富血小板血漿治療薄型子宮內(nèi)膜的作用機制.docx

1、DOI:1O.1228O/gjszjk.2O2IO162-綜述_WA4<AMt«<tWMtWM鄭秀丹，尹蘭蘭，王艷波，馬天仲【摘要】薄型子宮內(nèi)膜可導致臨床妊娠率和活產(chǎn)率降低，目前尚無改善薄型子宮內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜厚度的最佳方案。富血小板血漿(plaieleirichplasma,PRP)灌注治療作為改善子宮內(nèi)膜厚度的一種新型的治療方法，在治療篇型子宮內(nèi)膜的確切作用較為復雜。PRP所含有的血小板濃度高于全血中通常所含的血小板濃度，而使用高濃度血小板的基本原理和治療潛力是基于它們可以提供超生理劑量的必需生長因子，以提供再生刺激，促進具有低愈合潛力的組織修復?，F(xiàn)基于目前國內(nèi)外PR

2、P治療薄型子宮內(nèi)膜的研究進展，探討PRP內(nèi)生長因子促細胞增殖、遷移及通過核因了KB(nuclearfacior-KB,NF-KB)信號通路調(diào)節(jié)了宮內(nèi)膜細胞增殖和凋亡的作用，為進步研究PRP治療的分子基礎(chǔ)及確切的作用機制提供參考。聯(lián)鍵詞】薄型子宮內(nèi)膜；富血小板血漿；生長因子；胞間信號肽類和蛋白質(zhì)類；NF-kBTheMechanisnofPlatelet-RichPlasmaTherapyinThinEndometriumZHENGXin-dan,YINLan-Ian,WANGYun-bo,MATian-zhong.ReproductiveMedicineCenter,AffiHatedHospi

3、talofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524001,GuangdongProvince,China(ZHENGXiu-dan,YINLan-lan,MATian-zhong);LeizhottPeoplesHospital,Leizhou524299,GuangdongProvince,China(WANGYan-bo)AbstractThinendomclriumcanleadtolhcdecreasedratesofclinicalpregnancyandlivebirth.Alpresent,thereisnooptimalplantoimpr

4、oveendometrialthicknessinpatientswiththinendometrium.Asanauxiliarymethodforemergingendometrialprepiuation,platelet-richpkisma(PRP)perfusiontherapyma>rhaveacomplexmechanisminthetrcatmcnlofthincndomclrium.TheplateletconcernrationinPRPishijdicrthanthatinwholeblood.Thebasicprincipleandtherapeuticpote

5、ntialofhighconcentrationplateletsarebasedontheirabilitytoprovidesuperphysiologicalquantitiesofessentialgrowthfactorsforregenerativestimulationandtopromotetissuerepairwithlowhealingpotential.BasedontheresearchprogressofPRP.thispaperfocusesonthegrowthfactorsinPRPtopromotecellproliferation,migration.an

6、dtoregulatetheproliferationandapoptosisofendometrialcellsthroughNF-kBsignalingpathway.Thediscussionwillprovideareferencetorfurtherstudyofthemolecularbasis:indexactmechanismofPRPtherapy.KeywordsThinendometrium;Platelet-richplasma;Growthfactors;Intercellularsignalingpeptidesandproteins;NF-kappaBUli

7、9;RefiodHet:bjFimPit.2021,40：W)在MWl生殖技術(shù)(assistedreproductivetechniques,g)周期中，成功的著床和分娩取決于子宮內(nèi)膜的接受能力和胚胎的侵入能力，子宮內(nèi)膜成熟發(fā)育的特異性和精確性對胚胎著床和隨后的生長起著關(guān)鍵作用。評估子宮內(nèi)膜容受性對ART至關(guān)重要，而子宮內(nèi)膜厚度可以作為一個無創(chuàng)參數(shù)來推斷子宮內(nèi)膜的容受性叫。體外受精(invitrofertilization,IVF)患者中薄型子宮內(nèi)膜者占1%2.5%)。子宮內(nèi)膜過薄可導致反復種植失敗、體外受精-胚胎移植(invitroferlilization-embrj'otrans

