編者隨著甲型H1N1流感第二波疫情的來臨,甲型H1N1流感

1、編者：隨著甲型H1N1流感第二波疫情的來臨，甲型H1N1流感的發(fā)病率、重癥和死亡病例可能都會增多，這對醫(yī)療救治能力提出了挑戰(zhàn)。本刊邀請上海市公共衛(wèi)生臨床中心副主任、上海市流感防控專家（臨床治療專家組組長）盧洪洲教授，在總結(jié)上海病例診治經(jīng)驗的同時，參考了國內(nèi)外相關(guān)的文獻資料，撰寫了以下的綜述文章。甲型H1N1流感診療進展至2009年9月，甲型H1N1流感已在全球170多個國家和地區(qū)確定流行。本文就甲型H1N1流感的臨床特征、流行病學(xué)、診斷、治療、奧司他韋耐藥、預(yù)防等幾個方面加以綜述。一、臨床特征1、甲型H1N1流感病情溫和由甲型H1N1流感病毒感染引起疾病的癥狀和體征類似季節(jié)性于流感，其程度從無

2、發(fā)熱、輕度上呼吸道感染至重癥或致命性肺炎，大多數(shù)病例似乎并不復(fù)雜，表現(xiàn)為典型的流感樣癥狀和自然恢復(fù)。最常見的癥狀包括咳嗽，發(fā)燒，咽痛，疲倦及頭痛等，胃腸道癥狀（惡心，嘔吐和/或腹瀉）的發(fā)生率在門診病人中高達38。住院病人可以表現(xiàn)為白細胞增多或減少，很多住院患者表現(xiàn)為明顯的淋巴細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶升高，部分患者肌酸激酶水平異常升高。有一半住院病人合并一定程度的腎功能不全，可能繼發(fā)于橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿，其他原因可能還包括低血壓，脫水和缺氧。部分患者懷疑有急性心肌炎。2、甲型H1N1流感重癥患者風(fēng)險因素與季節(jié)性流感相似甲型H1N1流感重度感染的醫(yī)學(xué)風(fēng)險因素與以前的季節(jié)性流感相似。65的患

3、者伴有與以往季節(jié)性流感相同的醫(yī)學(xué)風(fēng)險因素（如慢性心、肺、腎臟、肝臟疾??；癌癥或免疫抑制；懷孕）。孕婦為甲型H1N1流感的高危人群，住院比例是普通人群的4倍。另外，在住院患者中，肥胖（定義為體重指數(shù)BMI30）或病態(tài)肥胖（BMI40）在某種程度上受到關(guān)注，然而，這些患者多數(shù)伴有其他醫(yī)學(xué)風(fēng)險因素，是否肥胖或病態(tài)肥胖是嚴重感染的一個獨立危險因素，尚在研究之中。3、甲型H1N1流感主要并發(fā)癥急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）在墨西哥出現(xiàn)急性呼吸道疾病的患者中，13為甲型H1N1流感病毒感染，約10的患者需要住院治療，其中1/3的住院患者需要機械通氣。在加利福尼亞州的住院病例中，X線提示60伴有肺炎，13的

4、患者需要機械通氣。美國自2009年4月15日至6月16日，有6例孕婦死于甲型H1N1流感，她們都表現(xiàn)為進展性肺炎以及伴隨而來的ARDS，并且都采用機械通氣治療。 甲型H1N1流感伴發(fā)ARDS往往是致命的，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，呼吸短促，肌痛，重度萎靡，心動過速，呼吸急促，血氧飽和度降低，有時會出現(xiàn)低血壓及發(fā)紺。重癥肺炎患者胸片可見廣泛滲出，包括腺泡結(jié)節(jié)和多灶性浸潤，少見的基底混濁，并快速進展為ARDS、腎臟或多器官功能衰竭，從發(fā)病到死亡的平均時間為10天（2-33天）。來自墨西哥的尸檢報告初步表明，主要的病理改變?yōu)锳RDS，表現(xiàn)為支氣管壁壞死，中性粒細胞浸潤，彌漫性肺泡損害伴肺透明膜病變，沒有發(fā)

