抗心律失常藥物的副作用及合理應用進展

1、抗心律失常藥物的合理應用 抗心律失常藥物是治療心律失常的重要手段之一。自1914年奎尼丁作為抗心律失常藥物被套發(fā)現以來，經過幾十年的攻學實踐，人們已經掌握了幾十種抗心律失常藥物。近來，隨著新的抗心律失常藥物的不斷問世，24h動態(tài)監(jiān)護的逐漸普及,抗心律失常藥物的應用也日益廣泛。20世紀80年代以來，心律失常的非藥物治療也取得了巨大成就。尤其是經導管射頻消融，使一些快速心律失常，心臟正常的室性征、房室結折返性心動過速，心臟正常的室性心動過速和心房撲動的治療發(fā)生了革命性的變化.可植入的自動心臟起博器轉復除顫裝置在惡性室性心律失常的治療中日益發(fā)揮重要作用.但在醫(yī)療實踐中,這些非藥物治療手段仍然主要針對

2、藥物治療無效、發(fā)揮頻繁或導致嚴重血流動力學不良后果的快速心律失常。射頻消融對于心房顫動的根本性治療尚缺乏成憝的經驗；對有器質性心臟瓶全并的持續(xù)性室性心動過速的成功率較低；心房撲動消融的復發(fā)率可能較高。因此，快速心律失常的非藥物治療的重要補充，二者是相輔相成的。應當說藥物治療仍然是快速心律失常的治療主線?？剐穆墒СＫ幬锏膽?，挽救了一大批嚴重心律失常的病人。提高了生活質量。但在臨床應用這些藥物的同時，人們發(fā)現了它們所具有的不同類型的副作用，尤其是在國內和國際上進行了一系列的大規(guī)模臨床試驗之后，人們開始注意到抗心律失常藥物的應用要注意其負面的不良影響，尤其對促心律失常效應應作更深入的研究和評估。目

3、前，如何合理使用抗心律失常藥物是臨床實踐中迫切需要解決的重要問題。一、 抗心律失常藥物的分類現在應用的抗心律失常藥物的分類方法在20世紀70年代由Vaughan-Williams提出(表1-1),是根據藥理學和細胞電生理學予以歸納劃分的,其主要指標是抑制自律性的程度（減慢自動舒張期除極的速度及升高閾電信程度）；抑制膜電位0相上升率Vmax;延長有效不應期的程度;對傳導的影響。表1-1 抗心律失常藥物的Vaughan-Williams分類IAIBIC類抑制O期最大奎尼丁利多氟卡尼去極速度（Vmax）普魯卡因胺美西津恩卡尼膜作用劑丙吡胺妥卡尼普羅帕酮苯妥英鈉乙嗎噻嗪類受體阻斷劑普萘洛爾美托洛爾阿替

4、洛爾類動作電位延長劑胺碘酮索他洛爾溴芐胺類鈣拮抗劑維拉帕米（異博定）地爾硫卓但是，這種方法存在著幾個不足之處。首先，藥物分類不夠明確，各藥物之間存在著交叉藥理作用。例如：胺碘酮被套列為第類抗心律失常藥物，它又同時具有中度的膜作用和輕度的受體阻斷與鈣拮抗作用；索他洛爾既具有明顯的受體阻斷作用，也具有典型的復極延長作用；普羅帕酮列在IC類，但它也受體阻斷作用及延長復極和鈣拮抗作用。其次，同類藥物之間，療效和不良反應可以不同，臨床上用一種藥無效，可以再用同一類藥物中的另一種藥物。而且這種分類方法缺乏與心律失常機制聯(lián)系，沒有表現出有多種機制參與了心律失常，這些抗心律失常藥物可多方面發(fā)揮抗心律失常作用。

5、因此，與其把抗心律失常藥物分作固定四類，不如分出四種不同的抗心律失常作用：膜作用；受體阻斷作用；復極度延長作用；鈣拮抗作用。表1-2列出了不同抗心律失常藥物的這些方面的作用有無程度。表1-2 抗心律失常藥物的作用比較分類藥物類作用膜作用類作用阻斷類作用延長復極類作用鈣拮抗IA奎尼丁+？普鰭卡因胺+？丙吡胺+0？IB利多卡因0/+00美西律0/+00妥卡尼0/+00IC氟卡尼+00/？恩卡尼+00/？普羅帕酮+普萘洛爾等0/+0/0胺碘酮+索他樂爾0+？溴芐胺0+0維拉帕米0/+ + +地爾硫卓膜作用，即抑制動作電位0期的最大去極速度，是通過阻滯快能道Na離子流入細胞內獲得的，其結果是減慢傳導速

6、度。類作用延長復極度，是抑制緩慢外向鉀電流（IK）的結果，延長了心臟組織的不應期。受體陰阻斷作用對竇房結、房室結及希蒲纖維的4相自發(fā)除極度有抑制作用，對傳導和不應期作用不明顯，大劑量的普萘洛爾膜作用，沒有臨床間義。由于鈣慢通道在動作電位起主要作用的組織是竇房結和房室結，所以鈣拮抗劑在這些部位的抑制作用是很明顯的，它也使這些部位的起搏細胞自律功能變慢，延長房室結不應期，減慢傳導速度，使結內折返環(huán)發(fā)生阻滯。但鈣拮抗劑是縮短復極的，這正上它們不能轉復房顫的原因。受體阻斷劑的藥物作用機制與鈣通道阻斷劑不同，但臨床療效卻相似。這是因為受體阻斷劑降低細胞內CAMP水平而間接抑制鈣通道，因此這二類治療房顫時

