一段剪出來的反應(yīng)史

1、發(fā)表期刊：化學(xué)教學(xué) 2012年第1期一段剪出來的反應(yīng)史但世輝 陳莉莉 （襄陽市東風(fēng)中學(xué)，湖北襄陽 441004）摘要：以2010年諾貝爾化學(xué)獎為背景，回顧了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展歷程，描述了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)機理及實際應(yīng)用，并對鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的最新進展做了展望。關(guān)鍵詞：鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)；格氏試劑；赫克反應(yīng)；根岸反應(yīng)；鈴木反應(yīng)2010年諾貝爾化學(xué)獎授予給了美國化學(xué)家理查德·赫克和根岸英一以及日本化學(xué)家鈴木章，以表彰他們在有機合成領(lǐng)域中鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)方面的卓越貢獻。細觀鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)其實有兩個關(guān)鍵：活化碳原子的物質(zhì)（如鎂、鋅、硼等）和鈀催化劑，這兩個關(guān)鍵部分就像是剪

2、刀和針線，活化物質(zhì)在合適的部位把碳鍵“剪斷”，鈀催化劑則把碳鍵重新“縫合”，而上述科學(xué)家則化身為妙手裁縫，親手指揮了這一反應(yīng)過程并不斷地進行優(yōu)化。因此可以說，鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)近40年的發(fā)展歷程就是一段“剪”出來的反應(yīng)史。1 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的序幕格氏試劑眾所周知，碳是構(gòu)成生命和有機大分子的骨架。在合成有機大分子的過程中，經(jīng)常需要把一種分子的某個碳原子與另一種分子的某個碳原子連接起來，但實際情況卻是：有機分子中的碳原子已經(jīng)與周圍的氫原子或其它原子共享電子達到了穩(wěn)定狀態(tài)，從而變得很懶惰，不愿再發(fā)生反應(yīng)?；瘜W(xué)家的任務(wù)就是去弄醒碳原子，使它變得勤快起來，愿意與其它碳原子反應(yīng)。1901年，法國科學(xué)家

3、格林納發(fā)明了一種試劑，他將鎂屑放在無水乙醇中，滴加鹵代烷，鹵代烷與鎂作用生成有機鎂化合物，這種有機鎂化合物稱為格林納試劑，簡稱格氏試劑，一般用RMgX表示。實際上，格林納是將一個鎂原子接在了一個他希望使之活性增強的碳原子上。由于鎂最外層有2個電子且極想失去，因此在和碳原子相遇時它便強行將電子塞給了碳原子，使碳原子核的正電荷與核外電子云的負電荷數(shù)且不均，活性大大增強，可以與很多的碳原子相互反應(yīng)以合成新物質(zhì)。格氏試劑的發(fā)明將有機合成技術(shù)向前推進了一大步，使得合成烷烴、醇、醛、羧酸等有機物變得十分簡單。為此，格林納也獲得了1912年的諾貝爾化學(xué)獎。格氏試劑的另一重大用途是將碳原子進行偶聯(lián)以增長碳鏈，

4、為大分子的合成拉開了序幕。但是，格林納的方法讓碳原子變得太活潑了，反應(yīng)無法控制，在制造大分子的過程中會產(chǎn)生許多無用的副產(chǎn)物。如何讓活潑的碳原子按照指定的程序進行偶聯(lián)，便成為了化學(xué)家們接下來的任務(wù)。2 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)赫克反應(yīng)格林納已將原本懶惰的碳原子進行了激活，但科學(xué)家們只想讓眾多被激活的碳原子中的兩個進行偶聯(lián)以減少副產(chǎn)物的生成，這兩個碳原子就像是兩位門當(dāng)戶對的男女，科學(xué)家們要做的就是為它們找到一個合適的媒人。1950年代，德國瓦克化學(xué)集團開始用鈀原子作為媒介，將乙烯輸送到乙醛上用于制備生產(chǎn)油漆和醋酸等的化工原料，由于這種工序的副產(chǎn)物極少，引起了世界各地化學(xué)工業(yè)界的極大興趣，鈀原子作為