8、ferJVF-ET)治療周期取消,基金項目：廣東省科技創(chuàng)新戰(zhàn)略專項資金(2018A0303130308)：廣東省醫(yī)學科學技術(shù)研究基金項U(B20I9007)；泯江市科技誰頓目(2019A0I023)作者單位：524001廣東省湛江市，廣東醫(yī)科大學附廂醫(yī)院生殖中心鄭秀丹，尹蘭蘭，馬天仲)：廣東省雷招市人民醫(yī)院(王艷波)通信作者：馬天仲，E-mail：liann8283市校者甚至可能增加妊娠成功后子癇前期、胎盤早剝和小于胎齡兒(SGA)等產(chǎn)科妊娠并發(fā)癥的患病風險因。富血小板血漿(platelet-richplasma,PRP)作為薄型子宮內(nèi)膜的新型治療方法，其確切的作用機制尚未完全明確，現(xiàn)就PRP

9、對薄型子宮內(nèi)膜的治療現(xiàn)狀以及研究進展進行綜述。1薄型子宮內(nèi)膜概述目前對于薄型子宮內(nèi)膜的定義尚未達成共識。Liu等削的研究表明，在新鮮胚胎移植周期(24363個)中子宮內(nèi)膜厚度低于8mni、凍融胚胎移植周期(20114個)中子宮內(nèi)膜厚度低于7mm時，臨床妊娠率和活產(chǎn)率都會下降。中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會在2018年發(fā)表的輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識推薦，在ART中子宮內(nèi)膜厚度<7mm時稱為薄型子宮內(nèi)膜，但不建議僅依據(jù)T宮內(nèi)膜厚度來評估子宮內(nèi)膜容受性、預測ART妊娠結(jié)局或取消胚胎移植周期叫同樣,Kasius等同進行的一項對IVF患者子宮內(nèi)膜厚度和妊娠率的系統(tǒng)回顧和薈萃分析也不建議

10、僅僅因為薄型子宮內(nèi)膜而取消IVF治療周期。薄型子宮內(nèi)膜可能是由多種原因和疾病引起的，其中使用口服避孕藥(oralcontraceptive.OC)或促性腺激素釋放激素激動劑等藥物可能導致了宮內(nèi)膜菲薄，但停用藥物后多可恢復正常；而因反復宮腔操作、子宮動脈栓塞木、子宮內(nèi)膜結(jié)核、宮腔感染和子宮內(nèi)膜炎等造成的子宮內(nèi)膜損傷以及子宮肌層病變引起的內(nèi)膜菲薄，往往會形成反復頑固型薄型子宮內(nèi)膜；此外，原因不明的薄型子宮內(nèi)膜也并不少見。對于薄型子宮內(nèi)膜患者，許多藥物用于提高子宮內(nèi)膜厚度和胚胎著床率，如雌激素、促性腺激素、來曲哩、枸裾酸西地那非、己桐可可堿、維生素E和他莫西芬等，但療效有限，薄型子宮內(nèi)膜仍是一個困擾

11、臨床的重要問題。近年來，干細胞治療和宮腔局部藥物灌注治療已成為薄型子宮內(nèi)膜治療的研究熱點，而PRP灌注治療因能提供超過生理劑量的必要生長因子，可為愈合潛力低的組織修復提供再生刺激，而成為一種安全性顯著的替代方法2PRP概述PRP為自體周圍靜脈血經(jīng)細胞分離，采用血小板分離液和密度梯度離心法分離提取得到的濃縮血小板血漿。在過去10年中，PRP應(yīng)用的自體細胞療法已在多種疾病治療中發(fā)揮輔助作用，同時在各種婦科疾病中的應(yīng)用也有了新進展，如外陰營養(yǎng)不良癥、外陰癌重建手術(shù)、卵巢早衰、卵巢扭轉(zhuǎn)、難治性子宮內(nèi)膜異位癥和反復種植失敗等。PRP在薄型子宮內(nèi)膜治療中的確切作用較為復雜，學者們提出了以下幾種可能的機制性