7、的室速過快。表1-3說明不同藥物的“抗心律失常譜”，主要圍繞這些藥物對室上性快速心律失常、室性快速心律失常和顯性預激旁房室前向不應期的作用介紹。凡是延長房室前向不應期的藥物都是在預激綜合征合并房顫時可安全使用的藥物；凡縮短房室旁路前向不應期的藥物，都是在預激綜合征合并房顫時禁用的藥物。表1-3抗心律失常藥物的“抗心律失常譜”分類藥物定上性室性旁路不應期IA奎尼丁+普魯卡因胺+丙吡胺+IB利多卡因/+美西律/+妥卡尼/+IC氟卡尼+恩卡尼+普羅帕酮+普萘洛爾等+0/胺碘酮+索他樂爾+溴芐胺/+？維拉帕米+地爾硫卓洋地黃地高辛+/毛花甙丙（一）類缺心律失常藥物 又分為A類、IB類與IC類。這三個亞

8、組的主要區(qū)別在于：膜作用的強弱不同。IC類的膜作用最強，IA類其次，IB類最弱；對復極度的作用不同。IA類中度延長復極，IB類縮短復極，IC類對復極無影響或影響極小，但其中的普羅帕酮中度延和復極。IA類為廣譜抗心律失常藥物，以硅尼丁和普魯卡因胺為代表，用于治療室上生快速心律失常方面，主要用于房顫的藥物復律，預防陣發(fā)性房顫復發(fā)，直流電同步轉復的藥物準備和電復律后預防復發(fā)。1、 IA類藥物 延長房室旁前向不應期，可用物血流動力學尚穩(wěn)定的預激綜合征合并的房顫，最常見的是靜脈普魯卡因胺。靜脈普魯卡因胺還可以終止心肌梗死時的室性心動過速，排列在利多卡因無效這后選區(qū)用。我們國內在很長時間以來無該藥靜脈制劑

9、的供應，以致許多年輕醫(yī)生對它毫無所知，奎尼丁也有益于房顫的復律，但近年的臨床研究發(fā)現該藥治療組與安慰劑相比，死亡率增加，尤其在有器質性心臟病的房顫病人。在心臟正常的房顫使用奎尼丁未見死亡率的顯著增加。2、 IB類藥物 對異常心肌細胞的作用很明顯，因為異常心肌可以延長藥物的恢復時間，如在酸中毒、心肌梗死狀態(tài)時。IB類是臨床上抗心律失常廣譜窄的藥物，僅用于室性心律失常，是治療室性早搏和定性心動過速首選的最常用藥物。IB類對房室旁路前向不應期的作用不肯定，對有些基礎不應期偏長的旁路，利多卡因可能使之延長，但利多卡因可能進一步縮短基礎不應期短的旁路之前向不應期，因而存在加快預激房顫的心室率之風險。在預

10、激房顫時不宜使用利多卡因。3、 IC類藥物 除了抑制鈉通道理外，還能抑制外向鉀電流（IK），具有抗心律失常藥物第類的效應。IC類藥物臨床應用的范圍廣泛。它們用于治療房性早搏、陣發(fā)性室上性心動過速（房室批折返性早搏、房室折返性心動過速、房性心動過速）和房顫；室性早搏和室性心動過速；延長房室旁路不應期，可用于預激房顫。國內僅有普羅帕酮。（二）抗心律失常作用主要是通過阻斷受體，因此對交感神經興奮、自律性增強引起的心律失常最有效，對心室肌作用很小。受體阻礙斷劑雖可用于房室折返性心動過速和房室折返性心動過速，但作用不如維拉帕米、ATP（或腺苷）和普羅帕酮。對于反復發(fā)作的上述兩回事種心動過速，如果口服維拉

11、帕米或普羅帕酮無效時，可試用受體阻斷劑。如倍他樂克（美多心安）25mg,2次/d，必要時可與地高辛0。1250。25mg/d聯(lián)合應用受體阻斷劑對室性心律失常的治療作用較弱,但在以下情況為首選或惟一有作用的治療藥物：先天性長QT綜合征的類端扭轉性室性心動過速，受體阻斷劑是惟一有效的藥物，應用病人可耐受的最大劑量，以預防猝死。但部分病人合并存在明顯的竇性心動過緩，可能需要在植入心臟起搏器的基礎上使用受體阻斷劑。MI后頻發(fā)復雜的室性早搏或非持續(xù)性室性心動過速，受體阻斷劑可減少這些病人的猝死和再梗死，改善主病人的預后。二類瓣脫垂合并的室性心律失常。運動或滴注民丙腎上腺素誘發(fā)的部分右室流出道室性心動過速

12、。心臟正常的良性室性早搏。此外，它們有房室傳導延遲作用，但對W-P-W綜合征的附加傳導束及對房室束并無延遲傳導的作用，不利于預激房顫時控制心室率。（三）類抗心律失常藥物胺碘酮與索他洛爾為廣譜抗心律失常藥物，其主要誚用于：房顫的復律和預防陣發(fā)性房顫的復發(fā)，不會增加死亡率，尤其在器質性心臟病和贐功能不全的病人中使用安全。陳舊性MI擴張型心肌病和致心律失常性右室發(fā)育不良合并的單形性持續(xù)性室性心動過速和心室顫動。肥厚性心肌病合并室性心律失常。延長旁路不應期，可用于預激房顫。鑒于胺碘酮的臟器毒副反應，應注意有有效控制心律失常的前提下盡量減少維持的藥物劑量。不宜使用胺碘酮治療心臟正常的早搏或室上性心動過速

13、。溴芐胺僅用于惡性室性心律失常的治療。在心臟傳導系統(tǒng)中，房室結動作電位中慢通道是重要的離子透過渠道，故鈣拮抗劑的作用部位主要在房室結。針對室上性心動過速發(fā)揮作用，鈣拮抗劑中只有維拉帕米和地爾硫 有抗心律失常作用.它們是治療房室結折返性心動過速和房室折返性心動過速的首選藥物，也可單獨使用或與洋地黃類藥物聯(lián)合應用控制無旁路參與房室傳導的房顫的心室率。它們縮短或不影響旁路前傳不應期，而可明顯延長房室結不應期，可使預激房顫心室率加快，甚至使之惡化為室顫。維拉帕米可使大多數尤其有器質性心臟病人室性心動過速惡化加重，導致兩個不穩(wěn)定性的加重，即血流動力學不穩(wěn)定（低血壓或誘發(fā)加重心力衰竭）和心電不穩(wěn)定（室性心