5、催化劑的使用也進入了科學(xué)家們的研究視野，美國科學(xué)家理查德·赫克就是其中一位。當(dāng)時，他正在美國特拉華州的一個化學(xué)公司工作，也開始嘗試著用鈀作為催化劑的一些實驗，試圖想在削弱碳基鍵的同時讓碳原子相互之間更精確地發(fā)生反應(yīng)，他認為鈀原子就是許多科學(xué)家找尋了幾十年的碳原子的“媒人”。20世紀(jì)60年代末，他就開始致力于在室溫條件下苯基鈀鹵代物在烯烴原位上的加成反應(yīng)。特別是在1968年，赫克在美國化學(xué)學(xué)會會志上以唯一作者發(fā)表一系列連續(xù)論文，介紹了鈀催化下芳基汞化合物的偶聯(lián)反應(yīng)。1971年日本化學(xué)家溝呂木勉對赫克的方法進行了改進，報道了乙酸鉀作堿在氯化鈀的催化下，使用毒性較低的鹵代芳烴（碘苯）與苯乙

6、烯偶聯(lián)為二苯乙烯的反應(yīng)。新方法被稱為赫克或溝呂木勉赫克反應(yīng)。1972年，赫克從公司轉(zhuǎn)到了特拉華大學(xué)工作，他又改進了溝呂木勉的方法，并將成果發(fā)表在當(dāng)年的美國化學(xué)學(xué)會會志上，是為赫克反應(yīng)。他使用烯烴代替格氏試劑作為標(biāo)記分子，在略微激活碳基時將它帶到鈀上，進而與溴苯中的活化碳原子（與Br相連的碳）相連而得到苯乙烯（圖1），這是一種更實際和更精確的方法，其反應(yīng)過程可用以下方程式簡單表示（圖2）。圖1 赫克反應(yīng)過程示意圖鈀靠近碳溴鍵，企圖牽手碳原子牽著一個碳原子的鈀與烯烴配位碳原子牽手成功，鈀逐漸“放手”在鈀的撮合下兩個碳原子“聯(lián)姻”形成新分子圖2 赫克反應(yīng)方程式（R、R=芳基、烯基、炔基；X=Cl、B

7、r、I）圖3 萘普生（橢圓內(nèi)的化學(xué)鍵即為偶聯(lián)處）赫克反應(yīng)的最大貢獻在于找到了碳原子定位偶聯(lián)的媒人鈀原子，為鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的后續(xù)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。由于赫克反應(yīng)的產(chǎn)物烯烴具有立體專一性、產(chǎn)率高等特點，是形成碳碳鍵的一種非常好的方法，因此赫克反應(yīng)被用于大量制備消炎止痛藥，如萘普生（圖3）和哮喘藥孟魯司特等。最近一些科學(xué)家以赫克反應(yīng)為基礎(chǔ)，探索出了合成丙肝病毒聚合酶抑制劑HCVP-1的有效路徑。 雖然相對于格氏試劑參與的反應(yīng)來說，赫克反應(yīng)減少副產(chǎn)物的生成，但它往往只能用于有機合成中碳碳單鍵的生成（比如圖1中碳碳單鍵的生成），在合成一些更大的分子時往往會顯示出一些局限性并且會產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，因此進一

8、步改進鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)也成為了科學(xué)家們努力的方向。3 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進根岸反應(yīng)圖5 根岸反應(yīng)方程式（R、R=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）圖4 根岸反應(yīng)過程示意圖（R、R=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）1976年，美國普渡大學(xué)化學(xué)家根岸英一發(fā)展了一系列的方法，分別用格氏試劑、錫試劑、鋁試劑和鋯試劑在Pd或者Ni絡(luò)合物的催化下實現(xiàn)了與芳基或烯基鹵代物的偶聯(lián)反應(yīng)。1977年，根岸英一又發(fā)展了一個格氏試劑的變化形式，他將其中的鎂改為鋅制成了有機鋅試劑，用其進行鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實驗并獲得了成功。相對于格氏試劑而言，有機鋅試劑上的碳原子活性較低，較為溫和，能與很多官能團進行

