有機(jī)金屬試劑與不對(duì)稱化合物

1、有機(jī)金屬試劑與不對(duì)稱化合物（手性化合物）的反應(yīng) 手性是自然界的一個(gè)重要現(xiàn)象，手性化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)及生物功能等眾多方面具有很重要的作用.長期以來，得到高對(duì)映純的化合物被認(rèn)為是自然界所獨(dú)有的功能，而由手性化合物為原料用化學(xué)方法合成光學(xué)活性化合物始終是化學(xué)家難以解決的課題.近二十年來，不對(duì)稱合成反應(yīng)的研究越來越受人們的重視，一系列突飛猛進(jìn)的發(fā)展使它已成為有機(jī)化學(xué)的前沿領(lǐng)域之一目前不對(duì)稱合成的方法有:用化學(xué)計(jì)量的手性試劑;用手性溶劑;用手性催化劑或用圓偏振光照射反應(yīng)體系等，其中，用催化量的手性源來產(chǎn)生大量手性目標(biāo)產(chǎn)物的不對(duì)稱催化反應(yīng)是最有效，最具有經(jīng)濟(jì)實(shí)用性的方法.近年來，有機(jī)金屬試劑對(duì)碳基化

2、合物進(jìn)行不對(duì)稱催化烷基化這一研究領(lǐng)域很受重視，因?yàn)樯傻墓鈱W(xué)活性醇在基礎(chǔ)合成中有很重要的意義和廣泛的應(yīng)用前景.(見式1).1940年Betti和Lueehi首次實(shí)現(xiàn)了醛的對(duì)映選擇烷基化反應(yīng)l.但早期研究僅限于應(yīng)用有機(jī)鎂和有機(jī)鏗試劑的手性調(diào)制物，在大多數(shù)情況下要獲得高的對(duì)映選擇性，需要化學(xué)計(jì)量甚至過量的手性助劑，這種方法最大的困難是大量手性助劑的來源問題.1983年，Oguni實(shí)現(xiàn)了在催化量的鉆或把的樟腦配合物存在下，使乙基由二乙基鋅向芳香醛的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移z1.繼這一發(fā)現(xiàn)之后，ogimi和Noyori等進(jìn)行了大量的研究工作，使這一領(lǐng)域的研究有了很大進(jìn)展.1986年Noyori首次報(bào)導(dǎo)了以(一卜3一

3、exo一二甲氨基異冰片醇(一)-DAIB為催化劑的高對(duì)映選擇性的烷基化反應(yīng)，得到99%e.e的光學(xué)產(chǎn)率川.近幾年來，化學(xué)工作者們又對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了許多的嘗試和進(jìn)一步研究，在反應(yīng)的實(shí)用性和多樣性上取得了一定的進(jìn)展2.對(duì)映選擇催化烷墓化反應(yīng)在不對(duì)稱催化反應(yīng)中，手性助劑對(duì)有機(jī)金屬化合物有很大的影響，在某此情況下加入手性助劑能增強(qiáng)反應(yīng)活性，同時(shí)能控制立體化學(xué)結(jié)果.圖1說明了在催化量的質(zhì)子手性助劑Hx護(hù)存在下二烷基金屬化合物向潛手性撥基底物的對(duì)映選擇加成.事實(shí)上，金屬化合物不象分子式表示的那樣簡單的單體，它通常以集合體形式或以與其它分子締合形式存在吸丫1 .圖1質(zhì)子助劑Hx半催化的對(duì)映選擇烷基化反應(yīng)F地.