14、動過速加快，甚至惡化為心室顫動）。在寬QRS心動過速鑒別診斷中最常見的失誤方向是將室性心動過速誤認為室上性心動過速伴室內差異傳導，可能誤用維拉帕米，導致嚴重不良后果。因此對于不能判明的寬QRS心動過速應按照室性心動過速處理,不宜使用維拉帕米.維拉帕米僅用于臨床上少見的一些特殊類型的室性心動過速：左室特發(fā)性室性心動過速，曾被稱為右束支阻滯室性心動過速，維拉帕米反應性（或敏感性）室性心動過速。這種室性心動過速見于正常心臟心臟，起源于左室間隔的中下部靠后，QRS形態(tài)特征為右束支阻滯和電軸左偏，對常用的治療室性心律失常的藥物如利多卡因無反應，維拉帕米可使之終止，終止后、aVF與V5、V6等導聯(lián)可出現深

15、的T波倒置，晚電位陰性，可被電程序刺激誘發(fā)和終止。QT正常由聯(lián)律間期極短的RONT室性早搏開始的多形性室性心動過速，多見于正常心臟。部分右室流出道室性心動過速。文獻報道少數心臟外科術中的難治性嚴重室性心律失常，在用常用抗心律失常藥物無效時，可能需求要使用維拉帕米。（四）其他抗心律失常藥物洋地黃 除強心作用外，還有對心肌動作電位的作用，因此有時用以治療心律失常，可以延長房室結不應期，減慢房室結傳導速度，臨床適應證：心房纖顫及撲動，然后自己終止變?yōu)楦]性，在慢性房撲和房顫，洋地黃延長房室結不應期，使心室率減速慢，但不能使之恢復竇性心律。在陣發(fā)性房顫，洋地黃有時可使之終止發(fā)作機制不詳。終止室上性心動過

16、速發(fā)作的優(yōu)點是具有正性變力性藥物在有器質性心臟病、心臟擴大或心力衰竭的病人出現上述憐惜速定能上能下性心律失常時應首選洋地黃。洋地黃禁用于預激房顫。2、鉀鹽 主要針對機體缺鉀（腹瀉、嘔吐、醛固酮增多癥、吸收不良等）和心肌缺鉀（急性缺血性心肌病時心肌細胞失鉀、洋地黃中毒、酸中毒、電轉復等）對于洋地黃中毒或使用洋地黃引起的室性及室上性早搏，鉀鹽有效。3、腺苷 適用于室上性心動過速的終止，也可以做寬QRS波的鑒別診斷，當注射后心動過速終止，可診斷為室上性心動過速伴差傳。（五）抗心律失常藥物的作用部位圖1-1示按照抗心律失常藥物對心臟地作用的組織解剖部位進行的分類。1、作用于竇房結的藥物 主要用于治療竇

17、性心動過速。竇性心動過速的最重要治療是病因治療。在不明原因的竇性心動過速，不可忘記除外甲亢。對于不斷發(fā)生于充血性心力衰竭的竇性心動過速，使用洋地黃類藥。對于受體高敏狀態(tài)的病人可用受體阻斷劑。2、作用于心房的藥物 延長心房不應期，用于治療房性早搏，轉復心房撲動、房顫和房性心動過速，維持竇性心律，減少或預防陣發(fā)性快速房性心律失常復發(fā)。3、作用于房室結的藥物 主要應用有兩上方面：終止房室結參與折返的隈軌性室上性心動過速（房室結為折返環(huán)的組成部分），即房室結折返性心動過速和房室折返性心動過速，以及預 防上述二者的復發(fā)?？刂茻o房室旁路參與前傳的房顫、心房撲動和房性心動過速的心室率。作用于房室結的藥物禁用

18、于預激房顫。4、作用于房室旁路的藥物 延長房室旁路前向不應期，用于預激房顫。5、作用于心室的藥物 用于室性快速性心律失常的治療。舉例來說，治療房顫時，如目的在于轉復房顫，維持竇性心律，應選用作用于心房的藥物；而如果目的在于減慢心室率，保持血流動力學穩(wěn)定，則應選用作用于房室結的藥物。臨床上使用作用于心房的藥物轉復房顫時。應首選作用于房室結的藥物滿意控制心室率。否則直接使有作用于心房的藥物，延長心房不應期，心房率減慢，去極房室結的頻率減慢，在房室結產生的隱匿性傳導減輕，不利于心室率的控制。奎尼丁又同時具有抗膽堿作用，加快心房興奮下傳心室，這種在房顫向竇性心律轉復過程中一過性心室率加快的現象更多現。

19、部分房顫病人用奎尼丁后在恢復竇性心律前一過心房撲動。房性心動過速和心房撲動的心室率不如房顫好控制也是由于它們的頻率明顯慢于房顫，在房室結產生的隱匿性傳導。胺碘酮不但延長心房不應期，也作用于房室結，因此使有胺碘酮轉復房顫時，出現一過性心室率加快的情況較少，但在臨床上仍偶可見到這種情況，作用于房室結的藥物，如洋地黃和維拉帕米，可直接增加房室結的隱匿性傳導，同時縮短心房不應期，如將心房撲動轉為房顫，加快了心房率，增加去極房室結之步率，也進一步增加了房室結的隱匿性傳導，有益于心室率的控制。利有這一思路，對于一些一時不能轉復而急需實現血流動力學穩(wěn)定的快速房性心律失常（房性心動過速和心房撲動），可以采用更

