藥品和生物藥品生產(chǎn)用聚合物組分和系統(tǒng)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上簡報<665>藥品和生物藥品生產(chǎn)用聚合物組分和系統(tǒng)。通則包裝和銷售專家委員會提出這新的通則來說明化藥和生物藥原料藥（APIs）和制劑（DPs）生產(chǎn)用的聚合物組分的確認。<665>最開始以作為<661.3>“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”發(fā)布在PF42（3）【2016年5-6月版】上。當前的提議考慮了<661.3>提案及于2016年6月20-21日舉辦的USP生物相容性和物料鑒定研討會所收到的建議。為了更好的理解和應(yīng)用這一新的通則，PF的期刊中也新增加了“藥品生產(chǎn)中所用的塑料組分和系統(tǒng)”（<1665>）這一章節(jié)。本

2、章討論了藥品生產(chǎn)用聚合物組分和系統(tǒng)的材料特性和選擇以及安全性確認（GCDP：D.亨特）通訊號C征求意見截止時間：2017年7月31日附： 第（665）章 藥品和生物藥品生產(chǎn)中所用的聚合組分和系統(tǒng)1. 簡述2. 范圍3. 評估流程3.1 初步評估3.2風險評估4. 結(jié)構(gòu)中的聚合物料4.1 <661.1>中未提及的塑料材質(zhì)4.2 固化聚合物材料 4.2.1 檢驗方法4.2.2 質(zhì)量標準5. 聚合成份和系統(tǒng)5.1 檢驗方法5.2 質(zhì)量標準1. 概述制藥和生物制藥生產(chǎn)過程就是把原材料轉(zhuǎn)變成活性藥物成分（原料藥）（API）、生物制藥原料藥（DS）、制劑（DP）的過程。生產(chǎn)過程有全部或部分用到

3、由聚合物材料構(gòu)造的組分。從原材料到成品的生產(chǎn)工藝過程中，很有可能有一個或多個聚合組分會與藥品生產(chǎn)的工藝流體接觸。這種相互作用可能會導致設(shè)備相關(guān)的溶出物（PERLs）的累積，如果PERL在生產(chǎn)過程中持續(xù)存在，則有可能會改變生物制藥原料藥、制劑及相關(guān)中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2. 范圍本章適用于所有的原料藥、生物制藥、制劑的生產(chǎn)過程，包括化藥、生物醫(yī)藥、生物制品、定義為藥品的分子量小于500Da的小分子產(chǎn)品。 本章僅適用于涉及液體流的那些工藝，因為聚合物組分和液體工藝流相互作用的傾向大于固體或氣態(tài)工藝流（見圖1）。雖然本章并未說明在生產(chǎn)過程中主成分、原料藥、生物原料藥、制劑在聚合物和系統(tǒng)中的吸附，但是

4、在制造材料，部件和系統(tǒng)的選擇和鑒定中應(yīng)考慮這個問題。制藥和生物制藥制造部件可能包含一次性使用系統(tǒng)（SUS）和多用途系統(tǒng)（MUS）。 聚合材料和組分全部或部分用于SUS和MUS中，必須符合其預期用途。 那就是制造系統(tǒng)應(yīng)該是：l 由與藥物或生物制藥產(chǎn)品和所有加工中間體和/或工藝流體一起使用的材料和組分組成l 與醫(yī)藥或生物制品以及所有工藝中間體和工藝流體兼容l 實用首先關(guān)注兼容性，聚合物生產(chǎn)材料，組分或系統(tǒng)不應(yīng)釋放積累在藥物或生物制藥產(chǎn)品中的物質(zhì)，因為PERLs數(shù)量會對產(chǎn)品質(zhì)量或患者的健康造成不利影響。病人的安全適用方面是本章節(jié)特殊關(guān)注的。生產(chǎn)用聚合物組分及系統(tǒng)化學性能符合預定用途，如果：l 組件或