4、IEnantioselectivealkyintinnca切l(wèi)yzedbyProtieau范liaryHXM=metallles詳X.=ehiralheteroatomligand.為了獲得高產(chǎn)率和優(yōu)秀的手性傾向，必須滿足兩個(gè)動(dòng)力學(xué)條件:第一，用手性調(diào)制的有機(jī)金屬化合物l進(jìn)行烷基化反應(yīng)的速率應(yīng)大大超過非手性試劑RZM的反應(yīng)速率.第二，配體x筍必須很容易從初始生成的金屬醇鹽2中脫落以便造成催化循環(huán).統(tǒng)有機(jī)銼或有機(jī)鎂化合物還不能確保上述動(dòng)力學(xué)的需求，經(jīng)過探索和研究證明在各種有機(jī)金屬化合物中，雙有機(jī)鋅是催化不對(duì)稱烷基化反應(yīng)的一個(gè)理想的烷基給予體.繼1983年Oguni首次應(yīng)用二烷基鋅之后，化學(xué)工作者

5、們不斷地用二烷基鋅進(jìn)行苯甲醛的不對(duì)稱催化烷基化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了一些立體擁擠的氮上雙取代的手性氨基醇是一類比較有效的催化劑.2.1樟腦衍生物這是一類迄今為止研究得最成熟催化效率最高的催化劑.它們是由天然樟腦衍生而來，其中最優(yōu)秀的是1986年Noyori報(bào)導(dǎo)的(一卜DAIB，它是立體擁擠的手性壓二烷氨基醇(表1)，在2mof%(一)一DAIB存在下，苯甲醛和二乙基鋅反應(yīng)得到99%e.e相應(yīng)的圣醇.用它的對(duì)映體(十)一DAIB，可得到95%e.e的旦一醇圈.許多烷基化試劑和醛都可以用DAIB作為催化劑進(jìn)行對(duì)映選擇性反應(yīng)，Noyori利用在DAIB催化下的反應(yīng)進(jìn)行了反應(yīng)機(jī)理及不對(duì)稱誘導(dǎo)效應(yīng)的研究，并發(fā)現(xiàn)了

6、手性放大現(xiàn)象.DAIB具有高的反應(yīng)活性和卓越的立體選擇性，是一種理想的手性助劑.一些較重要的樟腦衍生物手性試劑列于表1 這類催化劑也有較高的反應(yīng)活性及選擇性，它們是由天然麻黃堿衍生而來.最具代表性是soai1987年報(bào)導(dǎo)的N，N一二丁基降麻黃堿(DBNE)，它是合成高光學(xué)純度脂肪醇的高效化劑l0.soai在此基礎(chǔ)上又將麻黃堿衍生物鍵合在高聚物上或固體無機(jī)物上1·幻，形成多催化劑，這種催化劑與均相催化劑相比易分離，且因?yàn)椴粏适魏螌?duì)映選擇性而可用于再環(huán).1990年soai用麻黃堿衍生物作為催化劑實(shí)現(xiàn)了吠喃鋅和醛的反應(yīng)，得到73%e一的吠甲醇衍生物，這一有機(jī)合成中非常重要的中間產(chǎn)物3.一

7、些重要的麻黃堿衍生物手性助劑列于表2這類手性助劑較多，不同實(shí)驗(yàn)室分別對(duì)不同的雜環(huán)化合物進(jìn)行了研究，雖對(duì)大部分雜環(huán)合物未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但還是發(fā)現(xiàn)了一些高反應(yīng)活性和立體選擇性的手性助劑.例如lm提出的具有C:對(duì)稱的2，21一毗咤化合物，在催化量的二毗陡化合物存在下可得到96%e的光學(xué)活性仲醇司，并對(duì)催化劑結(jié)構(gòu)與立體選擇性的關(guān)系進(jìn)行了研究，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了手性大現(xiàn)象.soai在1990年發(fā)現(xiàn)了不對(duì)稱自催化反應(yīng)，催化劑和產(chǎn)物都是手性毗吮醇D.一些較成功的含氮雜環(huán)化合物列于表3. 其它活潑的催化劑還包括一些生物堿、季按鹽、欽酸鹽，二茂鐵衍生物，芳香鉻配合物，硼代。惡哇烷等，它們也具有較高的對(duì)映選擇性，詳見表