12、通過多種生長因子包括血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowhfactor,PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-8I(transforminggrowthfacto-8I>TGF-EI)、表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,B3F)、胰島素樣生長因了1(iisulin-likegrowthfactorLIGF-1)、肝細胞生長因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)以及刺激多種趨化因子如CXC細胞趨化因子配體5(CXCcellchcmokine

13、ligand5,CXCL5)、CXCL12的表達來促進細胞再生、增殖和血管化：活化的PRP促進了人類子宮內(nèi)膜干/祖細胞的遷移，如經(jīng)血間充質(zhì)干細胞(menstrualbloodstem/stromalcell,MenSC)、子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞(endometrialmesenchymalstemcelLeMSC)和骨髓間充質(zhì)干細胞(bonemaiTow-derivedmesenchymalstemcelLBMSC)等通過化學吸引作用遷移細胞，促進間充質(zhì)細胞和上皮細胞之間的轉(zhuǎn)化：通過刺激血小板源生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreccptor,PDGFR)/

14、磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激(proteinkinaseB,AKT)/核因子<B(nuclearfactor-1B,NF-1B)信號通路來增加旁分泌因子的水平，減緩細胞凋亡，從而增強細咆再生功能也2.1生長因子現(xiàn)今PRP治療薄型子宮內(nèi)膜的機制尚未完全闡明，實驗室研究表明PRP中高濃度的生長因子可以潛在地加速愈合過程，且PRP優(yōu)于重組人生長因了，因為血小板激活可釋放多種生長因了和分化因子|11VEGFPDGFTGF"IEGFiGF-hHGF，打斜.PRPKi££tl41小位中?l：K«的W.W

15、.不只各方法伏佃的prp中的故13存在誼些備異訶能與flfll電由濃度成次生的E了有關(guān).PRP'I'MlWi的VEGFHGF1GF-I和PDGF-AB皿岫12。已有研究表明，一此牛長因子可控制子宮內(nèi)膜的增殖，例如1PDGF能顯著促進子宮內(nèi)膜上皮的增殖、遷移和管狀形成網(wǎng)卬齊程的了H內(nèi)簌中祐存在H刪幡生K因了受體(c-me»enchymal-epilhcliatranilionfacm-MEGFR、迪些生長國子受性與朗體陪介時迪i詢友多輸恤路拘俯曲y0期過波到G期初從G1期過波凡S期的速改.導燈上皮細。舀如婚的1，中也3*不只的任毋的介*'intcricukinf

16、lJQttN?-細私坊化和成齡的炎!£介騏,巖化因了在了g內(nèi)匹的生成已經(jīng)世到了充分研冗.內(nèi)簌上段蜘暢和戒眼劃衩在子的利*下產(chǎn)生CXCLS，ncXCLS拒為炎莊中戚蕾S4內(nèi)皮倒拒的在投制炎雅過程中可能產(chǎn)生布片作用的在投制炎雅過程中可能產(chǎn)生布片作用另外一項對薄型子宮內(nèi)膜模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，使用CXCL12處理的小鼠子宮內(nèi)膜上皮面積顯著增加，Ki-67和CD31的免疫反應(yīng)性顯著升高，且子宮內(nèi)膜容受性標志物白血病抑制因子(leukemiainhibiloryfactor,LIF)JL-16和整合P3(integrinB3)的mRNA表達水平均升高，證明CXCL12可改善小鼠較薄子宮內(nèi)膜的生長