5、系統(tǒng)由良好表征的材料構(gòu)成，且依照<661.1>章“塑料材料構(gòu)造”或類似文章來測試確認，符合既定用途的精心挑選的良好性能材質(zhì)。l 組分或系統(tǒng)經(jīng)過合適的化學測試，如可提取物的分析，且該化學分析結(jié)果證明是可適用的，例如在毒理學安全性評估的背景下進行了解釋。該化學測試及毒理學評估，統(tǒng)稱為“化學安全評估”藥用及/或生物制藥用聚合物組分包括,但不僅限于袋子、生物反應(yīng)罐、盒、色譜柱、連接器、灌裝針、過濾器、傳感器、管道、閥門、容器具。當由聚合物構(gòu)成時，隔膜，墊圈和O形環(huán)在本章的范圍內(nèi)，但由有機彈性體材料構(gòu)成時則不在此章范圍內(nèi)。本章的測試方法適用于其目的，因此反映了可接受的做法。可替代的檢驗方法和

6、程序是可應(yīng)用的，但它們必須符合它們的預期目的并且被確定為與常規(guī)方法相同或更好（參見凡例6.30替代和協(xié)調(diào)的方法和程序）有關(guān)本章的理由和使用的信息，請參閱“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”。通過對<1665>的簡要回顧，便于本章的實施。3. 評估流程 將PERLs可能對抗的風險與產(chǎn)品的質(zhì)量相匹配，達到所需的表征水平，通過兩階段的材料和部件表征方法來實現(xiàn)，包括初始評估，然后進行風險評估。 完成的初步評估和風險評估建立了必須在材料和組件基礎(chǔ)上執(zhí)行的測試。3.1 初步評估在沒有進一步的鑒定之前，初步評估檢查聚合物料、成分或系統(tǒng)是否符合其既定用途（在患者安全方面）。第一步和第二步要考慮組分與工藝流

7、是否有接觸，與聚合物料、組分或系統(tǒng)相接觸的工藝流是否是液體。第三步要考慮該物料、組分或系統(tǒng)是否用于生產(chǎn)一個已批準上市的原料藥、生物制藥或制劑。如果一種物料、組分或系統(tǒng)已經(jīng)被認為是可以接受的，并且經(jīng)過了論證，則不需要對其進行進一步鑒定。（見圖1）該組分是否與工藝流體隔離該組分是否與工藝流體相接觸組分或系統(tǒng)是否用于被接受的生產(chǎn)操作中或者用于生產(chǎn)已批準的藥品或原料藥等同的參照物組分或系統(tǒng)是否建立無需材料或組分測試證明無需材料或組分測試進行風險評估，建立物料和組分測試水平是否否是是否否是證明無需材料或組分測試無需材料或組分測試圖1. 聚合物料、組分或系統(tǒng)的初步評估最后一步考慮的是所評估的組分或系統(tǒng)是否

8、等同于已經(jīng)被認為是可接受的另一種組分或系統(tǒng)（參照物）。例如，用于制造經(jīng)批準的藥物產(chǎn)品的組分可以是用于制造不同但相似的藥物產(chǎn)品的第二種參照物。為了將組分或系統(tǒng)與參照物相關(guān)聯(lián)，請參閱<1665>“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”，4，表征過程，4.1 初步評估 里提供的指導原則。如果已經(jīng)為所要評估的組分建立了一個參照物，則只要提交論證就可以，不需要對該物料、組分或系統(tǒng)進行進一步鑒定。如果不能建立參照物，則進入3.2風險評估，以確定適當和必要的材料和部件測試水平。3.2 風險評估材料和組件的測試是由材料或組件不適合其預期用途的風險驅(qū)動的。材料或組件不適合使用的風險越大，所需測試的程度就越大。風