9、兼容，當(dāng)鋅原子將碳原子傳送到鈀原子上遇到另一個碳原子時，二者較易偶合。反應(yīng)中具有催化活性的是零價的金屬M(M=Zn)，反應(yīng)整體上經(jīng)歷了鹵代烴對金屬的氧化加成、金屬轉(zhuǎn)移與還原消除這三步。首先鹵代烴與Pd(0)氧化加成，生成RPdX；接著生成物與活化的有機鋅試劑發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移形成絡(luò)合物RPdR；最后發(fā)生還原消除反應(yīng)生成產(chǎn)物RR（圖4），這種有機鋅試劑參與的偶聯(lián)反應(yīng)稱為根岸反應(yīng)，其反應(yīng)可簡單表示（圖5）。圖6 似蛇霉毒結(jié)構(gòu)簡式（R=CH3或C2H5）（橢圓內(nèi)化學(xué)鍵即為偶聯(lián)處）之后，根岸反應(yīng)將鹵代物的范圍由芳基或烯基鹵代物擴展到炔基、烯丙基、芐基、炔丙基鹵代物以及酰氯，使得根岸反應(yīng)的應(yīng)用范圍變得更加廣泛

10、。根岸反應(yīng)是在赫克反應(yīng)的基礎(chǔ)上對鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的重大改進，使得這類反應(yīng)的副產(chǎn)物更少，也進一步推動了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用。比如在2010年的美國化學(xué)學(xué)會會志上報道的聚酮類天然產(chǎn)物似蛇霉毒（圖6）的合成就用到了兩次根岸反應(yīng)。雖然根岸反應(yīng)已經(jīng)大大改進了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，但此反應(yīng)要使用重金屬鋅，并且科學(xué)家更希望對此反應(yīng)進行優(yōu)化以期繼續(xù)減少副產(chǎn)物的生成。4 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化鈴木反應(yīng)圖8 內(nèi)皮素拮抗劑結(jié)構(gòu)簡式（圓形內(nèi)化學(xué)鍵即為偶聯(lián)處）（圓形內(nèi)化學(xué)鍵即為偶聯(lián)處）圖7 鈴木反應(yīng)方程式（R、R=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）1979年，和根岸英一是同門師兄的日本北海道大學(xué)鈴

11、木章教授（兩人都曾師從1979年諾貝爾獎獲得者普渡大學(xué)布朗教授）證明：炔基溴或烯基溴化物可以在四三苯基膦鈀的催化和堿的促進下與烯基硼烷反應(yīng)，以高產(chǎn)率生成構(gòu)型保持的苯乙烯衍生物。這類在零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼烷、硼酸或硼酸酯與鹵代芳烴或鹵代烯烴發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)稱為鈴木反應(yīng)。通俗來講，鈴木反應(yīng)與根岸反應(yīng)十分類似，只不過鈴木反應(yīng)是在根岸反應(yīng)的基礎(chǔ)上用硼代替鋅（反應(yīng)過程類比圖4），其反應(yīng)過程可用以下方程式簡單表示（圖7），這種簡單的替換使得鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)得以很大程度上的優(yōu)化：反應(yīng)副產(chǎn)物進一步優(yōu)化；反應(yīng)條件更加溫和，甚至可在室溫下進行；反應(yīng)具有較強的底物適應(yīng)性以及官能團容忍性，醛、酮、酯、

12、羥基等官能團均不受影響；最重要的是有機硼酸及其衍生物對氧氣和水不敏感，能在空氣中穩(wěn)定存在，硼幾乎沒有毒性且易購買。所有的這些優(yōu)勢使得鈴木反應(yīng)更加廣泛地應(yīng)用于實驗室和工業(yè)合成天然產(chǎn)物、藥物分子以及有機材料中。例如美國科學(xué)家杰克等人以數(shù)公斤級的量來制備內(nèi)皮素拮抗劑（圖8），所用的關(guān)鍵步驟之一就是鈴木偶聯(lián)反應(yīng)。以赫克反應(yīng)、根岸反應(yīng)和鈴木反應(yīng)為代表的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)過近40年的發(fā)展已經(jīng)變得更加完善并催生出了新的方法學(xué)，更重要的是這些反應(yīng)之間可以相互彌補，人們可以設(shè)計出更加令人滿意的有機合成路線。但縱觀所有的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實例，它們的應(yīng)用還是十分有限的，例如現(xiàn)在參與鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的底物主要是鹵代烴，而很多鹵代物難以制備、價格高昂，且制備過程中產(chǎn)生大量酸，對環(huán)境不友好，此外如何擴大偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用范圍、提高催化效率也是需要長期探索的課題。因此鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)還要在將來的發(fā)展中不斷得以改進和創(chuàng)新，才能讓實際的生產(chǎn)生活受益更大。參考文獻：1曾昭瓊.有機化學(xué)（上冊）.第三版M.北京：高等教