5、現(xiàn)肺部細菌感染的證據(jù)，這與以前季節(jié)性流感A病毒合并社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（CA-MRSA）感染不同，這可能與采集標(biāo)本前采用-內(nèi)酰胺類加氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進行經(jīng)驗性治療有關(guān)。其次表現(xiàn)為原發(fā)性病毒性肺炎，包括彌漫性肺泡損傷，細支氣管及血管周圍淋巴細胞浸潤，氣道增生改變和閉塞性細支氣管炎，2例死亡患者肌肉活檢還顯示骨骼肌壞死。二、流行病學(xué)和傳播甲型H1N1流感病毒感染的流行病學(xué)特點正在調(diào)查中，可能會隨著傳播的繼續(xù)而改變。在年輕人集中的區(qū)域易引起暴發(fā)，這已經(jīng)成為社區(qū)傳播的常見原因。由于實驗室檢查主要用于檢測一些感染較重的患者，因此經(jīng)實驗室確診的甲型H1N1流感病例數(shù)遠遠低于實際病

6、例數(shù)。與季節(jié)性流感的臨床實際類似，很多人有可能感染甲型H1N1流感病毒，但他們的病情并不需要醫(yī)療干預(yù)或無特定的診斷，所以未進行任何檢測。甲型H1N1流感病毒感染在健康保健機構(gòu)的傳播已有報道。由社區(qū)衛(wèi)生保健部門造成甲型H1N1流感擴散已經(jīng)被證實，因此，應(yīng)該警惕甲型H1N1流感病毒由衛(wèi)生保健部門向患者的傳播。三、診斷甲型H1N1流感病毒感染確診，需要逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)或病毒培養(yǎng)等特定檢測手段。用于季節(jié)性流感的快速診斷檢測（Rapid influenza diagnostic tests，RIDTs）有時可以檢測到甲型H1N1流感病毒，但靈敏度約為4070，陰性RIDTs不能排除

7、甲型H1N1流感病毒感染。甲型H1N1流感病毒感染的癥狀類似于季節(jié)性流感，需要專門的診斷試劑將二者相區(qū)分。特別是當(dāng)新的社區(qū)疫情開始發(fā)生時，或就不尋常病例而言，通過實驗室對甲型H1N1流感病毒進行確認，這對病例管理具有重要影響，包括對感染控制程序、抗病毒治療方案以及避免抗生素使用不當(dāng)。目前，許多國家可通過專門實驗室開展確認診斷檢測。隨著感染率的增加，臨床診斷（基于急性發(fā)作的發(fā)燒和咳嗽）能夠越來越準(zhǔn)確地預(yù)測甲型H1N1流感病毒感染情況。用于實驗室檢測的樣本應(yīng)從鼻腔深處（鼻拭子）、鼻咽（鼻咽拭子）、喉嚨中采集，或在可能情況下，從支氣管吸出物中采集。從上呼吸道取樣時，建議將鼻或鼻咽拭子與咽拭子結(jié)合使用

8、，這會便于病毒的檢出。就這種特定感染而言，目前尚不清楚哪種臨床標(biāo)本能夠取得最佳診斷效果。采集標(biāo)本時應(yīng)采取適當(dāng)防護措施，因為采集者會接觸到患者的呼吸道分泌物。四、治療1、輕癥患者WHO建議根據(jù)癥狀采取對癥支持性治療（如對乙酰氨基酚，液體）。水楊酸（如阿司匹林和含阿司匹林產(chǎn)品）不應(yīng)在兒童和年輕人中使用，因為它可具有引起Reye綜合征的風(fēng)險。高風(fēng)險人群（患有相關(guān)并發(fā)癥或孕婦）在發(fā)病早期即采用神經(jīng)氨酸酶抑制劑（口服奧司他韋或吸入扎那米韋）治療是明智的選擇。2. 重癥病人重癥甲型H1N1流感病毒相關(guān)肺炎臨床表現(xiàn)與人感染禽流感（H5N1）病毒相類似，禽流感（H5N1）病毒感染的臨床處理指導(dǎo)意見依然適用于甲