8、4.在對(duì)諸多反應(yīng)的研究過程中發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性之間的關(guān)系:反應(yīng)發(fā)生得越快對(duì)映選擇性越高. 手性鈦衍生物催化的格氏試劑和鋰試劑的不對(duì)稱加成反應(yīng)格氏試劑和鋰試劑與醛酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)是制備手性醇的重要手段之一。早期這方面主要是采用含N、O等可以和Mg2+、Li+絡(luò)合的手性絡(luò)合劑,在與格氏試劑、鋰試劑絡(luò)合之后對(duì)醛酮進(jìn)行不對(duì)稱加成8,或者采用手性醇的鋰鹽或鎂鹽作為路易斯酸催化這兩種金屬試劑進(jìn)行不對(duì)稱加成反應(yīng)9。這些工作中,前者是通過對(duì)金屬試劑中帶正電荷金屬離子的作用對(duì)金屬試劑進(jìn)行手性修飾,而后者則通過路易斯酸與金屬試劑中帶負(fù)電荷R基的絡(luò)合作用而完成修飾的。直到前不久,Mukaiyama等10報(bào)

9、道了用S-proline衍生物(化合物1)的鋰鹽催化的鋰試劑與醛的加成反應(yīng),對(duì)映體過量率可高達(dá)90%ee以上。鈦酸酯Ti(OR)4衍生物中心原子呈+4,具有較強(qiáng)的正電性,因此可作為一種較強(qiáng)的路易斯酸。它同樣也可以與格氏試劑和鋰試劑中的R基形成“ate”絡(luò)合物11,從而催化這兩種試劑的加成反應(yīng)。例如含手性碳的鋰試劑(化合物2,3)與Ti(OP)4形成的絡(luò)合物與醛的加成反應(yīng)%ee分別為87和3.氨基醇催化烷基化反應(yīng)機(jī)理>9512;而相應(yīng)的手性鈦試劑(化合物4)的反應(yīng)為63%ee12。 通過手性硼試劑進(jìn)行不對(duì)稱合成 以指通過手性硼與其他試劑反應(yīng)達(dá)到不對(duì)稱合成的目的,以區(qū)別于硼氫化反應(yīng)。反應(yīng)的最

10、主要特點(diǎn)是手性硼試劑分子中沒有硼氫通過用LiCHCl2、LiCH(OMe)SPh等試劑進(jìn)行同系化反應(yīng),用于不對(duì)稱合成中9,如Brown和Jadhan用烯丙基二蒎基硼烷與醛不對(duì)稱縮合得到,不飽和醇,并用于蒿素醇(Artemisol)的手性合成中10,11。11992年Brown把氯化二(3蒎基)硼這一手性硼試劑運(yùn)用到酮的還原中,e·e值達(dá)98%12。3.氨基醇催化烷基化反應(yīng)機(jī)理 3.1過渡態(tài)模型烷基從有機(jī)金屬遷移到撥基化合物的確切機(jī)理有待于進(jìn)一步解釋闡明，目前存在的理論出了各種雙金屬核過渡態(tài)模型. 首先是雙環(huán)過渡態(tài)3s。.橋烷基為遷移基團(tuán).它能很好地滿足在由基態(tài)到過渡態(tài)過程中醛的親電性

11、和烷基的親核性加強(qiáng)的電子要求(結(jié)構(gòu)4a、4b，其中DAIB結(jié)構(gòu)被簡化).折疊雙過渡態(tài)晝以遷移R基三配位結(jié)構(gòu)為特點(diǎn).雙環(huán)過渡態(tài)旦對(duì)有機(jī)鋅反應(yīng)的立體化學(xué)和化學(xué)計(jì)量都能夠給予另一種解釋.這種機(jī)理涉端烷基向親電性活化的撥基碳上遷移3.Pasynkiewiez一Sliwa型的雙金屬集合體旦是由Corey和Hannon推測仁，它是以六元單環(huán)構(gòu)為其特點(diǎn).2反應(yīng)途徑1989年Noyori提出在手性試劑存在下烷基化反應(yīng)的催化循環(huán)如圖2。當(dāng)(一)一DAIB和Zzn以1:l的摩爾比反應(yīng)時(shí)生成配合物旦，它是催化劑的前身，并不能對(duì)醛進(jìn)行烷基化，旦醛作用變成旦或與RZzn作用變成絲，旦和絲都可以生成衛(wèi)·事實(shí)上，

