_非甾體抗炎藥

1、第八章非管體抗炎藥非留體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs,NSAIDS)是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非番體抗炎藥。抗炎作用機(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素(Prostaglandines,PGs)的生物合成有關(guān)?；ㄉ南┧岚兹╊?LT$)人NSAIDs,Aspurnt-p$LnSSwpgg3過氧化酶I哂3yCA臺成酹、血栓素類前列腺素類已經(jīng)證明前列腺素是一類致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2(PGE2)致熱作用最強(qiáng)。前列腺素本身致痛作

2、用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)例如緩激肽、5-羥色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一類炎癥介質(zhì)。非番體抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶(Cyclo-oxygenase,COX阻斷前列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶有COX和COX兩種亞型，COX是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的酶，因此尋找高選擇性的COX抑制劑可得到更安全的藥物。非番體抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為：水楊酸類、乙酰苯胺類、叱唾酮類、3,5-叱唾烷二酮類、芳基烷酸類、鄰氨基苯甲酸類、1,2-苯并嚷嗪類等。一、水楊酸類阿司匹林(Aspirin)已在臨床應(yīng)用了100多年，為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕

3、痛及類風(fēng)濕痛等。近年來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林為不可逆的環(huán)氧合酶抑制劑。阿司匹林還能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林現(xiàn)已用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。長期服用阿司匹林有時可導(dǎo)致胃腸道出血，這是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素對它的保護(hù)作用，造成胃部血流減少，缺血而引起潰瘍。另外阿司匹林及水解產(chǎn)物水楊酸酸性較強(qiáng)對胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。因此，對阿司匹林進(jìn)行一系列結(jié)構(gòu)修飾，利用水楊酸分子中的活性功能基竣基將其制成鹽、酰胺、酯類以降低竣酸對胃腸道的刺激性。如在臨床上應(yīng)用的有乙酰水楊酸鋁(Aluminumacetylsalicylate),乙酰水楊酸賴氨酸鹽-賴

4、氨匹林(Aspirin-Lysine),阿司匹林精氨酸鹽(Aspirin-Arginine),雙水楊酯(Salsalate),貝諾酯(Benorilate)等。(一)阿司匹林(Aspirin)I-ococHa化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水楊酸合成：以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酊乙酰化制得OCOCH,+CHjCOOH1 .阿司匹林為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭；味微酸；溶于乙醇、氯仿、乙醴，微溶于水，其水溶液顯酸性。2 .穩(wěn)定性：阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。因此阿司匹林應(yīng)置于密閉容器中于干燥處保存。3 .阿司匹林分子中有竣基，可

5、溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中，并同時被水解生成水楊酸鈉和醋酸鈉，加熱時水解更快，酸化后即析出白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭味。4 .阿司匹林分子中無游離酚羥基，與三氯化鐵無顏色反應(yīng)；當(dāng)將阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)，呈紫堇色。5 .由于合成阿司匹林時乙酰化反應(yīng)不完全，或在阿司匹林貯存時保管不當(dāng)，成品中含有過多的水楊酸雜質(zhì)，不僅對人體有毒性，且易被氧化生成一系列釀型有色物質(zhì)，中國藥典規(guī)定檢查游離水楊酸，采用與硫酸鐵反應(yīng)產(chǎn)生紫色進(jìn)行檢查。6 .阿司匹林結(jié)構(gòu)中含竣基，為弱酸型藥物，在酸性條件下不易解離，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水楊酸和醋酸，水楊酸具有解熱鎮(zhèn)痛作

6、用為主要活性成分。用途：用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，還用于心機(jī)梗死、動脈血栓等的預(yù)防和治療。（二）貝諾酯（Benorilate）化學(xué)名：4-羥基乙酰苯胺乙酰水楊酸酯，又名苯樂來。阿司匹林（乙酰水楊酸）及對乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛作用，阿司匹林為酸性藥物，對胃粘膜有刺激作用。為減小其副作用，使其與對乙酰氨基酚成酯，制成苯樂來。苯樂來為前體藥物，在體內(nèi)被水解為阿司匹林（乙酰水楊酸）及對乙酰氨基酚發(fā)揮藥效，減小了副作用。二、乙酰苯胺類苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但其毒性太大。將其乙?；玫揭阴１桨罚拘匀院艽?，均不能供藥用。因發(fā)現(xiàn)他們在體內(nèi)均被代謝為毒性較小的對氨基酚，將酚羥

