盤影響胎兒甲狀腺。 本文回顧了妊娠期甲狀腺相關(guān)的病理生理變化,以及母親臨床和亞臨床甲狀腺疾病對(duì)母嬰結(jié)局的影響。本實(shí)踐公報(bào)更新了孕婦 甲狀腺疾病診斷和管理的相關(guān)信息，包括一種妊娠期甲狀腺疾病管理的臨 床新路徑。背景妊娠期甲狀腺功能的變化妊娠期甲狀腺的生理變化相當(dāng)大，可能會(huì)與母親甲狀腺異?；煜?。妊娠晚 期，母親甲狀腺體積增加 10% 到 30% ，可歸因于妊娠期間細(xì)胞外液和血 容量的增加 1 。此外，整個(gè)妊娠期甲狀腺激素水

2、平和甲狀腺功能也有變化。 表 1 描述了正常妊娠、 以及臨床和亞臨床甲狀腺疾病中甲狀腺功能檢查結(jié) 果的變化。首先，母親總甲狀腺激素或結(jié)合甲狀腺激素水平隨血清甲狀腺 結(jié)合球蛋白（ TBG ）濃度增加而增加。其次，促甲狀腺激素（也稱為甲狀 腺刺激激素TSH）的水平在許多甲狀腺疾病的篩查和診斷中起重要作用， 妊娠早期 TSH 分泌降低是由于妊娠 12 周前大量人絨毛膜促性腺激素（HCG ）刺激TSH受體，繼而刺激甲狀腺激素分泌，使血清游離甲狀腺 素四碘甲腺原氨酸(FT4 )水平增加，抑制下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，從而限制垂體分泌 TSH。妊娠早期后，TSH回到基線水平，妊 娠晚期逐漸上升

3、，這與胎盤生長(zhǎng)和胎盤脫碘酶的產(chǎn)生有關(guān) 2 o在解讀妊娠 期甲狀腺功能檢查結(jié)果(表 1)時(shí)，應(yīng)考慮這些生理變化。表1甲者甲壯煤功簾的檎杳結(jié)果雪化產(chǎn)婦狀態(tài)FT4臨床甲亢減少増加亞臨床甲亢減少無(wú)變就臨床甲減増加減少亞|恪床甲減增加無(wú)變化縮寫：T4，四碘甲狀腺素；TSH，促甲狀腺激素。妊娠期甲狀腺功能檢查理想情況下，妊娠期甲狀腺功能的參考值是根據(jù)本地?zé)o甲狀腺疾病的孕婦人群水平確定的。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)建議，當(dāng)?shù)貨](méi)有參考值時(shí)，妊娠早期末期的TSH參考值下限可降低0.4mU/L，參考值上限可降低 0.5mU/L3。妊娠早期以后，TSH逐漸向非妊娠期的參考值3接近，可以使用非妊娠期 的參考值。總甲狀腺激素 T4

4、 (TT4 )和總甲狀腺激素T3 (TT3 )的參考值 也應(yīng)根據(jù)妊娠情況進(jìn)行調(diào)整。妊娠16周后，TT4和TT3的參考值上限可增加約50%3,4 o妊娠16周前，與未妊娠的成年人相比，TT4和TT3逐 漸增加。TT4和TT3參考值的調(diào)整對(duì)于解釋妊娠期甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG )的增加是必要的3胎兒甲狀腺功能胎兒甲狀腺在妊娠 12 周左右開始攝碘并合成甲狀腺激素 5,6 。也就是說(shuō)， 母親的 T4 在整個(gè)妊娠期都會(huì)轉(zhuǎn)移到胎兒，對(duì)胎兒大腦的正常發(fā)育至關(guān)重 要，尤其是在胎兒甲狀腺開始起作用前 7 。分娩時(shí)臍帶血清中的 T4 約 30% 來(lái)源于母親 8 。應(yīng)將母親甲狀腺疾病史， 特別是妊娠期服用過(guò)的丙基

5、硫氧 嘧啶( PTU) 和甲巰咪唑 ( MMI) ，或已知母親甲狀腺受體抗體病史均告知 出生后將照顧嬰兒的新生兒科醫(yī)生或兒科醫(yī)生，因?yàn)檫@些藥物和抗體會(huì)影 響新生兒甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床甲亢的特征是 TSH 水平降低和 FT4 水平升高(表 1 )。0.2-0.7% 的孕 婦存在甲亢， 其中約 95%為毒性彌漫性甲狀腺腫 ( Graves 病)9,10 。甲亢 的癥狀體征包括緊張，震顫，心動(dòng)過(guò)速，大便頻繁，出汗過(guò)多，不耐熱， 體重減輕，甲狀腺腫，失眠，心悸和高血壓。 Graves 病的顯著特征是眼 病(體征包括眼裂增寬、眼瞼活動(dòng)滯緩和眼瞼攣縮)和皮膚病(體征包括 局部或脛前粘液性水腫)