12、烷基化是通過雙核zn合物衛(wèi)進(jìn)行的，它包括DAIB助劑，醛配體和三個(gè)烷基，得到的醇鹽絲遇到ArCHO或RZzn自發(fā)地分解成穩(wěn)定的立方四聚體絲，重新生成旦和絲，在催化條件下配合物旦一絲是處于平衡態(tài)的另外旦與旦絲的平衡不是一個(gè)簡單的平衡中間可能存在一個(gè)通過絲的分解機(jī)理動(dòng)力學(xué)測定指出溫度對(duì)對(duì)映選擇性的影響，表明烷基轉(zhuǎn)移過程衛(wèi)絲是立體控制步驟，也是生成產(chǎn)物的決定步驟. 3.3催化劑效率的根源要實(shí)現(xiàn)理想的催化循環(huán)，應(yīng)將三個(gè)因素適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合起來.首先是有機(jī)鋅化合物的活性.單體二烷基鋅化合物在zn上是sP雜化的線型幾何構(gòu)型，X=烷基、N、0、鹵素等.它對(duì)于撥基化合物是惰性的，但是用合適的體或助劑對(duì)它的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)

13、制，形成一個(gè)配位不飽和的彎曲結(jié)構(gòu)，增加了zn原子接受電子和烷基給電子的能力，從而增加了它對(duì)碳基底物的反應(yīng)活性.第二個(gè)重要因素是烷基鋅醇鹽絲形成立方四聚體結(jié)構(gòu)絲的傾向.因?yàn)樗木垠w絲既不能對(duì)醛進(jìn)行烷基化又不能作為催化劑.所以將絲從反應(yīng)中移走有利于循環(huán)進(jìn)行.第三，要獲得高的反應(yīng)活性，用空間擁擠的手性助劑是必要條件.反應(yīng)中空間擁擠的DAm和R多n形成二聚物旦，旦易分解成反應(yīng)活性單體絲，這是空間擁擠化合物有增加速率作用的根源. 4不對(duì)稱誘導(dǎo)的本質(zhì)雙環(huán)過渡態(tài)模型旦正確地預(yù)測了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型.不對(duì)稱誘導(dǎo)的一般方向首先是由立體定性的雙環(huán)中間體絲和絲的手性來控制的·S構(gòu)型的zn醇鹽是由擁有旦一Zn和旦

14、一。橋頭原子的絲衍生而來的，R構(gòu)型的zn醇鹽是由旦一zn和旦一0的對(duì)映體絲得到.這可用由絲而來的非對(duì)映異構(gòu)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)絲和絲來說明.撥基取代基Ar和H以及和zn。相連的端基R之間的非鍵斥力決定了動(dòng)力學(xué)的立體化學(xué)傾向，產(chǎn)生s構(gòu)型的幾何構(gòu)型17很明顯比產(chǎn)生R構(gòu)型的過渡態(tài)絲要穩(wěn)定·另外，手性雙環(huán)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性不僅受到a和日位的取代基的影響，還受到氮上取代基影響.a旦或日旦構(gòu)型優(yōu)先選擇絲，而助劑的a旦或日旦構(gòu)型才能16穩(wěn)定.對(duì)映選擇性的程度依賴于。一c上取代基的大小，大體積烷基取代基有助于選擇性提高.另外，如DAIB助劑，順式一。，日二取代效果最好，因?yàn)閮蓚€(gè)相鄰取代基有定向效應(yīng)，在烷基遷移過程

