新型口服抗凝藥在非瓣膜病房顫的應(yīng)用

1、新型口服抗凝藥在非瓣膜病房顫的應(yīng)用2014年05月21日09:06來源：窗體頂端一、新型口服抗凝藥物與華法比較的利弊表1 與華法林比較NOAC的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)歐洲指南建議所有具有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜病房顫患者，經(jīng)過評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后均應(yīng)該優(yōu)先選擇NOAC，鑒于上述證據(jù)建議推薦下列情況下考慮NOAC：-不愿或不能接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測(cè)INR-未經(jīng)過抗凝治療的患者-以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者二、新型口服抗凝藥的藥理學(xué)特性NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日兩次服藥，部分通過腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。表2 NOAC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)盡管與華法林比較，

2、目前所知與NOAC存在相互作用的藥物很少，但是仍然需要密切關(guān)注合并用藥。在中國(guó)合并應(yīng)用中藥的患者較多，目前還不清楚哪些中藥與NOAC存在相互作用。但是目前文報(bào)道影響上述途徑的藥物有丹參、人參、貫葉連翹（圣約翰草）、黃連素、五味子和銀杏等，聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。進(jìn)食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，利伐沙班應(yīng)與餐同服。達(dá)比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但沒有臨床意義。表3 與NOAC合并用藥的建議三、新型口服抗凝藥物與凝血檢測(cè)服用新型口服抗凝藥物無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)。但是在某些特殊情況下可能需要定量評(píng)價(jià)NOAC的抗凝作用，如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并

3、用藥、可疑過量等。NOAC對(duì)凝血指標(biāo)影響的最大程度出現(xiàn)在其到達(dá)血漿峰濃度時(shí)，大約在服藥后2-4小時(shí)。此外，應(yīng)該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達(dá)比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時(shí)間與凝血指標(biāo)的采血時(shí)間十分重要。（1）特異性定量指標(biāo)定量評(píng)價(jià)NOAC抗凝強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在臨床中并非常規(guī)。INR不適于監(jiān)測(cè)NOAC。蝰蛇凝血時(shí)間（ECT）可定量評(píng)估達(dá)比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。稀釋的凝血酶時(shí)間（dTT）與達(dá)比加群的血漿濃度呈直線相關(guān)。如dTT正常說明達(dá)比加群相關(guān)的臨床抗凝作用存在。但是，遇到急診手術(shù)時(shí)，還不清楚安全的dTT界值。顯色底物法抗Xa因子活性

4、可測(cè)定利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，還不清楚提示出血或血栓危險(xiǎn)升高的界值。（2）對(duì)常規(guī)凝血指標(biāo)的影響達(dá)比加群酯：部分活化的凝血酶原時(shí)間（aPTT）可以定性評(píng)價(jià)達(dá)比加群的水平和活性，但不同aPTT試劑的敏感性差異很大。對(duì)于達(dá)比加群150mg每日兩次的患者，峰濃度aPTT大約為對(duì)照的2倍，給藥后12小時(shí)aPTT約為對(duì)照的1.5倍。因此，如果達(dá)比加群谷濃度時(shí)aPTT超過正常上限2倍，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。達(dá)比加群對(duì)PT或INR的影響很小。Xa因子抑制劑：不同Xa因子抑制劑對(duì)于PT和aPTT的影響變異度極大，尤其是aPTT，還與不同檢測(cè)試劑有關(guān)。利伐沙班劑量依賴性延長(zhǎng)PT，相比阿哌沙班對(duì)PT的影響較