9、險評估是通過應(yīng)用<1665>“藥品生產(chǎn)用塑料組分和系統(tǒng)”，4.表征過程，4.2.風險評估，4.2.1風險評估矩陣和4.2.2風險評估矩陣的應(yīng)用中詳細描述的風險評估矩陣來完成的，其中：l 確定適當?shù)娘L險來源或風險維度l 提供在每個維度上量化風險的手段l 將量化風險與適當?shù)奶卣鞑呗月?lián)系起來評估結(jié)果會產(chǎn)生三個層次的風險：低風險（A級）、中等風險（B級）以及高風險（C級）。這些級別與表1所示的材料，組件和系統(tǒng)的測試要求（參見4.2.1測試方法和4.2.2標準）相關(guān)：表1. 檢驗要求的三個風險水平風險級別評估等級測試要求材質(zhì)組分或系統(tǒng)A基準測試所有材質(zhì)應(yīng)遵照<661.1>下的規(guī)定

10、，如下：l 鑒別l 生物活性體外實驗<87>l 理化特性l 可提取金屬l 與21CFR（174-179）間接食品添加劑法規(guī)有關(guān)的添加劑l <87>。如果依據(jù)<87>測試失敗，則依據(jù)塑料級別VI指定進行體內(nèi)生物活性測試<88>。B拓展基準測試所有材質(zhì)應(yīng)遵照<661.1>下的規(guī)定，如下：l 鑒別l <87>和<88>，塑料級別VI指定部分l 理化特性l 可提取金屬l 在<661.1>明確規(guī)定的指定添加劑檢驗l <87>和<88>，塑料級別VI指定l 可提取金屬（參見萃取過程中萃取

11、溶劑中的C1溶液）C全面測試所有材質(zhì)應(yīng)遵照<661.1>下的規(guī)定，如下：l 鑒別l <87>l 理化特性l 可提取金屬l 在<661.1>明確規(guī)定的指定添加劑測試l <87>和<88>，塑料級別VI指定部分l 全面可萃取物分析（參見萃取程序下的標準萃取方案）a如果一個組分依照本章進行測試，然后結(jié)果符合本章規(guī)定，那么，該組分材質(zhì)被認為是符合本章規(guī)定的，無需遵照<661.1>進行測試。b如果一個組分依照<88>符合塑料級別VI下的規(guī)定，那么該組分無需依照<87>進行測試。粗體部分指風險等級B和C中的組件

12、或系統(tǒng)在風險級別A外的測試4. 結(jié)構(gòu)中的聚合物料所有用作構(gòu)造組分或系統(tǒng)的聚合物料必須經(jīng)過<661.1>塑料材質(zhì)里規(guī)定的測試，見表1和表2：l 鑒別l 生物活性l 理化特性l 可提取金屬l 聚合物添加劑4.1 在<661.1>里未包含的塑料材質(zhì)那些在<661.1>里未明確說明的塑料材質(zhì)被定義為“未認定的材料”。 對于符合本章的未認定的材料，必須以與<661.1>中規(guī)定的材料相同的方式進行表征測試。具體而言，未認定的材質(zhì)必須經(jīng)由合適的方法論去鑒別及檢驗其生物兼容性，理化特性，添加劑及有關(guān)的金屬可提取物。4.2 固化的聚合物材料某一生產(chǎn)組分，如墊片，管

13、道，及O型圈，可能會由那些固化在生產(chǎn)流程中的聚合物材料組成。那就沒有意義去檢驗?zāi)切┥a(chǎn)此組分的未固化的原材料，因為固化會有顯著的化學特性在這個組分上。相反，假如這個材料用法與塑料材質(zhì)用法相類似，那就檢驗這個固化組分。本文包含在結(jié)構(gòu)上類似于<661.1>已建立固化聚合物材料或組分檢驗方法和標準的塑料組分的獨特組分。執(zhí)行本規(guī)范明確規(guī)定的檢驗方法并注意本章中在表1中的材質(zhì)檢驗要求。4.2.1檢驗方法l 鑒別：參考<854> 中紅外光譜。儀器：使用能夠校正空白光譜的紅外分光光度計，能夠在透射模式下測量或配備內(nèi)部反射附件和適當?shù)膬?nèi)部反射板。樣品制備傳輸模式：準備適當厚度無可見缺陷