17、，并增加間質(zhì)細胞數(shù)量和腺體數(shù)量2.2子宮內(nèi)膜干/祖細胞人類子宮內(nèi)膜的獨特之處在于能夠周期性地快速自我再生，子宮內(nèi)膜基底層可作為產(chǎn)生新功能層的祖細胞來源，有證據(jù)表明子宮內(nèi)膜-子宮肌層邊界附近的基底層以及功能性層中存在多個譜系受限的干/祖細胞群5的g內(nèi)匹的何*功花珞0史的.Kailu'u-Lim/如8采用了標記滯留紐胞(label-retainingceILLRC)技術(shù)，如使用DNA合成標志物漠脫氧尿脊(BrdU)對基質(zhì)細胞或上皮細胞的細胞核進行脈沖標記，在1個有功能的子宮內(nèi)膜破裂和修復的小鼠模型中檢測子宮內(nèi)膜脈管系統(tǒng)的候選間質(zhì)干/祖細胞。結(jié)果顯示，在小鼠子宮內(nèi)膜修復過程中LRC與血管系統(tǒng)

18、相關(guān)的比例明顯高于蛻膜前，其中一部分的LRC正在增殖，表明血管周圍的LRCnf能在子宮內(nèi)膜的廣泛重構(gòu)中促進了子宮內(nèi)膜間質(zhì)擴張，證實了伴隨著子宮內(nèi)膜破裂和修復的血管變化，有一群17祖細胞參與了子宮內(nèi)膜間質(zhì)的增殖和擴張。cMSC可以重建子宮內(nèi)膜組織，增加子宮內(nèi)膜厚度，在促進子宮內(nèi)膜的生長和功能方面發(fā)揮著重要作用。而BMSC也可促進子宮內(nèi)膜再生1饑。Wang等網(wǎng)研究發(fā)現(xiàn)PRP可以促進eMSC的增殖和遷移，使其向子宮內(nèi)膜細胞分化，且PRP以劑量依賴的方式誘導細胞增殖和遷移，在2%的PRP劑量時eMSC的增殖達到最大值。相關(guān)動物實驗證明，在宮腔粘連(inirauterineadhesion,IUA)小鼠

19、模型中MenSC和PRP的聯(lián)合移植能夠更有效地促進子宮內(nèi)膜再生，妊娠率顯著提S|2llo這些研究證明PRP治療可增強子宮內(nèi)膜干細胞促進子宮內(nèi)膜生長的效應(yīng)。2.3上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epilhelial-mesenchymaltransition,EMT)/間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelialtransition-MET)EMT/MET在胚胎發(fā)育和惡性腫瘤背景下備受關(guān)注，在胚胎發(fā)育中，胚胎下細胞(embryonicstemcell.ESC)或誘導多能干細胞(inducedpluripotentstemcell»iPSC)nJ通過EMT和MET向體細胞類型分化。分化的

20、體細胞也可以通過連續(xù)的EMT-MET被重新編程為多能細胞,MET是獲得多能性的關(guān)鍵步驟，但EMT也可能同步并啟動細胞重新編程mi。如今越來越多的研究表明子宮內(nèi)膜之間的間充質(zhì)和上皮細胞之間的轉(zhuǎn)換在其正常生理功能中起關(guān)鍵作用，Huang等四利用雙轉(zhuǎn)基因模型證明，在子宮內(nèi)膜損傷后，上皮祖細胞繼續(xù)只存在于上皮間室，而基質(zhì)祖細胞可分化為基質(zhì)細胞和上皮細胞，證實了MET在損傷后子宮內(nèi)膜再生中的作用。Cousins等叫利用小鼠月經(jīng)樣模型來確定MET在子宮內(nèi)膜再生中的作用，在人工蛻膜化和停用孕酮后，檢測到了上皮和基質(zhì)細胞同時表達的標志物，并且隨著時間的推移似乎更靠近上皮恢復區(qū)域的基質(zhì)細胞群。在孕酮停藥和子宮內(nèi)