6、 。盡管甲亢的一些癥狀與正常妊娠或某些非甲狀 腺相關(guān)疾病的癥狀相似，但血清甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果可將甲狀腺疾病與其 他情況區(qū)分開。治療不當(dāng)?shù)募谞钕俣景Y孕產(chǎn)婦比已治療或控制好的甲狀腺 毒癥孕產(chǎn)婦導(dǎo)致重度子癇前期、母親心力衰竭和甲狀腺危象等的風(fēng)險(xiǎn)更高11-14胎兒和新生兒的影響妊娠結(jié)局通常取決于在妊娠前和妊娠期間是否實(shí)現(xiàn)代謝控制 15 。治療不 當(dāng)?shù)募卓号c醫(yī)學(xué)指征早產(chǎn)，低出生體重，流產(chǎn)和死胎死產(chǎn)的增加有關(guān) 11,12,16,17 。 Graves 病相關(guān)的胎兒和新生兒風(fēng)險(xiǎn)不僅與疾病本身，還 與硫酰胺類藥物（ PTU 或 MMI ）的治療有關(guān)。由于母親抗體的持續(xù)存在， 所有 Graves 病史的孕婦都應(yīng)

7、考慮胎兒甲狀腺毒癥的可能性 9。胎兒甲狀 腺毒癥通常表現(xiàn)為胎兒心動(dòng)過(guò)速和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不良。若懷疑胎兒甲狀腺 毒癥，應(yīng)咨詢具有此類疾病專業(yè)知識(shí)的臨床醫(yī)生。由于女性很大一部分甲狀腺疾病是由通過(guò)胎盤的抗體介導(dǎo)的，因此擔(dān)心新 生兒患免疫介導(dǎo)的甲減或甲亢的風(fēng)險(xiǎn)。 Graves 病的孕婦可有甲狀腺刺激 免疫球蛋白（TGI ）和TSH結(jié)合抑制性免疫球蛋白（也稱為促甲狀腺激素 結(jié)合抑制性免疫球蛋白 TBI-I ），分別能刺激或抑制胎兒甲狀腺。在某些情 況下， Graves 病的母親 TBI-I 可能導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)短暫性甲減 18,19 。 此外，這些新生兒中有 1-5% 的甲亢或新生兒 Graves 病是由母

8、親的 TGI 透過(guò)胎盤傳遞引起的 20,21 。在新生兒中的母親抗體清除速度不如硫代酰 胺類藥物的快，這有時(shí)會(huì)導(dǎo)致新生兒 Graves 病的延遲出現(xiàn) 21 。因此， 分娩時(shí)應(yīng)告知兒科醫(yī)生母親 Graves 病的信息，并跟蹤新生兒是否存在 Graves 病的潛在發(fā)展 21 。新生兒 Graves 病的發(fā)病率與當(dāng)時(shí)母親的甲狀 腺功能無(wú)關(guān)。 妊娠前接受過(guò)手術(shù)治療或放射性碘 -131 治療、且不需要硫代 酰胺治療的 Graves 病女性，其新生兒仍可能具有循環(huán)抗體，仍有新生兒Graves 病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測(cè) 3亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥亞臨床甲亢約占孕婦的 0.8-1.7%22,23 ，其特征是血

9、清 TSH 濃度低于正 常下限， FT4 水平在正常參考值范圍內(nèi) 24 （表 1）。重要的是，它與不良 妊娠結(jié)局無(wú)明顯關(guān)系 22,25,26 。不建議對(duì)亞臨床甲亢孕婦進(jìn)行治療，因 為對(duì)母胎沒(méi)有明顯的益處。此外，理論上還對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榭辜谞钕?藥物通過(guò)胎盤，可能對(duì)胎兒甲狀腺功能產(chǎn)生不良影響。甲狀腺功能減退癥每 1000 例妊娠中有 2-10 例并發(fā)臨床甲減 10 。甲減是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果診 斷的， TSH 高于參考值上限， FT4 低于參考值下限（表 1）。甲減可伴有 非特異性的臨床發(fā)現(xiàn)，可能與妊娠常見的癥狀體征沒(méi)有區(qū)別，如疲勞，便 秘，不耐寒，肌肉痙攣和體重增加。其他臨床表現(xiàn)包括水腫，皮膚干