14、 （裂紋或孔）樣本（聚乙烯約 250µ m;聚丙烯約 100 µ m)。通過暴露在高溫和高壓（2000psi或更高）的壓力下，樣品可被壓縮以形成薄的均勻的膜。 產(chǎn)生薄膜的溫度表示在生產(chǎn)熔體（其需要最低溫度）和降解樣品（其允許的最高溫度下降）之間的折中。 最終，如果所生產(chǎn)的薄膜有利于IR分析，所用的溫度是適當?shù)膬?nèi)部反射模式：準備平坦部分，根據(jù)需要進行修整，以獲得方便安裝在內(nèi)部反射附件中的部分。 小心避免劃傷表面，如有必要，用干紙或軟布擦拭試樣，并使表面干燥。 在將樣品安裝在板上之前，通過在高壓（2000 psi或更高）下暴露于升高的溫度將其壓縮形成薄的單層薄膜。 然后將樣品牢

15、固地安裝在內(nèi)反射板上，確保充分的表面接觸步驟：將已安裝的樣品部分放置在紅外分光光度計或內(nèi)部反射附件的樣品室中，并將組件放置在紅外分光光度計的樣品束中。 對于內(nèi)部反射率，調(diào)整附件中的樣品位置和鏡子，以允許未衰減的參考光束的最大光透射。 （對于雙光束儀器，在完成附件中的調(diào)整之后，使參考光束衰減，以便在掃描樣本期間允許全尺寸偏轉(zhuǎn)。）l 理化特性測試提取液S1溶液（水提?。簩?5g試驗材料置于頸部磨砂的硼硅酸鹽玻璃燒瓶中。 加入500mL凈化水，并在回流條件下煮沸5h。 使其冷卻，通過硅膠過濾器，將濾液收集在500 mL容量瓶中，用純凈水稀釋至刻度; 稀釋溶液稱為S1溶液。S1溶液在制備4小時內(nèi)使用

16、。S2溶液（正己烷提取）：將2g試驗材料置于頸部磨砂的硼硅酸鹽玻璃燒瓶中。 加入100毫升正己烷，并在回流條件下煮沸4小時。 冷卻，并通過燒結(jié)玻璃過濾器快速過濾提取溶液。 過濾的溶液稱為S2溶液。S3溶液（酸提?。簩?00g試驗材料置于頸部磨砂的硼硅酸鹽玻璃燒瓶中。 加入250mL的0.1N鹽酸，并在回流冷凝器下煮沸1小時，同時攪拌。 將溶液傾倒至250 mL容量瓶中，用0.1 N鹽酸稀釋至體積; 稀釋溶液稱為S3溶液。酸堿度BRP指示劑溶液：1.0mg / mL溴酚藍，0.2mg / mL甲基紅，0.2mg / mL酚酞混合在酒精中。 過濾，即得溶液。甲基橙溶液：將100mg甲基橙溶于80

17、mL純化水中，用醇R稀釋至100mL。 通過向100ml無二氧化碳的純化水中加入0.1mL甲基橙溶液來測試靈敏度。 用少于0.1mL 1N鹽酸將顏色從黃色變?yōu)榧t色。步驟：向100mL溶液S1中加入0.15mL BRP指示劑溶液。0.01N氫氧化鈉的滴定，確定其將指示劑的顏色改變?yōu)樗{色的體積。 向另一100mL部分S1溶液中加入0.2mL甲基橙溶液。0.01N鹽酸的滴定，確定使之達到黃色至橙色變色的開始所需要體積。總有機碳（TOC）：S1溶液的TOC含量根據(jù)<643>總有機碳中概述的一般方法測量。 然而，<643>是專用于測試低TOC值的高純度水的，因為提取的有機物質(zhì)，材