20、快頻率起搏心房，加重房室結匿性傳導的方法。鑒于抗心律失常藥物至今沒有惠想的分類方法，其原因是人們對心律失常的機制了解得不夠透徹，同時大多數抗心律失常經物缺乏特異性作用。1991年歐州心臟雜志（Eur Hear）分布了美國心臟學會（American Heart Ass-ociation）和美國心臟病學會（American Colege of Cardiology）部分資助，且織20名基礎與臨床心電生理和心律失常專家起草的“The Sicilian Gambit”的新的抗心律失常藥物的分類方法。最初的Sicilian Gambit會議召開的背景是針對兩個特殊問題的。第1是當時剛發(fā)表的CAST結果，

21、第2是抗心律失常藥物分類的一般性問題。CAST本來預期明確回答在選擇性心肌梗死后病人群抑制室性早搏是否可能對預后有益的問題。CAST I的結果表明，且用氟卡尼與恩卡尼的病人死率顯著高于安慰劑組。CAST II中，乙嗎噻嗪組的病死率與安慰劑組近似，但在藥物的負荷量期間，乙嗎噻嗪的病死率顯著高于安慰劑組。由于抗心律失常藥物藥理作用的重疊性，盡管CAST I試驗采用的是IC類抗心律失常藥，這一研究結果仍可推理至其他抗心律失常藥物，影響了用于考慮在一般意義上抗心律失常藥物的作用以及臨床應用中如何選擇藥物框架的藥物分類系統(tǒng)。例如，按照傳統(tǒng)的Vaugham-Williams分類 ，氟卡尼和恩卡尼為IC類藥

22、物，而乙嗎噻嗪應屬何類，并不明確。從乙嗎噻嗪的I作用特征分析，它最接近IC，但不夠曲型。在CAST之后的幾個月中，出現了一些明顯的傾向性。一種傾向是在CAST II結果公布之前急于強調不同的IC類藥物的差別，另一種傾向是基于所有IC類藥物都有相似的特征，因此所有IC類藥物都可能是危險的。在CAST結果的基礎上出現的有關藥物選擇背后的驅動力量都是經驗主義的。換言之，CAST選用的藥物是先前的試驗（CAPS）已判定為減少室性早搏的理想藥物。但從未充分地研究過CAPS是否在事實上檢驗過合理的藥物亞組，CAST研究組起初對死亡率的估計是否基于準確的資料。應當指出，CAPS預計藥物對室性早搏有效是正確的

23、，用于CAST的藥物的確高度有效，同時應指出的是死亡率的明顯增加是始料不及的。CAST后的情況是指責一切經驗主義、臨床試驗的設計、藥物分類系統(tǒng)以及抗心律失常藥物的研究與應用。The Sicilian Gambit 的第1次工作會議就是在這種背景下如開的。會議和發(fā)表的文件形成了有關抗心律失常藥物的理論框架。如果認真學習Circulation雜志發(fā)表的文件，實際上沒有實質上任何新的論述或作為基礎的資料。新的不同之處是以簡明的方式綜合了所有這些資料，重新確定了我們對有關心律失常及其治療的軸考方向。事實上這次會議代表了我們對心律失常及其治療思考的新開端。盡管表中的一些直線表明“Sicilian Gam

24、bit”的標題的含義只是文字游戲而已，同時強調專家設計的理論框架建議對抗心律失常藥物采用“機制為基礎”的方式。它特別指出考慮藥物應著眼于它們對細胞上或細胞內作用靶標（通道、受體等）的敏感性（圖1-2）。它同時強調應識別出作為特殊心律失常的“薄弱環(huán)節(jié)-易損因素”，通過強攻易損性即可終止或預防心律失常（表1-4）。表1-4 在易損因素的意義上心律失常產生機制在細胞水平的分類心律失常的機制易損因素（抗心率失常作用）最容易調節(jié)易損因素的離子流自律性增高的正常自律性4期去極（降低）If；Ica、T（阻斷）Ik（Ach）（激活）異常自律性最大舒張電位（過度極化）或4期去極（降低）ICaL；INa（阻斷）觸

25、發(fā)活動基礎為早期后去極化動作電位時間（縮短）或早期后去極化（抑制）IK（激活）ICaL；INa（阻斷）延遲后去極化鈣超載（去載）或延遲后去極化（抑制）ICaL（阻斷）ICaL；INa（阻斷）折返由于受抑制的鈉通道所致的傳導受損（長可興奮間歇）降低興奮性和減慢傳導Ica（阻斷）由于各向異性所致的傳導減慢降低興奮性和減慢傳導間隙交界（阻斷）由于慢鈣通道所致的傳導減慢（長可興奮間歇）降低興奮性和減慢傳導傳導侵及不應期（短可興奮間歇）有效不應期（延長）IK（阻斷）ICaL；INa（阻斷）其他機制反射興奮性（降低）ICaL；INa（阻斷）并行心律4期去極（降低）If（阻斷）圖1-2 影響心律失常產生和調

26、控的因素不同藥物既可受到內源性物質的影響，也可受到藥物的影響。靶標與病理生理影響之間的相互作用可引起心律失常。失?？稍诓煌南到y(tǒng)中加以研究。Sicilian Gambit早期僅強調了選擇性的，其機制為人們接受的心律失常。第2次Sicilian Gambit會議1993年10月在紐約召開，這次會議確定了哪些心律失常作用Gambit方案有助于藥物選擇；哪些心律失常需要進一步資料，并且可能使用現代技術獲得；同時研究了抗心律失常藥物設計開發(fā)的未來方向。一部分人認為Gambit與臨床實踐脫節(jié)，即它與臨床的相關性存在的局限性，實際上Gambit為我們提供了一個去理解心律失常及其治療的知識基礎和框架（圖1-