21、膜變性24h內(nèi)，間質(zhì)標志物(如N-鈣黏蛋白、波形蛋白、Wnt4)的mRNA表達顯著下降，而上皮標志物如角蛋白18(Kitl8)、E.鈣黏蛋白、Wnt7a的mRNA表達顯著增加，這表明了潛在的MET過程。2020年Agarwal等的的研究顯示，宮腔灌注PRP后,32例患者中有24例子宮內(nèi)膜增加至7mm或更厚，這24例患者后續(xù)都接受了凍融胚胎移植，有12例患者妊娠，其中10例臨床妊娠，2例生化妊娠，該研究表明在宮腔鏡引導下將PRP注射到子宮內(nèi)膜-子宮肌層連接處可改善薄型子宮內(nèi)膜患者的內(nèi)膜厚度。另外-項體外研究表明，活化的血小板促進BMSC、人子宮內(nèi)膜eMSC和子宮內(nèi)膜腺癌細胞(Ishikawaen

22、dometrialadenocarcinomacell,IC)等子宮內(nèi)膜細胞增殖和遷移，但沒有發(fā)現(xiàn)促進子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞或eMSC的MET,這是體外和體內(nèi)結(jié)果預期的差異，需要進一步的研究26】。2.4NF-kB信號通路NF-kB是一種存在于多種類型細胞中的重要核轉(zhuǎn)錄因子。NF-KB肽由5個亞基組成二聚體，包括RelB、c-Rel、p65(RelA)、p5O/plO5(NF-kBI)和p52/plOO(NF-KB2)。這些亞單位可結(jié)合形成不同的二聚體，通過與NF-kB抑制蛋白I-kB結(jié)合而保持活性。NF-kB典型通路是由促炎性因子刺激脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、腫瘤壞死

23、因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)或IL-1誘導的，激活I(lǐng)-KB激酶復合物(I-kBkinase,IKK),磷酸化I-kB,并導致p5O/p65激活，負責調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)、炎癥和細胞生存的基因轉(zhuǎn)錄冏。NF-KB及其不同的激活途徑和二聚體在子宮內(nèi)膜生理學中的作用尚待闡明，但根據(jù)其己知的功能，NF-kB可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜炎癥、免疫、細胞凋亡、黏附、侵襲和血管生成，NF-kB-DNA結(jié)合活性存在于健康女性月經(jīng)周期的所有階段，在整個月經(jīng)周期，子宮內(nèi)膜中NF-kB-DNA的總結(jié)合是結(jié)構(gòu)性的和可變的的I其p50和p65亞單位、I-KB和IKK在人子宮內(nèi)膜間質(zhì)和上皮細胞中表達，而在

24、健康女性增殖期了宮內(nèi)膜中p65-DNA結(jié)合高于分泌期和月經(jīng)期子宮內(nèi)膜，增殖期子宮內(nèi)膜中P65-DNA結(jié)合的增強可以使月經(jīng)周期排卵前子宮內(nèi)膜細胞增殖增加和凋亡減少,調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜凋亡對月經(jīng)周期組織穩(wěn)態(tài)和組織重塑有重要作用，從而為胚胎的著床做好子宮內(nèi)膜準備。還有研究表明，在體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細胞（eulopicendometrialstromalcelLEESC）以及人月經(jīng)子宮內(nèi)膜誘導的子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中，抑制NF-KB信號通路可通過減少細胞增殖和增加子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞凋亡來抑制子宮內(nèi)膜異位癥病變的進展網(wǎng)。Zhou等叫使用PRP（5000計數(shù)血L）與BMSC浸泡明膠支架，將其