18、料提取物的TOC值可能高于純化水。 因此，用于執(zhí)行TOC分析的方法應(yīng)具有0.2 mg / L（ppm）的檢測限，應(yīng)具有0.2-20 mg / L的線性動態(tài)范圍（包括TOC限值）。 如果建立線性度，可以使用具有較高上限濃度的線性范圍。 如果樣品提取物超出該上限線性范圍，則必須將其適當稀釋以進行分析?？扇苡谡和榈奈镔|(zhì)：將25mL S2溶液在加熱的玻璃蒸發(fā)皿中水浴蒸發(fā)，并在100°-105°的烘箱中干燥1小時。 使之冷卻并稱重盤子。苯基化合物：在250-340nm波長下測定S2溶液的UV吸光度?？蓳]發(fā)物：用無水氯化鈣將約15g試驗材料置于干燥器中干燥48小時。 稱取10.0克干

19、燥的試驗材料，并在200°的烘箱中加熱4 h。 使之冷卻并稱重。 可揮發(fā)物計算如下：可揮發(fā)物（重量）= （初始重量 - 最終重量）/初始重量）×100l 可提取金屬S3溶液遵照<233>元素雜質(zhì)程序中規(guī)定的儀器和方法使用包括電感耦合等離子體 - 原子發(fā)射分光光度計和電感耦合等離子體質(zhì)譜分光光度計（參見<730>等離子體光譜化學）分析可提取金屬。4.2.2標準l 鑒定確定從3800cm-1至650cm -1（2.6-15m）的紅外光譜。 樣品應(yīng)表現(xiàn)出與USP硅橡膠彈性體RS相當?shù)奈展庾V。 實質(zhì)上，與精確的等價相反，允許由該類聚合物之間的天然組成和/或

20、物理變化引起的輕微的光譜差異。 當樣品和參考標準光譜之間的所有差異可以在這種天然成分和/或物理變化的背景下進行解釋時，認為是等效的。l 理化特性檢測酸堿度：需要不超過2.5mL的0.01N氫氧化鈉將指示劑的顏色改變?yōu)樗{色。需要不超過1.0mL的0.01N鹽酸才能使指示劑的顏色變化開始從黃色變?yōu)槌壬傆袡C碳：S1溶液的TOC濃度為不得大于 5 mg / L?？扇苡谡和榈奈镔|(zhì)：玻璃蒸發(fā)皿的重量差異，殘渣干燥前后相差小于15mg（3重量）苯基化合物：吸光度不得大于0.4可揮發(fā)物：對于使用過氧化物制備的硅氧烷彈性體，可揮發(fā)物為不得大于 0.5。 對于使用鉑制備的硅氧烷彈性體，可揮發(fā)物不得大于 2.0

21、l 可提取金屬砷，鎘，鉛，汞，鈷，鎳，釩，鋅，鉑，鋁： S3溶液中的測量值高于0.01 mg / L（ppm），報告相當于0.025g/ g。如果測量的值低于這些值，報告結(jié)果小于 0.01 毫克/升 (ppm)，對應(yīng)小于 0.025 µ g/g。5. 聚合成分和系統(tǒng)根據(jù)風險評估矩陣確定的風險級別，聚合物組分（或體系）按照表1的規(guī)定進行測試。聚合物組分經(jīng)過適當?shù)臏y試或加工，其性能符合其預期用途，并按照制造商的說明使用。例如，如果一個組件在使用前通過輻照滅菌，則所測試的組件應(yīng)以與預期用途相媲美的方式進行輻照。作為另一個例子，如果組件制造商和/或組件用戶在預定使用期間需要清洗過濾器，那么在