10、燥， 脫發(fā)和深層肌腱反射的弛緩時(shí)間延長(zhǎng)。甲狀腺腫可能存在也可能不存在， 并且更可能發(fā)生在患有橋本甲狀腺炎（也稱為橋本?。┗蛏钤诘胤叫缘?缺乏地區(qū)的女性。橋本甲狀腺炎是妊娠期甲減的最常見原因，其特征是自 身抗體，特別是抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（ TPOAb ）破壞腺體。母親攝入足量碘是孕婦及胎兒合成 T4 所必需。生活在美國(guó)的大多數(shù)女性 碘的攝入量充足 3 。但其他低碘地區(qū)的育齡婦女面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。 推薦孕婦日常飲食的每日膳食碘攝入量為220 g，哺乳期女性為290旳27。妊娠期常規(guī)補(bǔ)碘，特別是生活在碘輕度缺乏地區(qū)的女性，其益處尚無(wú)明確證 據(jù) 28,29 。應(yīng)注意的是，補(bǔ)充多種維生素中（包括產(chǎn)前

11、維生素）并不總是 含碘。此外，市場(chǎng)上并非所有鹽都加碘。圍產(chǎn)期不良結(jié)局，如自然流產(chǎn)，子癇前期，早產(chǎn)，胎盤早剝和死胎與未治 療的臨床甲減有關(guān) 30,31 。對(duì)妊娠期臨床甲減患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)募谞钕偌に?替代治療可將不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降至最低 32,33。胎兒和新生兒的影響明顯的，未經(jīng)治療的母親甲減與低出生體重以及后代神經(jīng)智力發(fā)育受損的 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) 25,31 。然而，母親甲狀腺抑制性抗體（ TFIAb ）很少透過(guò) 胎盤并引起胎兒甲減。橋本甲狀腺炎女性的后代中，胎兒甲減的患病率僅 約占新生兒的 18 萬(wàn)之 134 。亞臨床甲狀腺功能減退癥亞臨床甲減定義為 FT4 水平正常時(shí)血清 TSH 水平升高 24 （

12、表 1）。妊娠 期亞臨床甲減的患病率約為 2-5%10, 35-37 。在其他情況健康的女性中， 亞臨床甲減在妊娠期發(fā)展為臨床甲減的可能性不大未診斷的母親甲減可能與后代神經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)38,39 ，這兩項(xiàng)觀察研究激起提高了對(duì)妊娠期亞臨床甲減的興趣。然而，2012 年發(fā)表的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，即控制性產(chǎn)前甲狀腺篩查（稱為CATS）試驗(yàn)，2017年發(fā)表在母胎醫(yī)學(xué)網(wǎng)的甲狀腺素治療亞臨床甲減或甲狀腺素血癥的隨機(jī)試 驗(yàn)顯示， 在接受亞臨床甲減篩查和治療的女性后代直到 5 歲的神經(jīng)認(rèn)知發(fā) 育沒(méi)有差異 40,41 。此外， CATS 研究隨訪到 9 歲兒童證實(shí)，接受治療女 性的后代神經(jīng)發(fā)育沒(méi)有改善 42

13、。在一些研究中，已證明母親的亞臨床甲 減與早產(chǎn)，胎盤早剝，新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)室，嚴(yán)重子癇前期和妊娠期糖 尿病的發(fā)病率高相關(guān) 25,26,35,43 。然而，其他研究尚未確定母親亞臨床 甲減與這些產(chǎn)科不良結(jié)局之間的聯(lián)系 17,36,44 。目前，沒(méi)有證據(jù)表明妊 娠期亞臨床甲減的識(shí)別和治療可改善這些結(jié)局 40-42,45 。臨床考慮和建議哪些孕婦應(yīng)該接受甲狀腺疾病篩查？ 不建議對(duì)妊娠期甲狀腺疾病進(jìn)行普遍篩查，因?yàn)樯形醋C明母親亞臨床甲減 的識(shí)別和治療可改善妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)認(rèn)知功能。對(duì)于有甲狀腺疾病，I 型糖尿病、臨床懷疑甲狀腺疾病、及有家族史的女性應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能 檢測(cè)。在甲狀腺輕度腫大的無(wú)癥狀孕

14、婦中進(jìn)行甲狀腺功能研究是沒(méi)必要 的，因?yàn)槿焉锲诩谞钕倌[大高達(dá) 30%46 。對(duì)于甲狀腺明顯腫大或甲狀腺 結(jié)節(jié)的孕婦，甲狀腺功能研究是合適的，因?yàn)檫@些體格檢查結(jié)果被認(rèn)為是超出正常妊娠的可接受范圍CATS 研究和 2017 年母胎醫(yī)學(xué)網(wǎng)對(duì)甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲減或甲 狀腺素血癥的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，篩查和治療妊娠期亞臨床甲減的女性， 并不能改善她們后代分別在 3 歲和 5 歲時(shí)的認(rèn)知功能 40,41 。因此，美國(guó) 婦產(chǎn)科學(xué)院，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)建議不要在妊娠期對(duì) 甲狀腺疾病進(jìn)行普遍篩查，并建議僅對(duì)有臨床甲減風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行妊娠期 檢測(cè)47,48 。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)現(xiàn)， 目前沒(méi)有足夠

