藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題_圖文

1、化學(xué)藥品原料藥 化學(xué)藥品原料藥 藥理毒理技術(shù)要求與問題 藥理毒理技術(shù)要求與問題 (僅代表個人觀點 僅代表個人觀點 程魯榕 2010.01北京 主要內(nèi)容 重 點 二、藥理毒理要求與問題 三、結(jié)語 一、原料藥質(zhì)量對藥理毒理的影響 1 主要內(nèi)容 一、原料藥質(zhì)量對藥理毒理的影響 二、藥理毒理要求與問題 三、結(jié)語 藥理毒理更關(guān)注 - 原料藥雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)） 雜質(zhì)分類 有機雜質(zhì)：工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等， 可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性 的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分 類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物 質(zhì) 無機雜質(zhì)：原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn) 生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已

2、知的，如：反應(yīng) 試劑、配位體、催化劑、重金屬等 殘留溶劑 ：有機溶劑 2 原料藥的質(zhì)量是保證制劑質(zhì)量的基礎(chǔ) 影響物質(zhì)： 無關(guān)物質(zhì) - 能否確認？ 有害物質(zhì) - 能否限定？ 可控指標的確認 例如： 對雜質(zhì)安全性認識及其檢測方法的靈敏程度 某些雜質(zhì)限度的確定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持 有效安全 風(fēng)險 ？ 質(zhì)控標準能否保證產(chǎn)品的有效/安全？ 毒性分類：毒性雜質(zhì) 普通雜質(zhì) 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu) 體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物 雜質(zhì)來源 工藝過程： 合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間 體、副產(chǎn)物 降解產(chǎn)物：已知、未知的 反應(yīng)物/試劑混入：殘留金屬、有機物 3 例： 上海醫(yī)藥(集團有限公司下屬華聯(lián)制

3、藥廠 生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、行走 困難等感覺和運動功能障礙。 國家衛(wèi)生部與SFDA調(diào)查： 部分批號混入了微量硫酸長春新堿 - 禁 用于鞘內(nèi)注射,如誤入，輕者導(dǎo)致神經(jīng)功 能受損,重者迅速昏迷死亡,歷史上曾有20 多例報告。 化藥：1253 （5/6） 不通過：184個（15 %） 補充；496個（40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖 化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的 醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 4 了解雜質(zhì)的毒性 有機鍺 臨床：

4、過量可引起腎功能損傷,腎小管上皮細胞 質(zhì)明顯空泡形成；肝門靜脈輕度浸洞和中度脂肪 變性、血清肌酐升高、肌肉損傷、死亡等 動物實驗：1個月：紅細胞數(shù)顯著減少；血液生 化指標改變；血糖和肌酐明顯增加,雄性大鼠腎 功能輕度障礙。 6個月：血糖降低、肌酐明顯增加,總 蛋白,白蛋白,總?cè)樗崦摎涿傅让黠@減少,60%動物 出現(xiàn)中度腎損傷,可見尿管型,腎小管和管腔擴大, 并有絮狀沉淀。 主要內(nèi)容 一、原料藥質(zhì)量對藥理毒理的影響 重 二、藥理毒理要求與問題 點 三、結(jié)語 5 有關(guān)要求 國外相關(guān)指導(dǎo)原則： 對超過鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化 學(xué)結(jié)構(gòu),并對未知成分進行安全性評價。 我國相關(guān)指導(dǎo)原則： - 對

5、超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進一步的研究， 確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進而判斷該雜 質(zhì)對藥物安全性的影響； - 對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降 解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對于未超過鑒定限度 的雜質(zhì)一般不需進行結(jié)構(gòu)研究。對于可能具有特 殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進行結(jié)構(gòu)確證 和安全性驗證。 - 對于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過一系列 的藥學(xué)研究確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，則可利用已有的結(jié) 構(gòu)毒性數(shù)據(jù)庫，初步預(yù)測該雜質(zhì)的毒性，從而 為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù) 。 6 注冊分類與 藥理毒理技術(shù)要求 化藥分類 化藥分類 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1.1-1.6） 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市

6、銷售的 制劑 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售 的藥品 （3.1-3.4） 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金 屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥 途徑的制劑 6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑 7 藥理毒理研究申報資料項目（化藥） 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局 部、

7、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影 響的試驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗資料及文獻資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。 注冊分類1 注冊分類1 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。+ 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+ 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+ 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 + 23、致突變試驗資料及文獻資料。+ 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料

8、。+ 25、致癌試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 8 注冊分類1 注冊分類1 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥 及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中 的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由

9、已上市銷售的多組份藥物制備為較少組 份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未 批準的新適應(yīng)癥。 注冊分類1 注冊分類1 - 長期毒性結(jié)合毒代動力學(xué) - 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較 的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急 性毒性）,在其消旋體安全范圍較小、已有 相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性 （與藥理作用無關(guān)）明顯增加時，還應(yīng)當(dāng)根 據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群 等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一 異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個月以內(nèi)） 或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。 # 有關(guān)物質(zhì)的研究思路 9 注冊分類1 注冊分類1 由多組