22、測試之前，過濾器也應(yīng)該類似地進行清洗。5.1 檢驗方法l 生物活性根據(jù)<87>體外生物活性測試中描述的測試程序?qū)M分或體系進行體外生物活性測試。<88>體內(nèi)生物活性測試中所述的附加測試是制造不符合<87>體外測試要求或被分類為風險級別B和C的組件或系統(tǒng)所必需的。具體而言， 應(yīng)該進行與塑料類VI設(shè)計一致的由<88>指定的那些體內(nèi)試驗。在<1031>藥物容器，醫(yī)療器械和植入物中使用的材料的生物相容性中提供了關(guān)于塑料類的相關(guān)信息。l 提取程序標準提取方案：本章對組件表征所需的提取統(tǒng)稱為“標準提取方案”。 在<1665>中進一步討

23、論了標準提取方案的產(chǎn)生和使用。 標準提取方案的關(guān)鍵方面是：提取溶劑 C1溶液（酸性提取，pH 3）：將14.9g氯化鉀溶于1L純化水中，得到0.2M溶液。加入5.3 mL 0.2N鹽酸至250 mL 0.2 M氯化鉀溶液中，必要時，用0.2 N鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3±0.1，并用純水調(diào)節(jié)至1 L。溶液C2（堿性提取，pH10）：在純化水中溶解14.2g磷酸氫二鈉，必要時，用0.1N鹽酸或0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH±10±0.1，并用純化水調(diào)節(jié)至1 L.溶液C3（有機提取，1/1（v / v）乙醇/水）：用500 mL純凈水稀釋500 mL乙醇，絕對（或變性）注 - 參

24、考<1665>用于生產(chǎn)藥物的塑料組分和系統(tǒng)，4.表征過程，4.4標準提取方案，4.4.1提取溶劑，用于選擇替代提取溶劑。提取條件：提取條件見表2，包括提取溫度（40°）和提取時間。 注 - 在某些情況下，本表中列出的組件可能在不符合風險等級C的情況下使用。在這些情況下，組件不必按表2規(guī)定進行測試。表2.通過應(yīng)用風險評估矩陣指定為風險等級C的組件或系統(tǒng)的標準提取方案組分提?。–1,C2，C3溶液）40°提取提取時間1天7天21天存儲容器××-×混合袋×××-生物反應(yīng)袋××-×

25、管路接頭和隔離開關(guān)××-×無菌連接器和隔離開關(guān)××-×-傳感器/閥門×××-注塑件的攪拌機×××-聚合物泵表面×××-管路××-×墊片、 O 型圈×××-滅菌過濾器×××-過程過濾器××-×-切向流過濾器×××-色譜柱×××-灌裝針×××-

26、提取過程一般：對組件進行的提取是動態(tài)的，需要攪拌或打循環(huán)。 如果向測試單元添加提取溶劑，則可以創(chuàng)建一個開放式提取系統(tǒng)（例如，當通過從袋子上切下一個角獲取袋子時，袋角現(xiàn)在是開放的接入點），開放接入點必須 以適當方式關(guān)閉。 如果物品用于堵塞開口，物品應(yīng)從惰性材料中選擇在提取某些如管路和袋子等需長時間持續(xù)在要求的溫度下的組分，可能導致由于測試物品的蒸騰而導致的提取溶劑的損失。 為了緩解這種情況，填充的測試件可以裝在惰性二次容納材料中。 在體積損失大于20的情況下，提取過程應(yīng)作出相應(yīng)修改并重做。 在溶劑體積損失為20以下的情況下，可以直接分析提取物而不進行體積調(diào)節(jié)。提取空白，指不與測試物品相接觸的那部

27、分提取溶劑，必須制備及測試，以便將提取的物質(zhì)與要分析的組分區(qū)分開來。當提取需要一個不同于組分本身以外的提取容器時，必須注意選擇合適的容器，特別注意容器和提取溶液之間潛在的不相容性。 另外，容器應(yīng)包括適當?shù)姆忾]空間，以最大限度地減少提取過程中溶劑損失或溶劑污染。 這是都是出于提取空白的考慮。檢測分析所需的最小提取溶液體積約為50 mL。 該體積可以從單獨提取或通過組合來自多個單獨提取的溶液獲得。 建議總提取量大于50 mL，從而能順利進行必要的檢測分析。袋的提?。簩⑻崛∫喊茨け砻娣e與提取液保持6:1的比例（6cm 2 -1ml）裝在袋子里來提取袋子。 對于大容量袋，只要在提取袋中保持6:1膜表面