7、基醴化得到非那西丁（Phenacetin）曾廣泛用作解熱鎮(zhèn)痛藥，后因發(fā)現(xiàn)其致癌作用而被淘汰。將對氨基酚乙?；?，得到對乙酰氨基酚，毒副作用較低，臨床用作解熱鎮(zhèn)痛藥，但無抗炎活性。對乙酰氨基酚（Paracetamol）化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺，又名撲熱息痛。性質(zhì)：1 .對乙酰氨基酚為白色結(jié)晶或粉末，在空氣中穩(wěn)定，水溶液在pH6時最穩(wěn)定，在酸性及堿性條件下被水解為對氨基酚，因分子結(jié)構(gòu)中有酚羥基和芳氨基，可被進(jìn)一步氧化變色，制備其制劑時應(yīng)予注意。2 .對乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中間體對氨基酚，如果貯存不當(dāng)也會被水解生成對氨基酚。因此中國藥典規(guī)定要進(jìn)行檢查，可利用對氨基酚與亞硝基鐵氟

8、化鈉試液反應(yīng)顯色進(jìn)行限量檢查，對氨基酚含量不得超過十萬分之五。3 .對乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)中有酚羥基，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成藍(lán)紫色配位化合物。用途：對乙酰氨基酚為解熱鎮(zhèn)痛藥，無抗炎活性。用于發(fā)熱、頭痛等。常用于復(fù)方感冒藥中。三、口比陛酮類R=-H安替比林5-叱陛酮類藥物具有較明顯的解熱，鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮(zhèn)痛的較常用藥物。由于該類藥物有的可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。臨床上仍在使用的藥物主要是安乃近(MetamizoleSodium,Analgin),它解熱鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，因其

9、易溶于水，可制成注射液，對頑固性發(fā)熱有效，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥，需慎用。宜基比林安乃近R=CH,R=-N；CHzSOa四、3,5-口比陛烷二酮類3,5-叱唾烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松(Phenylbutazone),它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，但對胃腸道的毒性大，長期服用可損傷腎功能，對肝臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)也有影響，還可引起再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥等。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗(Oxyphenbutazone)也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。五、芳基烷酸類包括芳基乙酸類和芳基丙酸類。(一)芳基乙酸類:5-羥色胺(3-(B-羥基乙基)-5-羥基呷咪)是一種炎癥介質(zhì)。對呷

10、咪乙酸衍生物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了叫W朵乙酸類非番體抗炎藥叫W朵美辛(Indomethacin)具有良好的抗炎活性，但常有胃腸道等副反應(yīng)。對呷深美辛進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將呷珠環(huán)上的求=用其電子等排體-CH=代，得到苗衍生物，找到抗炎藥舒林酸(Sulindac),副作用小于叫I深美辛。臨床上常用的還有苯乙酸衍生物雙氯芬酸鈉(DiclofenacSodium),依托度酸(Etodolac)與其他多數(shù)非番體抗炎藥相比，對COX-2有更大的選擇性(COX2:COX-1活性比約為10),胃腸道副作用小。芬布芬(Fenbufen)具有染基酸結(jié)構(gòu)，為前體藥物，在體內(nèi)生成聯(lián)苯乙酸發(fā)揮藥效。.口引喋美辛(Indometha

11、cin)化學(xué)名：1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H呷咪3-乙酸。又名消炎痛性質(zhì)：(1)呷深美辛為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，室溫下在空氣中穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)中含酰胺鍵，其水溶液在pH2-8時較穩(wěn)定，遇強(qiáng)酸，強(qiáng)堿易被水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-呷咪3-乙酸，其分解產(chǎn)物可進(jìn)一步氧化成有色物質(zhì)。呷深美辛遇光也會逐漸分解，應(yīng)避光保存。(2)呷深美辛溶于稀氫氧化鈉液中，加重銘酸鉀溶液加熱至沸，酰胺鍵被水解，再加硫酸加熱則顯紫色。呷深美辛溶于稀氫氧化鈉液中，加亞硝酸鈉溶液，加熱至沸后放冷，加鹽酸顯綠色，放置后漸變黃色。用途：呷深美辛為芳基乙酸類非番體抗炎藥。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