9、型H1N1流感病毒感染患者。2.1 呼吸支持 治療的基礎(chǔ)是早期發(fā)現(xiàn)和根據(jù)實際需要通過吸氧或機械通氣的方式糾正缺氧狀態(tài)。缺氧處理需要密切關(guān)注氧氣輸送裝置、流量以及監(jiān)測病人具體情況等。一旦確定用機械通氣方式支持呼吸，對ARDS應(yīng)采用低容量，低氣壓保持肺臟的通氣。2.2抗病毒治療 推薦采用奧司他韋抗病毒治療，尤其對甲型H1N1流感病情進行性加重或該病毒感染引起的肺炎。由于甲型H1N1是新型病毒，有關(guān)抗病毒治療的詳細資料目前還不完整。根據(jù)體外靈敏度模式和來自季節(jié)性流感及H5N1禽流感感染的臨床經(jīng)驗，早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑可以減輕甲型H1N1病毒感染的嚴重程度并可縮短病程，口服奧司他韋對于嚴重的疾病或

10、肺炎可能有益。一些感染甲型H1N1流感病毒的住院患者，由于延誤了抗病毒治療，可能是引發(fā)不良后果的一個重要因素?？共《局委熡绕鋵ο铝腥巳嚎赡苡幸妫海?）懷孕的患者，應(yīng)仔細評估抗病毒藥物的使用問題，將潛在的益處和風(fēng)險考慮在內(nèi)；（2）進行性下呼吸道疾病或肺炎患者；（3）醫(yī)學(xué)上具有基礎(chǔ)病癥的患者。如果使用抗病毒藥物進行治療，最好在疾病的早期就開始使用。但當(dāng)預(yù)見到或者有資料證明病毒在疾病的活動期持續(xù)復(fù)制時，也可在活動期使用。某些患者由于預(yù)先沒有保護性免疫(IgG2缺乏)，病毒在其機體內(nèi)復(fù)制的持續(xù)時間可能延長。在選用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行治療時，要考慮到藥理學(xué)方面的重要差異。奧司他韋屬于口服藥物，更容易影響

11、到全身。扎那米韋則通過口腔吸入，全身性的分布較低。奧司他韋是治療下呼吸道并發(fā)癥的推薦藥物。用奧司他韋治療季節(jié)性流感，很少出現(xiàn)神志恍惚或反常行為等神經(jīng)精神病學(xué)方面的癥狀，特別是在兒童和青少年中。吸入扎那米韋會引起暫時性支氣管痙攣，原本患有呼吸道疾病的患者出現(xiàn)這種嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險似乎更大。歷史證明，對流感病毒感染用單一抗病毒藥物的療法容易導(dǎo)致耐藥，因此有學(xué)者提出聯(lián)合抗病毒的治療建議，并認為普遍接種流感疫苗對于保護人群及抗病毒藥物的效用具有至關(guān)重要的意義。2.3抗菌藥物 不應(yīng)采用抗菌藥物常規(guī)化學(xué)方法來預(yù)防感染。當(dāng)出現(xiàn)肺炎時，一般應(yīng)遵照針對社區(qū)獲得性肺炎而公布的、以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的指南中的建議進行抗

12、菌藥物治療?？咕幬锏倪x擇應(yīng)根據(jù)本地有關(guān)二次感染的病原體的相關(guān)數(shù)據(jù)、耐藥程度以及本國藥物水平來選擇。值得注意的是，季節(jié)性流感和以往發(fā)生的流感大流行都曾增加了繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染的風(fēng)險，而這種感染可能很嚴重，迅速惡化并造成組織壞死，在某些地區(qū)可能會由耐甲氧西林菌株引起感染。如果可能，在使用抗生素治療甲型H1N1流感病毒感染者合并細菌感染時，應(yīng)以微生物學(xué)檢驗結(jié)果為依據(jù)。2.4 皮質(zhì)類固醇 不應(yīng)常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇來治療甲型H1N1流感患者?？梢钥紤]對發(fā)生感染性休克，需要血管加壓藥并懷疑患有腎上腺功能不全的患者使用低劑量皮質(zhì)類固醇。發(fā)生病毒性ARDS者激素的使用則顯得尤其重要。長期使用或高劑量使用