27、3），是心律失常問題的“數據庫”，指導我們認識心律失常的疾理生理學和相關藥物，以及藥物的作用機制。在臨床上，當醫(yī)生要對一個病人出現暈劂、脈搏摸不到，需要緊急決策進行心肺復蘇和除顫，Gambit毫無幫助，但在應用抗心律失常藥物后，效果不理想或發(fā)生了不良反應，Gambit可幫助醫(yī)生追溯源。對于一咱機制已明確的心律失常，可幫助醫(yī)生選擇治療所需要的藥物，包括藥物作用的部位、方式、效果及不良反應等，換而方之，Gambit提供的是一種教學模式，指導我們如何去分析和治療心律失常。二、 二、抗心律失常藥物的致心律失常作用和其他不良反應抗心律失常的藥物的致心律失常作用是指在服用抗心律失常藥物的過程中出現用藥前所

28、沒有的新的更嚴重的心律失常，或使病人用藥前原有的心律失常惡化加重。所有的抗心律失常藥物都有不同程度的致心律失常作用(proarrhythmia).至今對抗心律失常藥物的致（促）心律失常作用尚缺少統(tǒng)一的診斷標準。Morganroth等提出的診斷標準見表1-5。表1-5 Morganroth等診斷抗心律失常藥物致（促）心律失常的標準1 出現服藥前沒有的新的快速心律失常，并能除外其他因素引起者2 用藥前存在的心律失常在用藥后發(fā)生如下變化：A 室性早搏的頻率增加 用藥前平均每小時性早搏數診斷致（促）心律失常所需增加倍數 150 10 51100 5 101300 4 3B 室性心動過速的速率明顯加快C

29、 快速室性心律失常的類型惡化，諸如由持續(xù)性心動過速轉為持續(xù)性室性心動過速， 單形性持續(xù)性室性心動過速轉為尖端扭轉室性心動過速，或室性心動過速惡化為心室顫動 D 室性快速心律失常在用藥后終止比用藥前顯著困難或誘發(fā)顯著容易在臨床上判斷致心律失常作用時應注意除外抗心律失常藥物之外的其他可能使心律失常惡化的病因或誘因。例如，心肌缺血、電解質紊亂、心功能不全惡化加重。有時若重復給同一抗心律失常藥物復制心律失常惡化加重現象，對于抗心律失常的致心律失常作用提供了可靠的診斷依據，但這種作法有一定的風險，可能現現致命性的心律失常?？剐穆墒СＫ幬锏闹拢ù伲┬穆墒СＷ饔玫臋C制不完全清楚，延長復極，尤其增大QT間期離

30、散度的藥物如奎尼丁引起的尖端扭轉型室性心動過速的機制可能是早期后去極化（EAD）所致的觸發(fā)活動。胺碘酮同樣明顯延長QT間期，但發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速的病例報告極少，遠少于奎尼丁，因為QT間期的散度遠比QT 間期延長的程度重要，胺碘酮雖延長QT間期，而不增大甚至縮小QT間期的離散度，因而不容易導致EAD和尖端扭轉型室性心動過速。氟卡尼等IC類藥物的致（促）心律失常作用的主要表現形式是使用藥前的單形性持續(xù)性心動過速的頻率明顯加快，伴有心電圖QRS波群的進一步增寬。這可能與這類藥物有強的鈉通道阻斷作用，明顯使傳導時間減慢，而對不應期的影響相對很小有關，因而使折返性室性心動過速的頻率加快。AMI后

31、室心律失常和低LVEF被認為是預測病死率的獨立危險因素。CAST I擬通過多中心安慰劑對照協(xié)作研究，評估抗心律失常藥物對MI病死率的影響，CAST I平均隨訪10個月后，證實氟卡尼和恩卡尼可有效的減少病人的室性早搏，但反而明顯增加了病人的病死率（表1-6，表1-7）。CAST 在預試驗階段已顯示在心肌梗死有室性早搏病人中使用莫雷西嗪（moricizine）的結果與CAST相似，不能降低病人的死亡率。有關其他抗心律失常藥物薈萃分析的結果與CAST的結果相一致（表1=-8）。表1-6 CAST試驗中IC類藥物與安慰劑對z比的死亡率隨訪10個月病人數因心律失常死亡和非致命性心肌驟停猝死率（%）總病死

32、率（%）氟卡尼/恩卡尼安慰劑73072533945127730表1-7 CAST亞組分析：IC類藥物增加所有原因的病死率和非致命性心臟驟停的危險 病人數相對危險（危險比率）絕對增加的危險（%）總計（1455）25（1。64。5）47先前的凡肌梗死有（522）401163無（918）1411左室射血分數30%（220）28116330%（1235）2435基線室性早搏數/小時50%（797）172250%（658）3775表1-8 在心肌梗死后病人使用I類抗心律失常藥物與安慰劑對比死亡率的薈萃分析藥物種類隨機的病人數死 亡 數幾率P95%CI真藥安慰劑真藥安慰劑IA1 6421 56312211

33、210400780791。37IB6 1776 076196150129002104 1。62IC1 2781 11797651330090951。86總計9 0978 75641532712300061061。43在心肌梗死急性期的一個小規(guī)模隨機雙盲研究表明，常規(guī)預防性使用利多卡因的病人與安慰劑組比較，雖可減少非致命性心室顫動的發(fā)生，但明顯增加致命性心室顫與總病死率。因此，在心肌梗死急性期常規(guī)預防性使用利多卡因的常規(guī)應予取消。況且我國不少醫(yī)院的CCU預防性使用的利多卡因劑量為1mg/min,很難想像可有作用。 對于心肌梗死后頻發(fā)復雜的室性早搏，受體阻斷劑的療效不能和I類抗心律失常藥物相提并論

34、，但國際上所進行的大規(guī)模臨床試驗令人信服的證實，受體阻斷劑用于AMI患者，不論早期還是梗死后一段時間的延期應用，均顯著降低病死率，越高危的病人使用受體阻斷劑得益越大。類藥物胺磺酮和其他類藥物相比，度驗數量和病例數嫌不足，但與I類藥物試驗結果比較，已可顯示明顯的不同，它不但更有效地減少室性心律失常，也降低猝死和總死亡率。從以上的試驗結果來看，我們可以將抗心律失常藥物分成兩類：抗室性早搏藥物和抗室顫藥物?？故倚栽绮幬飪H減少早搏，而不減低甚至有增加猝死和死亡的危險。I類和類（鈣拮抗劑）藥物屬于此類藥物，不宜應用于MI后室性早搏的治療，對病人的猝死的總死亡率無有益的作用。類（受體阻斷劑）和類（胺碘酮