5、弱。目前臨床上常用的檢測(cè)PT方法為比濁凝固法，與Xa因子抑制劑血藥濃度的相關(guān)性差，PT延長(zhǎng)超過2倍時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。Neoplastin Plus方法的檢驗(yàn)試劑國(guó)際敏感度指數(shù)（ISI）較高，與利伐沙班血漿濃度相關(guān)性好，呈劑量依賴性。而稀釋的PT（dPT）或調(diào)整PT（mPT）可以定量評(píng)價(jià)Xa因子抑制劑的抗凝作用。四、NOAC適應(yīng)證和劑量推薦（1）NOAC的適應(yīng)證NOAC的3期臨床研究均與調(diào)整劑量的INR（2-3）進(jìn)行了非劣效比較，其中達(dá)比加群酯和依度沙班的研究有兩個(gè)劑量組。所有研究均入選了伴有至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜病房顫，但入選患者的危險(xiǎn)評(píng)分略有差異，利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平

6、均評(píng)分較高（見表4）。4項(xiàng)研究均證實(shí)NOAC至少不劣于華法林。表4 NOAC在非瓣膜病房顫3期臨床研究的主要特征比較薈萃分析顯示，低劑量組NOAC出血發(fā)生率更低，但是預(yù)防卒中事件較高劑量組稍遜。因此，應(yīng)該根據(jù)患者的特點(diǎn)選擇恰當(dāng)劑量。為減少出血風(fēng)險(xiǎn)，某些患者應(yīng)該選擇低劑量，如HAS-BLED評(píng)分較高（3分）、高齡（80歲）、腎功能不全（CrCl：30-50ml/min）、合并用藥等?？傊?，所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等等實(shí)際問題。目前，歐洲指南建議CHA2DS2-VSc評(píng)分1分以上的患者均可選擇NOAC。存在藥物過敏史、嚴(yán)重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?、合用

7、具有明顯相互作用的藥物、活動(dòng)性出血的患者均為NOAC的禁忌。（2）劑量推薦達(dá)比加群酯：150mg，2次/d適用于大部分患者。達(dá)比加群酯110mg，2次/d適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如：HAS-BLED評(píng)分3分、年齡75歲、中度腎功能不全（CrCl3050 ml/min）；聯(lián)用相互作用藥物（見表3）。利伐沙班：建議多數(shù)患者適用利伐沙班20mg，1次/d。下列患者可選擇利伐沙班15mg,1次/d：高齡、HASBLED評(píng)分3分、肌酐清除率（Crcl）3049ml/min的患者；對(duì)Ccrl 1529ml/min患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予15mg, 1次/d。（3）NOAC的選擇NOAC的間接比

8、較結(jié)果并不一致，況且這些研究并沒有經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)矯正，不同研究入選患者的特征差異很大，對(duì)照組華法林的INR控制質(zhì)量也不同。在缺乏頭對(duì)頭研究的情況下，很難對(duì)不同NOAC作出推薦?？梢砸罁?jù)患者特征、藥物耐受性、費(fèi)用等因素個(gè)體化選擇藥物，如：-血栓風(fēng)險(xiǎn)極高同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)極低的患者可以選擇達(dá)比加群150mg，每日兩次，或阿哌沙班-腎功能不全或合并消化系統(tǒng)疾病的患者可優(yōu)先考慮a因子抑制劑。-伴心肌梗死病史的患者可選擇利伐沙班。-出血危險(xiǎn)較高者，可選擇達(dá)比加群110mg,bid或阿哌沙班。-卒中二級(jí)預(yù)防患者可選擇a因子抑制劑或達(dá)比加群150mg，每日兩次。-依從性差的患者，利伐沙班和依度沙班可以每日一次給藥。-

9、常規(guī)劑量抗凝治療無效時(shí)，如調(diào)華法林（INR2-3），建議給予較高劑量的NOAC。五、新型口服抗凝治療的長(zhǎng)期管理（1）治療前準(zhǔn)備治療前，先要評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，對(duì)所有患者進(jìn)行CHADS2或CHA2DS2-VSC評(píng)分以及HAS-BLED評(píng)分，是否具備抗凝指征及是否可選擇NOAC。同時(shí)要考慮到合并用藥，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的藥物，是否能夠停用。必要時(shí)還要可以考慮合用PPI以減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。給藥前需評(píng)價(jià)患者的血紅蛋白及肝、腎功能。確定使用NOACs后，要向患者充分強(qiáng)調(diào)用藥依從性的重要性。此外，醫(yī)生需要為患者制定隨訪方案，給每個(gè)患者發(fā)放治療隨診卡片。（2）隨訪所有患者應(yīng)該至少