13、皮質(zhì)類固醇可能在流感病毒感染者中引起嚴重的不良反應(yīng)事件。在墨西哥，沒有報告應(yīng)用激素的益處。在嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征（SARS）及其他呼吸道病毒感染，高劑量皮質(zhì)類固醇的使用帶來了嚴重的副作用，包括機會性感染以及病毒復(fù)制的持續(xù)時間可能會有所延長，同樣激素還增加了禽流感H5N1的病死率。五、關(guān)于奧司他韋耐藥問題發(fā)生奧司他韋耐藥病毒株是預(yù)料之中的事情，這與早期臨床試驗觀察是一致的。日本一項研究表明，在兒童患者，流感病毒A（H1N1）病毒對奧司他韋的耐藥發(fā)生率高于A（H3N2）或流感B病毒。迄今，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)28株耐藥病毒株，這些病毒株都表現(xiàn)出同樣的H275Y突變，這一突變具有抵抗奧司他韋的作用，但對扎那米

14、韋仍敏感。因此，扎那米韋對于奧司他韋耐藥病毒引起的嚴重或病情惡化的患者，仍然是一個對因治療的選擇。WHO提醒臨床醫(yī)生要警惕兩種情況帶來的病毒對奧司他韋耐藥的高風(fēng)險性。一是免疫力嚴重低下或長期疾病抑制免疫系統(tǒng)的情況下，耐藥發(fā)生的風(fēng)險較高，并認為接受奧司他韋治療后（尤其是較長時間），但仍然有持續(xù)的病毒復(fù)制證據(jù)者。二是對于采用奧司他韋進行所謂的“暴露后預(yù)防”的健康人，若與確診的甲型H1N1流感患者接觸后患病，他們對奧司他韋的耐藥風(fēng)險也會大大增加。在這些情況下，醫(yī)護人員都應(yīng)該高度懷疑奧司他韋耐藥的發(fā)生。實驗室也應(yīng)進行追蹤監(jiān)測，以確定是否存在耐藥病毒的出現(xiàn)，并采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂聘腥净驈娀胧┓乐鼓退幉《?/p>

15、株的擴散。一旦耐藥病毒株被確定，WHO建議，應(yīng)該進行流行病學(xué)調(diào)查以進一步?jīng)Q定是否有耐藥病毒交叉感染的發(fā)生。此外，應(yīng)加強社區(qū)奧司他韋耐藥流感病毒株的監(jiān)測。對于已經(jīng)采用奧司他韋預(yù)防但仍然發(fā)病的患者，扎那米韋是首選的治療方案。盡管奧斯他韋耐藥病毒已經(jīng)出現(xiàn)，但這種現(xiàn)象仍然是偶發(fā)的和不常見的，沒有證據(jù)表明奧司他韋耐藥流感病毒在社區(qū)內(nèi)或全球流行。六、預(yù)防一般情況下，WHO不建議采用抗病毒藥物來預(yù)防流感，預(yù)防甲型H1N1流感病毒感染的最有效方法是接種甲型H1N1流感疫苗。澳大利亞一項隨機、雙盲、平行對照實驗研究表明，接種15-g單劑量甲型H1N1流感疫苗21天后，96.7%的受試者抗體滴度達到1:40或更高，未出現(xiàn)死亡、嚴重不良反應(yīng)或特殊不良事件。46.3%的受試者表現(xiàn)為局部不適（如注射部位的壓痛或疼痛），45%的受試者表現(xiàn)為全身癥狀（如頭痛等），幾乎所有的不良反應(yīng)都是輕到中度，這提示15-g單劑量甲