10、份制備為較少組份的藥物：如其組份中不 含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已 知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報資料23 25。 - 對可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路 新的復(fù)方制劑：報送22資料。一般應(yīng)提供與單藥 比較的重復(fù)給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不 增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。 如其動物藥代動力學(xué)結(jié)果顯示無重大改變，可免 報資料2325。 -對藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路 - - 關(guān)注復(fù)方制劑的藥物相互作用 FDA曾要求企業(yè)提交對抗偏頭痛藥 Trexima 在遺傳毒性方面的說明。 原因：在一項相關(guān)的體外染色體畸變臨床 前試驗中發(fā)現(xiàn)，Trexima與另一種復(fù)方止痛

11、 藥Imitrex（含 舒馬普坦與萘普生 ）聯(lián)用時 出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普 生兩種成分聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。 10 例：半合成抗生素制備工藝的特殊 關(guān)注 有效/安全 - 起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組份和結(jié)構(gòu)特點 導(dǎo)致的終產(chǎn)品組份和產(chǎn)品純化問題 - 天然來源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反 應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化問題 - 毒性或無效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問題 XXX 原料 要求確認毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1）藥學(xué)研究用原料來源購自多家單位或自 制，請說明其用途和質(zhì)量（重點是雜質(zhì)情 況），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2）確定原料的定點廠家，并提供制備工藝 （說明使用的有毒溶劑），提供完整的質(zhì)量

12、標準（包括比旋度、熔點等），重點對有關(guān) 物質(zhì)檢查方法的可行性進行研究和驗證，對 可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進行有效控制。 11 注冊分類3 注冊分類3 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 （1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改 變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制 劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng) 癥。 注冊分類3 注冊分類3 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 ± 18、

13、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 ± 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。 ± 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 ± 23、致突變試驗資料及文獻資料。 ± 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。± 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。 ± 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互 影響的試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 12

14、 注冊分類3 注冊分類3 一般不要求進行動物研究 關(guān)注： 合成的原料藥如存在異構(gòu)體（包括順反 異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）, 控制其限度可考慮: 依據(jù): 異構(gòu)體的毒性背景 必要的試驗數(shù)據(jù)支持 反式異構(gòu)體 反式異構(gòu)體 有關(guān)物質(zhì)問題：XXX原料藥的有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù) 不充分，建議根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果并結(jié)合擬用 臨床劑量，制定有關(guān)物質(zhì)的限度。 - 補充：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì) 為反式異構(gòu)體，含量為0.37，故將反式異構(gòu)體 的限度暫定為0.5%。 - 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒 理研究，建議嚴格限度要求。 要求：在臨床試驗期間,研究并嚴格反式異構(gòu)體 的限度要求，對大于0.1的雜質(zhì)進行定性，

15、提 高限度要求。 13 晶型問題 晶型問題 BP2000版 明確記載該藥物的晶型存在多晶型 問題：請檢索本品有關(guān)晶型的文獻資料并 提供現(xiàn)工藝獲得的產(chǎn)品晶型是否可保持藥 物穩(wěn)定的試驗資料，并注意晶型是否與國 外上市產(chǎn)品的晶型相同。 注冊分類4 注冊分類4 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基 （或者金屬元素），但不改變其藥理作用的 原料藥及其制劑。 與已上市銷售藥物比較 藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗資料 必要時：重復(fù)給藥毒性、其他藥理毒理 # 試驗可先根據(jù)藥代結(jié)果選擇后續(xù)研究 14 注冊分類4 注冊分類4 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。+ 18

16、、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+ 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+ 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。+ （必要時） 23、致突變試驗資料及文獻資料。 ± 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。± 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥 相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響 的試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 注冊分類6 注冊分類6 6.已有國家藥

17、品標準的原料藥或者制劑。 一般不要求進行動物研究 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 關(guān)注： 合成的原料藥如存在異構(gòu)體（包括順反 異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。 必要時：試驗數(shù)據(jù)支持 15 指導(dǎo)原則要求 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1、創(chuàng)新藥物 原料 + 制劑 可通過一系列的藥理毒理、臨床研究考察 保證安全的前提- 雜質(zhì)的限度制定 充分的文獻數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性 必要的安全試驗證明雜質(zhì)與毒性的關(guān)系 16 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 - 證明雜質(zhì)與毒性是否相關(guān)？ 理想： 分離純化雜質(zhì) 合成雜質(zhì)成分 可選擇的： 含有雜質(zhì)的原料藥 安 安 全 全 性 性 評 評 價 價 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技

18、術(shù)指導(dǎo)原則 1、創(chuàng)新藥物 認定質(zhì)控限度合理的理由： - 該藥所含雜質(zhì)的種類與量（已知/未知） - 藥學(xué)研究對于安全和有效性的可控性 由于動物與人在毒性反應(yīng)上的差異 -重視上市后ADR監(jiān)測 17 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 對用于某些適應(yīng)證的藥物，可根據(jù)用藥人 群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗、利弊權(quán) 衡等，對雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 如雜質(zhì)的量、孕婦/兒童的敏感性，疾病的 嚴重程度 必要的數(shù)據(jù)和文獻支持 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性研究是貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程 與藥理毒理方面有關(guān)的考慮： 穩(wěn)定性出現(xiàn)問題- 有效性、安全性 如有效成分降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物、異構(gòu)體超 出標準規(guī)定、結(jié)晶水