35、和索他洛爾）應為抗室顫藥物，不但可減少室性早搏，也可降低猝死和總病死率。鑒于胺碘酮長期用藥的嚴重臟器毒副反應，應當提倡使用受體阻斷劑作為首選藥物。胺碘酮的有益治療作用，可能并非來自于抑制心律失常，而是來自于它的受體阻斷、抗顫動性等作用。索他洛爾就是經典的受體阻斷劑，又是經典的類藥物。在SWORD(the Survival With D-Sotalol)試驗中使用無受體阻斷作用，而單純的類作用的d-sotalol預期可減少心肌梗死存活的高?；颊叩牟∷缆?。事實則相反，在預期入選6400例的過程中，入選至3119例時，DATA SAFTY MONTORING COM-MITTEE終止了該試驗，因為服

36、用d-sotalol的病人死亡率顯著高于安慰劑組。D-sotalol組死亡71例，安慰劑組死亡42例（P=0.005） 。由此表明，減慢心率和降低交感神經活性對猝死的預防具有得要意議，其價值遠遠超過根據動態(tài)心電圖記錄觀察到的抑制心律失常作用。在抗顫方面，脂溶性受體阻斷劑擬優(yōu)于水溶性受體阻斷劑。這些大規(guī)模的臨床試驗的結果，對臨床使用抗心律失常藥物產生了巨大的影響，尤其是在心肌梗死病人中使用I類抗心律失常藥物幾乎減少至零。GISSI(gtuppo italiano per lo studiodella soprovvivenzanellinfarto moocardio)的4個試驗開始于CAST之

37、前，延續(xù)至CAST之后。表1-9的數字反映了這些試驗結果在意大利對臨床醫(yī)生處方抗心律失常藥物習慣上的重大改革。表1-9 GISSI心肌梗死后抗心律失常藥物的應用項 目GISSI-IGISSI-2GISSI-3預試驗GISSI-4P病人數72778721124414263處方抗心律失常藥物（%）胺碘酮8.63.94.74.00.001美西律3.12.92.31.10.001普羅帕酮1.81.20.50.50.001氟卡尼-0.700.10.001其他1.10.40.90.20.001當然,我們不能有了這些證據就因噎廢食,I類抗心律失常藥物的應用,雖可增加梗死后患者的病死率,但并不能否定其短期應用

38、抑制室性心律失常的作用;也不能否定其在其他場合的合理應用。表1-10列出了抗心律失常藥物的致心律失常作用和其他方面的不良反應。從表1-10可以看出各種抗心律失常藥物對于有預后意議的室性早搏的減少作用明顯優(yōu)于其對惡性室性心律失常的療效；而致（促）心律失常的作用在惡性室性心律失常病人中發(fā)生率明顯高于有預后意議的室性早搏。以IC類的氟卡尼與恩卡尼為例，它們以對有預后意義的室性早搏的有效率高達85%85%，致（促）心律失常的危險1%；而它們對惡性心律失常的療效僅30%，而致（促）心律失常作用的風險高達10%。這就意味著，臨床預后趙兇險，越需要治療的病人，抗心律失常藥物的療效，即抗心律失常作用越差，而致

39、（促）心律失常的風險越大。表1-10 抗心律失常藥物的療效與不良反應比較藥 物病 人 發(fā) 生 的 百 分 率有 效不良反應臟器毒性負性變力性作用致（促）心律失常有預后意義的室性早搏惡性室性心律失常有預后意議的室性早搏惡性室性心律失常IA類奎尼丁6525252+037普魯卡因胺6025252+1+37雙異丙吡胺50202504+37IB類妥卡胺4015302+023美西律5020301+023IC類恩卡尼80301000110氟卡尼85301003+110類 普萘洛爾5051002+23類胺碘酮無資料50504+1+無資料5如表1-10所示，抗心律失常藥物的負性變力性作用也不容忽視，在充血性盡力

40、 衰竭病人中使用有可能使盡力衰竭惡化。受體阻斷劑的負性變力性作用的強度僅為2+，而IA類的雙異丙吡胺和IC類的氟卡尼的負性變力性作用已達到了4+和3+，就是我們常用的普羅帕酮的負性變力性作用也在2+左右，即使在表1-10的負性變力性作用項上劃O的藥物，如奎尼丁，并非絕對沒有負性變力性作用，只是與其他藥物相比之下該作用較小?？剐穆墒СＫ幬锏呐K器毒性作用應引起臨床用藥時的注意，其中尤應注意胺碘酮。它除了怪心臟本身的毒性反應相對較少而外，對全身其他臟器都有明顯甚至嚴重的毒性反應。最嚴重的是肺毒性，胺碘酮可導致肺間質纖維化，如不及時發(fā)現，可以致死。胺碘酮毀可引起甲狀腺功能亢進，也能引起甲狀腺功能低下；

41、胺碘酮還可致角膜碘沉著、皮膚損害和肝腎功能損害。胺碘酮的臟器毒性作用雖與劑量大小有關，但即使應用小劑量，長期用藥，仍應高度警惕其臟器毒性作用，鑒于其肺毒性的嚴重后果，應定期復查胸大片，當有呼吸道癥狀時，應想到胺碘酮肺毒性的可能性。據國外資料報告，在大多數研究中，肺毒性的發(fā)生率為2%7%，在有些研究中高達10%17%，致死性見于10%的病例。我國使用胺碘酮的劑量較小，肺毒性發(fā)生率也低于美國等國外數字。肝功能異常5%左右，甲亢2%，甲低2%4%。美國FDA禁止使用胺碘酮治療非惡性室性心律失常是有道理的。至今我國仍人使用胺碘酮治療預后良好的良性早搏，甚至用于兒科良性早搏病人，應引起注意。表1-10還