25、縫合于子宮角損傷的大鼠模型中。研充發(fā)現(xiàn)PRP治療可提高再生子宮內(nèi)膜組織和培養(yǎng)的BMSC中IL-I0的表達，增強骨髓間充質(zhì)干細胞的三系分化潛能。但是抑制和沉默BMSC的p5（）可抑制PRP誘導的IL.10的表達和分泌，p50能夠直接結(jié)合IL-10啟動子并促進其表達。這表明PRP治療改善骨髓間充質(zhì)干細胞移植后大鼠子宮角損傷的子宮內(nèi)膜再生的工作模型，可能是通過NF-KB信號通路亞基p50介導，直接誘導IL-10的表達和產(chǎn)生。這進-步證實/NF-kBB號通路在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細胞增殖和凋亡中的作用。3PRP治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床進展2015年,Chang等網(wǎng)進行了首次臨床試驗，通過宮腔灌注PRP來增加接受

26、IVF治療患者的子宮內(nèi)膜厚度。該研究中的5例患者在接受標準激素替代治療后了宮內(nèi)膜反應(yīng)較差，給予PRP宮內(nèi)輸注，每個周期12次。5例患者的子宮內(nèi)膜厚度增加1.11.6mm（治療后均27mn）,4例患者成功妊娠，證明PRP可改善妊娠結(jié)局。隨后也有一些臨床研究發(fā)現(xiàn)自體PRP可以促進子宮內(nèi)膜生長，改善妊娠結(jié)局心氣但是這些研究存在樣本量小，缺少隨機對照等局限性。為了比較不同來源的PRP對不孕癥子宮內(nèi)膜病變的治療效果,deMiguel-Gomez等抽取了4例Ashennan綜合征/子宮內(nèi)膜萎縮患者以及1例正常生育期婦女的血漿，分別運用在子宮損傷NOD/SCID小鼠模型和體外子宮內(nèi)膜細胞模型中，結(jié)果顯示所有

27、的血漿樣本都含有具有高再生潛力的分子，體外細胞增殖率和遷移率升高，損傷的小鼠子宮組織促再生標志物Ki67和HOXA10升高，Asherman綜合征/子宮內(nèi)膜萎縮患者的血漿與健康女性并無不同，其所提取出的PRP均具有可用于子宮內(nèi)膜病變的再生特性。Tehraninejad等的招募了85例子宮內(nèi)膜厚度正常（7mn）但有反復種植失敗史的患者，在患者充分知情同意后根據(jù)患者的意愿將其分為干預組（PRP，42例）和對照組（拒絕PRP治療，43例），所有患者均接受激素替代治療。2組的妊娠結(jié)局包括生化妊娠率、臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率（220周）差異均無統(tǒng)計學意義(35.7%vs.37.2%,P=0.89；31.0

28、%vs.37.2%,P=0.54；26.8%vs.25.6%,P=0.90),從而推測PRP對于接受胚胎移植的子宮內(nèi)膜厚度正常的反復種植失敗患者來說并不是一種有效的輔助治療方法。目前許多關(guān)于PRP的研究樣本量較小，研究設(shè)計也不盡相同。關(guān)于PRP是否被推薦為臨床常規(guī)治療，尚需進步進行高質(zhì)量的大型前瞻性隨機對照試驗，并確定哪些女性將從PRP中獲益最多。4結(jié)語和展望PRP作為新興的薄型子宮內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜制備的輔助方法，其影響子宮內(nèi)膜再生的作用機制還未完全被揭示，現(xiàn)階段的研究多與PRP內(nèi)生長因子通過促進組織壞死消退和趨化，細胞再生、增殖和遷移，細胞外基質(zhì)合成、重構(gòu)，血管生成和上皮化等作用有關(guān)，但仍需

29、要進一步研究PRP治療的分子基礎(chǔ)，以揭示其確切的機制，并為PRP對子宮內(nèi)膜各病理生理的有益作用獲得更確鑿的證據(jù)，同時也降低其可能帶來的潛在危險以確保PRP治療的安全性。參考文獻ILvH,LiX,DuJ,e(al.Effectofendometrialthicknessandembryoqualityonlive-birthrateoffresi)IVF/ICSIcycles:aretro甲ectivecohortstudy|JJ.ReprodBiolEndocrino!»2020,18(I)：89.doi:10.1186/s12958-020-(X)636-6.|2LiuKE,Har

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