19、發(fā)生變化等。 18 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 原料藥的“顯著變化”包括： 生物學(xué)或免疫學(xué)的效價指標改變-有效/安全 任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定-安全性 性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗 （如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬 度、每撳給藥劑量等）超出標準規(guī)定-有效/ 安全 pH 值超出標準規(guī)定 -有效/安全 制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定 -有效/ 安全 某雜質(zhì)基本可認為得到合理控制 - 當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準 沒有超過已批同類藥品的雜質(zhì)水平。 - 當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物。 - 當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準得到科 學(xué)文獻的充分論證。 - 當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準

20、未超過 體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。 19 原料藥 手性藥物對映體有嚴重ADR時，應(yīng)嚴格控制對映體 純度 提供質(zhì)量研究及標準制訂的依據(jù) 一類光學(xué)異構(gòu)體藥物： 1提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗資料，以 便在質(zhì)量標準中嚴格控制有毒性的異構(gòu)體。 2天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物 中不存在的、但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體， 也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗。 例如 沙丁胺醇： 2受體激動劑- 支氣管哮喘 左旋體：起支氣管擴張作用 右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃 度更高、更持久，可增強氣管的過敏反 應(yīng)，使氣管收縮，反而會引起哮喘 20 藥理毒理試驗設(shè)計要點如在產(chǎn)品穩(wěn)定性研究儲存

21、過程發(fā)現(xiàn):晶型發(fā)生變化-有效性?非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容第三、四代頭孢菌素(頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟及單環(huán)類-內(nèi)酰胺氨曲南等結(jié)構(gòu)中,多含甲氧肟基(提高藥物對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,其有順-反異構(gòu)現(xiàn)象,抗菌活性:R及S兩種異構(gòu)體均有 例對比試驗一般(安全藥理學(xué)推進實施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范創(chuàng)新藥:-含一定雜質(zhì)暴露量的原料申請臨床試驗:1、第一類溶劑指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。3、第三類溶劑要求限制使用,對人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑,對人體或環(huán)境的危害較小,人急性毒性試驗資料及文獻資料 ICH可考慮免做安全性藥理研究目的:側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系

22、統(tǒng)、問題如:氨基糖苷類抗生素過敏性、溶血性、刺激性試驗資料及文獻資料國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布了第12期藥品不良反應(yīng)信息z通常多結(jié)合制劑進行考察XXX溶血試驗 注射給藥 靜脈注射 血管豐富的部位 體內(nèi)/體外 體外結(jié)果為陽性結(jié)果 體內(nèi)試驗？ 致突變（遺傳毒性） 試驗資料及文獻資料 36 致突變（遺傳毒性）試驗 致突變（遺傳毒性）試驗 研究項目： 微生物回復(fù)突變試驗 哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗 嚙齒類動物微核試驗 遺傳毒性雜質(zhì) 毒理學(xué)背景 具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在任何暴露量 下都有可能對DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。 目前用試驗方法證明某誘變劑引起遺傳毒 性的閾值仍非常困難。 37 某些雜質(zhì)應(yīng)

23、考慮遺傳毒性試驗 潛在的雜質(zhì)含可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)單元 有充分的與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物 如與細胞分化過程中紡錘體相互作用；拓撲 異構(gòu)酶抑制；DNA合成抑制；過度的防御機 制；代謝過度和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球 生成、高體溫和低體溫）。 無充分與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物。 目前采用的試驗 遺傳毒性雜質(zhì)的毒理學(xué)評估只是局限于雜質(zhì)的體 外研究（如Ames試驗，染色體畸變試驗） 問題： 該方法并不適用于確定雜質(zhì)可接受的攝入水平。 即根據(jù)體外數(shù)據(jù)（如Ames試驗）計算雜質(zhì)的安全 系數(shù)、進而確定可接受的限度是不合適的。 用含有較低（ppm級）雜質(zhì)水平的原料藥研究其 致癌性和遺傳毒性，即使得出陰

24、性結(jié)果也不足以 確保該雜質(zhì)限度的合理性，且方法靈敏度不足。 38 文獻（Brambilla 和Martelli） ： 164 種抗高血壓藥遺傳/致癌性分析 在44 種非致癌藥物中 2 種體外細菌致突變陽性 2/9 種小鼠淋巴瘤試驗陽性 5/25 種體外細胞遺傳試驗陽性 31 種體內(nèi)細胞遺傳學(xué)測試陰性 14 種hprt 基因位點基因突變測試陰性 14 種體外/體內(nèi)誘導(dǎo)DNA損傷或修復(fù)陰性 生殖毒性 試驗資料及文獻資料 39 一般生殖毒性-I段 一般生殖毒性-I段 臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、 活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生 育力 致畸敏感期毒性-II段 致畸敏感期毒性-II段 對孕期和胚胎的影響，評價胚胎毒性和潛在