28、積與填充溶液體積的比例，則可以使用較小的袋（不大于5L的標稱體積）產(chǎn)生提取物。 從填充的容器中除去多余的空氣，以確保袋的內(nèi)溶液接觸表面與填充溶液之間的充分接觸，在頂部空間中留下足夠的空氣以使之有效的混合。 注意，6：1表面積與體積比是基于袋內(nèi)溶液所接觸的表面積來計算的。在提取過程中，填充袋應(yīng)平放并在10-20 mm半徑內(nèi)以最小50 rpm轉(zhuǎn)速攪拌，以確保袋表面和填充溶液之間的適當接觸。過濾器的提?。喝绻^濾器制造商規(guī)定過濾器必須在使用之前進行漂洗，沖洗或使用前處理，則在提取之前，應(yīng)使用每單位面積所需的最小沖洗量來對過濾器進行類似的處理由于生產(chǎn)操作中使用的過濾器可能相當大，所以可以使用相同材料結(jié)

29、構(gòu)的較小尺寸的過濾器在較小規(guī)模上實現(xiàn)過濾器提取。 在這種情況下，有必要適當?shù)乜s放提取物。 這種縮放必須是合理的。過濾器可以自行封閉在塑料外殼內(nèi)，也可以是在使用時放置在不銹鋼外殼的模塊化濾筒中。 對于塑料外殼的自封式過濾器，過濾器通過使用提取溶劑填充外殼（包含過濾器）來完成提取，用惰性封閉封閉過濾器外殼的任何開口端，并將填充和封閉的過濾器外殼放入提取環(huán)境中。 自封式過濾器應(yīng)在提取期間在10-20 mm半徑內(nèi)以最小50 rpm轉(zhuǎn)速攪拌。 或者，溶劑可以通過使用惰性管和濕潤泵組分的自封閉過濾器打循環(huán)（參見圖2）。 報告的最小流量范圍應(yīng)在0.1倍系統(tǒng)體積/分鐘內(nèi)。 有效過濾面積（EFA）與提取體積比（

30、cm2 / mL）應(yīng)至少為1：1。溶劑模型泵無菌連接器蓄集器PTFE管道A：無菌連接器囊式過濾器蓄集器PTFE管道泵B：囊式過濾器蓄集器PTFE管道泵C：陰性對照圖2.自封式過濾器（或囊式過濾器）的提取濾芯可以浸入在合適尺寸的能提供最小的1：1 過濾面積 /體積比的惰性容器中的溶劑里。 濾筒應(yīng)在提取液中以一致的速率往復運動，以產(chǎn)生通過膜的動態(tài)流動（見圖3）。電機驅(qū)動盤濾芯在裝有提取液的量筒中不銹鋼砝碼偏心轉(zhuǎn)子電機電機測試過濾器固定裝置圖3. 濾芯往復提取程序提取完成后，將提取液從殼體或再循環(huán)裝置中取出并收集進行檢驗。 當提取過濾器時，需要記錄添加到殼體中或用于提取筒的提取溶劑的量，以及提取后收

31、集的提取溶劑的量，因為可能會損失一些殘留溶劑。管道提?。河?：1的管道內(nèi)表面積與提取體積比（cm2 / mL）或?qū)嶋H接近的管道內(nèi)表面積提取溶劑吹掃管道來實現(xiàn)管道的提取。 對于內(nèi)徑小于0.5英寸的管道，請參閱其他組件提取下所述的提取條件。 管道的開放端用惰性封閉或夾緊，然后將填充的封閉管道放入提取條件中。 可以使用多個管道部分進行提取以達到分析所需樣品體積。 抽出的管道可能需要置于惰性二次容納材料中，以抵消通過滲透引起的提取溶劑損失的影響。 在抽出時，封閉的管道樣品應(yīng)至少以50rpm的速度攪拌，以確保所有的表面都是濕的。萃取完成后，將萃取液從管中取出，測定體積，收集溶液進行分析。 當提取管道時，