15、的數(shù)據(jù)支持或反對(duì)普遍 的甲狀腺篩查 3 。妊娠期間使用哪些實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)診斷甲狀腺疾?。縏SH 和甲狀腺激素水平都用于診斷妊娠期甲狀腺疾?。▓D1）。如果有必要，評(píng)估甲狀腺狀態(tài)的一線篩查試驗(yàn)應(yīng)是檢測(cè) TSH 水平。假設(shè)下丘腦 -垂 體功能正常， 則血清 TSH 與血清甲狀腺激素之間存在逆對(duì)數(shù)線性關(guān)系， 因 此循環(huán)激素水平的微小變化將導(dǎo)致 TSH 發(fā)生較大變化。 此外，由于大多數(shù) 臨床實(shí)驗(yàn)室使用游離激素測(cè)定法而不是物理分離技術(shù)，如平衡透析，因此 檢測(cè)結(jié)果取決于單獨(dú)的結(jié)合蛋白水平，僅代表實(shí)際循環(huán) FT4 濃度的估計(jì) 值。因此， TSH 是甲狀腺狀態(tài)最可靠的指標(biāo)，因?yàn)樗g接反映了垂體所感 知的甲狀腺激素

16、水平。當(dāng) TSH 水平異常高或低時(shí)，應(yīng)后續(xù)研究檢測(cè) FT4 水平，以確定是否存在臨床甲狀腺功能障礙。在疑似甲亢的病例中，還應(yīng) 檢測(cè)TT3 （圖1 ）。TT3比FT3優(yōu)先考慮，因?yàn)橛糜?FT3的檢測(cè)方法不如 FT4的方法可靠4。應(yīng)檢測(cè)接受甲亢治療孕婦的 FT4水平，并相應(yīng)調(diào)整抗甲狀腺藥物（硫代酰胺）的劑量，使 FT4 達(dá)到正常妊娠參考值的上限。在患有T3甲狀腺毒癥的女性中，應(yīng)檢測(cè)TT3，使目標(biāo)水平在正常妊娠參考值的上限應(yīng)用什么藥物治療妊娠期臨床甲亢，妊娠期間應(yīng)如何管理和調(diào)整這些藥物？ 臨床甲亢孕婦應(yīng)接受抗甲狀腺藥物（硫代酰胺類）治療。 PTU 或 MMI 均 為硫代酰胺類藥物，可用于治療臨床甲亢

17、孕婦。藥物的選擇取決于妊娠時(shí) 期，對(duì)以前治療的反應(yīng)，以及甲狀腺毒癥主要是T4或T3 o應(yīng)通過(guò)共同決策制定適當(dāng)?shù)闹委熡?jì)劃，向女性提供有關(guān)這兩種硫代酰胺類藥物的風(fēng)險(xiǎn)和 益處的咨詢。 MMI 在妊娠早期通常避免服用，因?yàn)樗c一種罕見的胚胎 病有關(guān)，其特征是食道或鼻后孔閉鎖以及一種先天性的皮膚發(fā)育不全 49 。 2012 年回顧分析 5967 例分娩的 Graves 病女性，服用 MMI 的患者比服 用 PTU 的患者發(fā)生胎兒重大畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加了 2 倍49。具體是指 9 例 服用 MMI 的嬰兒中，有 7 例皮膚發(fā)育不全， 1 例食管閉鎖。因此， PTU 通常用于控制妊娠早期的甲亢服。妊娠早期以后，

18、 MMI 或 PTU 均可用于治療甲亢。極少數(shù)情況下， PTU 會(huì) 導(dǎo)致臨床上嚴(yán)重肝毒性 4 ，這促使一些醫(yī)療保健專業(yè)人員在妊娠早期以后 改用 MMI 。然而，將 PTU 改為 MMI 可能導(dǎo)致甲亢控制不佳。兩種藥物 都有已知的副作用，必須相互權(quán)衡并與患者討論4 。因此，一些女性在整 個(gè)妊娠期都用 PTU 治療。此外， PTU 可減少 T4 至 T3 的轉(zhuǎn)化率，應(yīng)優(yōu)先 用于 T3 為主的甲狀腺毒癥 4 。通常應(yīng)與內(nèi)分泌學(xué)或母胎醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)生一 起決策是否以及如何將一種藥物換為另一種藥物。 如果合適， 建議 PTU 與 MMI 的劑量比為 20:1 （圖 1 ）。服用硫代酰胺類藥物的孕婦中， 高達(dá) 1 0%會(huì)發(fā)生短暫性白細(xì)胞減少癥， 但 這種情況不