15、中存在著很清楚的面偏側(cè).為保證單一的手性而共同起作用.在反式一。，卜二取代的zn鰲合環(huán)中，導(dǎo)向效應(yīng)互相抵消，但是a位影響比日位要大一些.總之，在立體限制的雙環(huán)中間體絲和絲中，來自手性助劑的基本骨架的立體化學(xué)信息決定了橋頭原子的手性，這又通過烷基遷移反應(yīng)傳遞給醛配體.在旦和旦類型的過渡態(tài)模型中也有相似的討論.3.5手性放大這是一個(gè)令人感興趣的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)是用DAIB為催化劑的對(duì)映選擇烷基化反應(yīng)中手性源即DAIB的e.e值和醇產(chǎn)物的e.e值之間存在著非線性關(guān)系.在8mof%15%e.e的(一)-oAIB存在下，PheHo和EtZzn反應(yīng)生成95%e一的(S卜醇，而在對(duì)映異構(gòu)純的DAIB存在下，其

16、它條件相同，PhCHO和EtZzn反應(yīng)生成98%e一的醇，二者的e一值很相近30(見圖3).之間的關(guān)系.這是由于由RZZn和DAIB生成的雙核配合物旦的化學(xué)性質(zhì)有明顯的差別.等摩爾的MeZzn和對(duì)映異構(gòu)純的(一卜DAIB反應(yīng)生成(2s，2S)一旦，它不穩(wěn)定，易分解成具有催化活性的單體(2S一14)，因此表現(xiàn)出很強(qiáng)的構(gòu)象翻轉(zhuǎn)能力.等摩爾MeZzn和對(duì)映異構(gòu)純的(+)一DAIB反應(yīng)生成(ZR，ZIR)一旦.它和(2S，2，S)一旦有相同的性質(zhì).與此相反MeZzn和外消旋的DAIB生成(2S，ZIR卜8，它的熱力學(xué)穩(wěn)定，不易分解，所以不起催化作用，無構(gòu)象翻轉(zhuǎn)能力.因此，只要DAIB不是外消旋的，它和

17、RZzn作用都能生成(2S，ZIR)一旦或(ZR，ZIR)一旦，它們又可分解成催化活性單體(25)一旦或(ZR)一絲，不論(2s，2S)一旦存在與否，實(shí)際起作用的是(2s，2s)一旦和(ZR，ZIR)一8，這就是非線性關(guān)系的根源.4.最新發(fā)展4.1多官能團(tuán)催化劑的研究這是哈佛大學(xué)的corcy在1990年獲得的一項(xiàng)成果，他合成出一組多官能團(tuán)催化劑，其具有高的對(duì)映選擇性，且反應(yīng)結(jié)束后不改變.它們能夠被當(dāng)作合成試劑中的化學(xué)類酶使用，能同時(shí)使兩個(gè)反應(yīng)物活化，且很強(qiáng)地控制中間體的三堆結(jié)構(gòu)，這些將使反應(yīng)快速完成且有高的對(duì)映選擇性·其中最成功的催化劑是在它的作用下，PhC。EtZzn反應(yīng)(23，4

18、h)生成95%e一醇.且無苯甲醇生成。Fig.4EnantiomerreeognitionoftheehiraltrigonalZneompoundsl4.2用官能化的二烷基鋅試劑和醛反應(yīng)生成高官能團(tuán)仲醇。官能化光學(xué)活性醇在合成復(fù)雜的天然產(chǎn)物進(jìn)行人工模擬這一領(lǐng)域起著比較重要的作用，1991年由Michigam大學(xué)的Knochel首次完成了官能化二烷基鋅(FG一R)Zzn的制備，并成功地將它和醛在手性欽催化劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，合成出一系列光學(xué)活性的帶官能團(tuán)仲醇圖.4.3不對(duì)稱合成中新的固定相催化劑一含有手性希夫堿一鋅配合物的交聯(lián)聚合物.近年來均相催化劑多相化越來越引起人們的注意.1990年日本的Itsuno提出了一種新型固定相催化劑，這種交聯(lián)聚苯乙烯樹醋含有手性伯氨基醇，它的伯氨基和醛反應(yīng)生成