10、每3個(gè)月進(jìn)行一次專門的隨訪，應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或在專業(yè)門診進(jìn)行。每次隨訪應(yīng)該收集下列重要信息：-服藥依從性，最好能檢查患者帶回的藥物包裝。-合并用藥情況，包括處方、非處方藥以及中藥。-血栓栓塞并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周血管及肺循環(huán)。-詢問不良反應(yīng)，任何可能的不良反應(yīng)，重點(diǎn)是出血。-詢問出血事件，發(fā)生輕微出血的患者不要輕易停藥或減量，如較為頻繁或影響患者的生活治量，需要個(gè)體化處理。-實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：每年檢測(cè)1次血紅蛋白及肝、腎功能。隨訪周期需要根患者服用NOAC的種類、出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能情況確定，如服用達(dá)比加群的老年患者可能需要更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)腎功能。如患者CrCl:30-60ml/min應(yīng)該每6個(gè)

11、月檢測(cè)一次，CrCl:15-30ml/min的患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。發(fā)生任何可能影響患者肝臟和腎臟功能的情況時(shí)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)。因半衰期短，NOAC在停藥后12-24小時(shí)抗凝作用將大大減低，因此患者依從性對(duì)抗凝治療至關(guān)重要，以下建議有助于提高患者良好的依從性：-選擇每日給藥一次的NOAC比每日兩次的依從性更好；-重視患者和家屬教育：宣傳頁、隨訪卡、患者俱樂部等形式；-制定嚴(yán)密隨訪計(jì)劃，專業(yè)門診隨訪；-考慮患者意見，如希望定期監(jiān)測(cè)INR，可繼續(xù)華法林；-采取輔助措施，如短信提醒等；網(wǎng)絡(luò)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫，由藥師參與；-經(jīng)過各種方法仍然依從性差的患者，可轉(zhuǎn)換為華法林治療。六、不同口服抗凝藥物的轉(zhuǎn)換不同抗凝藥物轉(zhuǎn)

12、換過程中需要注意保證抗凝不中斷的情況下，盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)。從華法林轉(zhuǎn)換為NOAC ：停用華法林后監(jiān)測(cè)INR，當(dāng)INR<2.0時(shí)，立即起始NOAC。（注：利伐沙班說明書建議INR<3.0即可給藥）NOAC轉(zhuǎn)換為華法林 ：從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，兩者合用直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍，需注意：合用期間監(jiān)測(cè)INR的時(shí)間應(yīng)該在下一次NOAC給藥之前； NOAC停用24小時(shí)后監(jiān)測(cè)INR值來確保華法林達(dá)到目標(biāo)強(qiáng)度；換藥后一個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)以確保INR穩(wěn)定（至少3次INR在2-3之間）。服用達(dá)比加群酯的患者，應(yīng)該根據(jù)腎功能評(píng)估給藥時(shí)間，CrCl50ml/min者，停用達(dá)比加群酯3天前

13、開始給予華法林，CrCl：30-50 ml/min，停達(dá)比加群酯前2天給予華法林，CrCl：15-30 ml/min，停藥1天前給予華法林。NOAC之間轉(zhuǎn)換 ：從一種NOAC轉(zhuǎn)換為另外一種時(shí)，下次服藥時(shí)即可開始服用新NOAC，注意腎功能不全患者可能需要延遲給藥。NOAC與肝素之間的轉(zhuǎn)換 ：從注射用抗凝藥物轉(zhuǎn)換為NOAC，普通肝素停藥后即可服用NOAC；低分子肝素：下次注射低分子肝素時(shí)服用NOAC。從NOAC轉(zhuǎn)換為注射用抗凝藥物時(shí)，在下次服藥時(shí)給予注射用抗凝藥物。注意慢性腎臟疾病患者NOAC半衰期延長(zhǎng)，需延遲給藥?？寡“逅幬镛D(zhuǎn)換為NOAC ：阿司匹林或者氯吡格雷停