12、等.1 .舒林酸(Sulindac)CH市OOHCH3舒林酸CH心"HCH0CH、舒林酸的體內(nèi)活性代謝物舒林酸為前藥，體外無活性,用比呷深美辛小。在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。副作.雙氯芬酸鈉(DiclofenacSodium)sCHCOONaI化學(xué)名：2-(2,6-二氯苯基)氨基-苯乙酸鈉，又名雙氯滅痛。雙氯芬酸鈉為苯乙酸衍生物，結(jié)構(gòu)中有氯原子，加碳酸鈉熾灼至炭化，進(jìn)行有機(jī)破壞后，加水煮沸過濾，濾液顯氯化物鑒別反應(yīng)。雙氯芬酸鈉為強(qiáng)環(huán)氧合酶抑制劑，具有消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。(二)芳基丙酸類在芳基乙酸的a碳原子上引入甲基，為芳基丙酸類。引入甲基可增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用并減小副作用。例如布洛芬

13、(Ibuprofen)、蔡普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)等。芳基丙酸類藥物分子結(jié)構(gòu)含有一個手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，一般，S(+)異構(gòu)體的活性強(qiáng)于R(-)異構(gòu)體。1 .布洛芬(Ibuprofen)CHsCH-COOH化學(xué)名:2-(4-異丁基苯基)丙酸，又名異丁苯丙酸1) .布洛芬為白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，分子結(jié)構(gòu)中有竣基，易溶于氫氧化鈉或碳酸鈉試液。2) .布洛芬分子結(jié)構(gòu)含有一個手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，S(+)異構(gòu)體的活性強(qiáng)于R(-)異構(gòu)體。在體內(nèi)代謝過程中，部分R(-)異構(gòu)體

14、轉(zhuǎn)變成S(+)異構(gòu)體。供藥用為其外消旋體。用途：芳基丙酸類非番體抗炎藥。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。2 .蔡普生(Naproxen)CH3l串一COOH化學(xué)名：(+)-a-甲基6甲氧基-2-蔡乙酸，性質(zhì)：蔡普生為蔡丙酸衍生物，分子結(jié)構(gòu)含有一個手性碳原子，存在一對光學(xué)異構(gòu)體，以其S(+)異構(gòu)體供藥用。遇光可慢慢變色，應(yīng)避光保存。用途：蔡普生為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。六、鄰氨基苯甲酸類為N-芳基鄰氨基苯甲酸類衍生物，均具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，此類藥物也稱為滅酸類藥物。臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。常用的有甲芬那酸(MefenamicAcid,R=R=

15、CH,R=H)、氯芬那酸(ChlofenamicAcid,R=R=H,R=C)、氟芬那酸(FlufenamicAcid,R=R=H,R=CB)、甲氯芬酸(MeclofenamicAcid,R=R=C,R=CH)、。此類藥物副作用較多，主要是胃腸道障礙如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥，臨床上已漸少用。COOH七、1,2-苯并曝嗪類1,2-苯并曝嗪類也稱為昔康類(Oxicams),是一類新型消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期較長。主要有口比羅昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、替諾昔康(Tenoxicam)等。美洛昔康對環(huán)氧化合酶-2選擇性較強(qiáng)，發(fā)生胃潰瘍的副作用較小。替諾昔康與叱羅昔康類似，為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期較長(72小時)。美洛昔康替諾昔康口比羅昔康(Piroxicam)化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-叱噬基-2H-1,2-苯并一嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又名炎痛喜康。性質(zhì)：叱羅昔康的分子結(jié)構(gòu)中含有烯醇羥基，溶于氯仿后，加三氯化鐵試液顯玫瑰紅色。用途：叱羅昔康為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期較長(5060小時)。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。復(fù)習(xí)測試題見：仇文升、雷小平主編藥物應(yīng)試指南100107頁。1 復(fù)習(xí)題（平時作業(yè)）.簡述非管體抗炎藥的作用