42、列舉了抗心律失常藥物的不良反應。如奎尼丁對有些病人可引起明顯的腹瀉，雙異丙吡胺可有便秘的不良反應，可能影響病人用藥。三、 三、抗心律失常藥物的適應證心律失常作為臨床常見問題并非都需要藥物治療。由CAST的結果我們可以得出一個結論是：對心律失?；颊呤褂每剐穆墒СＫ幬飫毡孛鞔_治療目標。那種一看到心律失常，不分良性惡性，就要用抗心律失常藥物是十分危險的醫(yī)療實踐。由于這些大規(guī)模的臨床實踐，使我們認識到了抗心律失黨齡藥物的相反方面。服這些藥物不僅是有效或無效，還有可能惡化加重，嚴重者可致死亡。美國有一本描述美國醫(yī)學界對抗心律失常藥物認識的歷史書，書中寫道：“本書介紹美國最糟的醫(yī)藥災難的故事。就在幾年以來

43、，大約50000人死于試圖用以預防心臟性猝死的治療藥物。在成千上成的病人常規(guī)服用這類藥物后，肯定的臨床經驗證實這些藥物不像醫(yī)生們當初認識的如此突然和預料之外，病人在正常生活時突然倒地而死。單一這一類藥的錯誤應用，對其作用的誤解導致意外死亡的總大于美國在朝鮮與越南等戰(zhàn)爭中喪失的生命。如果我們計算美國民用航空史上所有空難的死亡總數，不會達到因為這類藥物致互病人之數字?！币獞靡环N抗心律失常藥物，醫(yī)生必須全面了解藥物的致心律失常作用及不良反應，包括負性變力性作用、臟器毒性及其他不良反應。對一個有心律失常的病人作出是否給予這類藥物治療之前，一定要認真權衡利弊，即評估病人使用藥物可能獲得的利益與面臨風險

44、的比率，認真掌握適應癥。臨術上使用抗心律失衡失常藥物的適應證為：心律失常導致與心律失常直接相關的臨床癥狀，影響病人生活質量和工作能力，心律失常存在直接或潛在的導致或增加猝死風險。二者全無的情況，如大多數的所列癥狀的良性早搏或未用藥物心室率不快的心房顫動及有使用抗心率失常藥物的適應證。四、 四、常見心律失常的合理用藥（一）室性心律失常的危險分級與治療對策Lown在20世紀70年代初期根據當時CCU中AMI的室性早搏的不同情況與預后提出了Lown分極系統(tǒng)（表1-11）表1-11 Lown分級等級定 義0無室性早搏室性早搏30個/h室性早搏30個/h多形性室性早搏a成對連發(fā)的室性早搏3個連發(fā)的室性早

45、搏Ron T室性早搏 Lown分級的最大局限性或不足在于他只列舉了室性早搏的頻發(fā)復雜程度，而忽略了病人的心室早搏的頻發(fā)復發(fā)程度，而忽略了病人的心臟和全身的整體臨床情況，如病人有無器質性心臟??？如有器質性心臟病是什么病因導致的？心臟功能如何？有無洋地黃中毒、電解質紊亂（尤其低血鉀和低血鎂）、心肌缺血、活動風濕等可以糾正的誘因或病因？是否有抗心律失常藥物的致（促）心律失常的可能性？結合病人的全面臨床背景的綜合分析，對室性早搏 和室性心律失常加以分類更為合理。分類中一定注意心律失常的預后意議，二是注意有無導致明顯相關癥狀與血流動力學障礙，從而為制定治療對策提供依據。我們可將室性心律失常分為三大類：良

46、性室性心律失常；有預后意議的室性心律失常；惡性或致命性室性心律失常。1、良性室性心律失常 良性室性心律失常是指在常規(guī)體檢或因其他疾病就診時，作心電圖發(fā)現室性心律失常，包括室性早搏（頻發(fā)或簡單或復雜）或短陣非持續(xù)性室性心動過速，病人常無明顯的與心律失常相關的臨床癥狀。臨床上經病史，體檢，X線胸片、超聲心動圖和運動試驗找不到器質性心肝 臟病證據。從動態(tài)心電圖結果分析，不同病人有無癥狀或癥狀之輕重在很大程度上與室性早搏之頻發(fā)復雜程度相關，同一病人的24h動態(tài)心電圖記錄與記錄自覺癥狀的日記也太多不相一致，大多數病人在不同程度上甚至可能全部歸因于心理上的緊張與恐懼和對早搏預后意議的不了解。良性早搏的病人

47、的確可有與之相當的臨床癥狀。如有的病人感到心臟偶有有力跳動，實際上病人感知的是長代償間歇后，回心血量增多的那次正常竇性搏動。有的病人感心悸或如電梯快速升降感覺。不少病人自述摸脈搏時有“漏跳”，這并非主觀癥狀。因此，對室性早搏有無與之相關的癥狀應認真詢問病史，加以分析判斷。甚至臨床上看到有過暈劂發(fā)作的室性早搏病人，暈劂并不一定是嚴重定性心律失常導致的。在年輕、心臟正常的室性早搏病人合并存在血管迷走暈劂者并非罕見傾斜試驗有助于明確診斷。根據心律失常加年齡武斷地把老年人的室性早搏歸因于冠心病，把年輕人的室性早搏歸因于心肌炎或“心肌類后遺證”不但缺乏科學依據，也是導致醫(yī)源性癥狀的主要原因之一。良性早搏