32、需要記錄添加到管道中的提取溶劑的量和從管道收集的提取溶劑的量，因為可能會發(fā)生提取溶劑的一些損失。 如前所述，提取溶劑的過度損失（大于20）要求重新設(shè)計和重新萃取。無菌連接器或隔離開關(guān)的提取：無菌連接器或隔離開關(guān)首先通過驅(qū)動連接器或隔離開關(guān)實現(xiàn)，然后用提取溶劑填充，用惰性封閉件封閉任何開口端，并將填充和封閉的連接器或隔離開關(guān)放入提取環(huán)境中。 用于提取的連接器或隔離開關(guān)的數(shù)量由分析所需的體積決定。 在提取過程中，應(yīng)將密封的連接器或隔離開關(guān)樣品至少以50 rpm轉(zhuǎn)速攪拌。 連接器或隔離器內(nèi)表面積與提取體積比（cm2 / mL）應(yīng)保持在6：1或盡可能靠近。萃取完成后，將萃取溶液從連接器或隔離開關(guān)中取出

33、并收集用于分析。其他組分的萃?。罕?中列出的其他組分是通過密閉容器萃取提取的，其中將完整組分和適量的萃取溶液置于可關(guān)閉的惰性萃取容器中以產(chǎn)生提取單元。另外，在某些情況下，可能需要通過密閉容器提取來提取袋，過濾器，管道和連接器/隔離開關(guān)。通過將提取單元放置在適當?shù)沫h(huán)境（40°）中保持適當?shù)某掷m(xù)時間來完成提取。提取溶液的適量是達到表面積提取體積比（cm 2 / mL）為6：1所需的體積，或者與實際相似。提取單元應(yīng)在提取期間以最小50 rpm攪拌。如果要提取的組分太大而不能適合合適尺寸的提取容器（如色譜柱），組分的一小部分代表性可用于提取物分析。應(yīng)該記錄對組件進行適當調(diào)整所需的任何操作。與

34、標準提取方案不兼容的提取在某些情況下，因本協(xié)議的條件夸大了組分的使用條件，聚合制造組分在物理或化學上會與標準提取協(xié)議的條件不符。在表現(xiàn)出不兼容的情況下，組分的評估者必須建立與這種組分一起使用的替代提取過程。對于加速和模擬組件使用條件的適當性，這種替代提取過程應(yīng)當被證明和確認合理。標準提取方案中規(guī)定的不引起不相容性的提取條件應(yīng)用于替代提取過程。如果替代提取方法涉及使用替代提取溶劑，則在替代提取過程中使用的萃取溶劑必須適合于測定有機可萃取物分布和可萃取金屬，溶劑必須與常用提取物的分析技術(shù)及可萃取金屬成分分析相容。l 有機提取物概況抽提物和提取空白物應(yīng)進行分析測試，以確定有機可提取物的身份，并使用適當和正交的色譜方法估算其濃度，與“藥物包裝/遞送系統(tǒng)相關(guān)的萃取物評估”一致。 可提取物的報告應(yīng)符合相關(guān)說明和適當?shù)膱蟾骈撝?，例?lt;1663>中定義的分析性排除閾值（AET）。l 可提取的金屬測試溶液：使用C1提取溶液及其相關(guān)提取空白。提取試驗：遵照可提取金屬的提取物和空白試驗儀器和方法<233>中規(guī)定的，包括電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度計或電感耦合等離子體質(zhì)譜分光光度計（見<730>）的指示。相關(guān)金屬：一種良好特性的塑料會測試其有意添加到聚合材料中或者由于其生產(chǎn)而合理地夾帶到材料中的所有金屬的可提取水平。這樣的金