14、藥后即可服用NOAC。七、藥物過量或漏服劑量錯(cuò)誤在日常實(shí)踐中很常見，建議患者使用分藥盒，以減少漏服或過量。漏服 ：漏服后不建議劑量加倍。對(duì)于一日一次給藥的NOAC，如果距下次服藥時(shí)間大于12h ，補(bǔ)服一次劑量，如果距下次服藥時(shí)間不足12h，按下次服藥時(shí)間服用；對(duì)于一日兩次給藥的NOAC，距下次服藥時(shí)間大于6h，補(bǔ)服一次，距下次服藥時(shí)間不足6h，按下次服藥時(shí)間服用。如患者不確定是否服藥：對(duì)于一日一次給藥和的NOAC，服用當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用；對(duì)于一日兩次給藥的NOAC，按下次服藥時(shí)間給藥。過量 ：如患者誤服雙倍劑量，一日一次給藥的NOAC，次日正常服用；對(duì)于一日兩次給藥

15、的NOAC，跳過當(dāng)日第二次劑量，次日按原劑量服用。藥物過量時(shí)，應(yīng)該根據(jù)劑量給予相應(yīng)的處理，可能需要住院監(jiān)測(cè)或者采取緊急措施。藥物過量會(huì)導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。處理原則首先要評(píng)估是否有出血。-服藥后短期內(nèi)可給予口服活性炭（常規(guī)劑量為30g-50g）以減少吸收。-可疑過量時(shí)，可考慮檢測(cè)有關(guān)的凝血指標(biāo)。-目前沒有針對(duì)NOAC的特異性拮抗劑。NOAC半衰期較短，沒有出血的患者，可嚴(yán)密觀察。-如需要逆轉(zhuǎn)抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢（腎功能不全），處理方法參見9。八、出血并發(fā)癥的處理NOAC半衰期短，停藥后12-24小時(shí)抗凝作用基本消失。因此，要了解患者最后一次服藥的時(shí)間和劑量，以及可能存在的影響藥物代

16、謝動(dòng)力學(xué)的因素，如腎臟功能、合并用藥等。圖1 出血的處理流程九、腎功能不全患者NOAC的劑量推薦十、擇期手術(shù)術(shù)前NOAC停藥時(shí)間通常，術(shù)后止血充分可6-8小時(shí)后重新開始服藥。但是，術(shù)后48-72小時(shí)內(nèi)需要根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)、再次手術(shù)的可能性等決定恢復(fù)用藥的最佳時(shí)間。十一、經(jīng)導(dǎo)管射頻消融對(duì)于需要進(jìn)行射頻消融手術(shù)的患者，可于術(shù)前1224小時(shí)停用NOAC，術(shù)中ACT監(jiān)測(cè)下進(jìn)行肝素化，手術(shù)完成拔除鞘管后當(dāng)晚或次日恢復(fù)使用NOAC。十二、急診外科對(duì)于行急診手術(shù)的患者，應(yīng)停用NOAC，如果手術(shù)可以推遲，至少在末次給藥12h（最好為24h）后進(jìn)行手術(shù)；如果手術(shù)不能推遲，術(shù)前需要評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)緊急性。十三、冠心病合并房顫患者的長(zhǎng)期抗栓治療圖2 冠心病合并房顫患者的長(zhǎng)期抗栓治療*首選氯吡格雷；*首選華法林（INR2-2.5）十四、房顫復(fù)律治療目前尚無接受NOAC治療的房顫患者進(jìn)行復(fù)律的前瞻性研究數(shù)據(jù)。3期臨床研究亞組分析提示：NOAC與華法林相比，聯(lián)合經(jīng)食道