48、病人的預后良好。因此治療的目標在于緩解癥狀，無癥狀的良性早搏無需治療，包括不需用抗心律失常藥物。對于有癥狀的良性早搏病人，要對癥狀作具體分析，如有心理緊張或醫(yī)源性因素，應耐心認真為病人解釋病情，解除病人的緊張與顧慮。對于確實存在的與室性早搏直接相關的癥狀的疾病，適于選用藥物抗心律失常，但應選用不良反應小的藥物，如受體阻斷劑、美西律、莫雷西嗪、普羅帕酮（心律平）等。不應使用胺碘酮等臟器毒性反應大的藥物或奎尼丁等致（促）心律失常風險大的藥物。治療效果的評價應以癥狀減輕或消失為判斷標準，不宜反復給病人作動態(tài)心電圖或讓病人或家屬經常自己觸摸脈搏。近1年來在用射頻消融治療良性早搏的總題上，國內有些值得警

49、惕的混亂情況。在此音量上必須嚴格掌握適應證，并且遠期后果不明。心臟正常的特發(fā)性室速大多預后良好，但發(fā)作時有明顯癥狀，藥物治療又無效者可用射頻導管消融治療。良性室心律失常有可能是一些心臟病的早期表現，應對這些病人進行長期隨訪。2、有預后意義的室性心律失常 在明確器質性心臟病基礎之上發(fā)生的室性早搏或短陣非持續(xù)性心動過速，可能具有獨立的預后意義。如AMI后和心肌病的病人出現這些心律失常是病人預后不良的預測指標之一。其臨床癥狀與心律失常有關或無關，這類病人的治療主要針對預后的改善，而非徹底根除心律失常。例如，在心肌梗死后有頻發(fā)復雜室性早搏又無癥狀的病人，應首選常駐體阻斷劑，而不宜使用對減少早迫不及迫不

50、及搏有效的類搞心律失常藥物。因為前者可改善預后，后者可使預后惡化。對這類室性心律失常病人尤其應注意病因或誘因的尋找與糾正。例如，一個心力衰竭的病人就診時，心電圖上發(fā)現有室性早迫不及搏或非持續(xù)性室性心動過速。在決定治療措施時，不應立即使用搞心律失常藥物，而應首先查明病人有無洋地黃中毒，有無低血鉀或低血鎂，并應盡快控制心力衰竭。近來一些有關血管緊張素轉換酶抑制劑治療心力衰竭的大規(guī)模臨床試驗，如SOLVD的回顧分析發(fā)現，使用真藥組的病人與安慰劑組相比較，室性早搏和非持續(xù)性室性心動過速明顯減少，其機制尚不清楚，但心力衰竭的控制。尤其這類藥物對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，改善了神經一體液因素，可能有利于

51、室性心律失常的控制。對于充血性心力衰竭的病人使用包括胺碘酮在內的許多抗心律失常藥物，并未見改善病人的預后。而受體阻斷劑有可能改善這些病人的預后。3、惡性室性心律失常 這一類包括：無梗死證據的院外猝死經復蘇存活者基礎病多為冠心病，猝死多由室顫所致；梗死或擴張性心肌病合并的單形性持續(xù)性心動過速；特發(fā)性心室顫動。對這部分心律失常主要應用胺碘酮治療。這類病人胺碘酮的維持量高于預防陣發(fā)性心房顫動的劑量，陣發(fā)性房顫動的病人胺碘酮的維持量可低至每周服藥5d，200mg/d。而惡性室性心律失常病人的維持量需用到300400mg/d。我們減至200mg/d作為維持量的病人，大多有室性心律失常的復發(fā)，并且大多心肌

52、梗死后單形性持續(xù)性心動過速病人在使用這一水平劑量時，室性心動過速可被電程序刺激所誘發(fā)。但復發(fā)的室性心動過速頻率比用藥前慢。這些病人即使長期服用胺碘酮，仍可有惡性室性心律失常的復發(fā)或猝死的發(fā)生。有條件者仍應植 入心臟自動轉復除顫器，并同時服用小劑量胺碘酮，以減少惡性室性心律失常發(fā)生次數和自動轉復除顫裝置的放電次數，延長電池的使用壽命。表1-12是對室性心律失常的另一種分類方法，可以幫助我們認識不同心律失常的臨床預后意義，以及惡性心律失常與室性早搏或無癥狀的非持續(xù)性室性心動過速的關系。表1-12 室性心律失常的分類偶發(fā)、頻發(fā)、“復雜”的室性早搏；無癥狀的非持續(xù)性室性心動過速持續(xù)性有癥狀室速 心室顫

53、動隨年齡增長而增多，隨心臟病嚴重程度加重而增多通常為嚴重心臟病的標記，而并非早先存在的“復雜性”室性心律失常的后果通常為與先前存在的室性心律失常無關的電意外事件，但可由一次持續(xù)性室性心動過速惡化而來沒有獨立的預后意義但可能是心臟病的早期表現該表同樣沒有將基礎病考慮進去，而且把偶發(fā)、頻發(fā)、“復雜”的室性早搏和無癥狀的非持續(xù)性室性心動過速并在一項內列出，實際上否認了Lown分類方法的局限性，是Lown分類的方法的延續(xù)。（二）房室結折返性心動過速與房室折返性心動過速的藥物治療1、適應癥 對于發(fā)作不頻繁、雖有癥狀而無暈劂等嚴重血流動力學障礙的上述兩類陣發(fā)性室上性心動過速，治療目的是當其發(fā)作時，用靜脈注射藥物終止心動過速發(fā)作。而對于頻繁發(fā)作，或雖發(fā)作不頻繁，但發(fā)作時伴有暈劂等嚴重血流動力學障礙的病人，應長期口服有效藥物，預防心動過速的復發(fā)。對于室上性心動過速發(fā)作頻繁、藥物不能控制者，射頻導管消融是目前最有效的方法。2、藥物選擇 這類心律失常首先要用刺激迷走神經的手法進行治療，不成功再考慮藥物療法。房室結折返性心動過速及利用結外旁道的預激綜合征引起的環(huán)形運動性心動過速都是有房室結的通道為折返環(huán)的心動過速，都可以選用作用于房室結的抗心律失常藥物。作用于房室結雙徑路的慢徑路的抗心律失常藥物有腺苷（或ATP）、帕拉帕米（異搏定）